Farmakokinetik för indometacin under graviditet | Rob Kettenburg

4 Diskussion

PTL och PTB är de vanligaste orsakerna till perinatal sjuklighet och dödlighet. Användningen av indometacin under graviditet bygger på erfarenheter från prövningar där läkemedlet användes för att behandla PTL. I placebokontrollerade försök har indometacin visat sig vara bättre än placebo vid behandling av PTL . Det är faktiskt vanligt att det används som första linetokolytikum för kvinnor som har PTL.

Indometacin kan administreras oralt eller rektalt med en laddningsdos på 50-100 mg, följt av 25 mg oralt var 4-6:e timme. I denna studie visade sig absorptionen av indometacin vid steady state hos gravida försökspersoner vara snabb, med ett genomsnittligt tmax-värde på 1,3 ± 0,7 h.Detta värde liknar tmax-data för indometacin administrerat till icke gravida försökspersoner .

Tabell 3 visar att det skenbara clearance av indometacin under graviditet som observerades i denna studie (14,5 ± 5,5 l/h) är större än det steady-state clearance som rapporterats för icke-gravida försökspersoner (som varierar från 6,5 till 9,8 l/h). På grund av det högre clearance av indometacin som observerats under graviditet resulterar fyra dagliga 25 mg-doser av läkemedlet i samma Cave av indometacin hos gravida försökspersoner som endast tre dagliga 25 mg-doser hos de icke-gravida försökspersoner som studerades avBaber et al. Cave-värdet hos gravida försökspersoner var också 37 % lägre än det Cave-värde som rapporterades efter tre dagliga 25 mg-doser till deltagarna i studien av Alván m.fl. som i högre grad motsvarar åldern och kroppsvikten hos de gravida försökspersonerna i den aktuella studien.

Tabell 3

Sammanställning av CL/Fss- och Cavedata från denna undersökning hos gravida försökspersoner som fick 25 mg indometacin oralt var 6:e timme med Cave- och CL/Fss-data som rapporterats i litteraturen för icke-dräktiga personer.gravida försökspersoner

Studie Subjekt Ålder (år) Vikt (kg) Dos (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Denna studie 25 gravida kvinnor 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (var 6:e timme) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 män 22-29 65-93 25 (var 8:e timme) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 män + 15 icke-gravida kvinnor 55,3 NRa 25 (var 8:e timme) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 män 20-32 75 ± 6,8 50 (var 8:e timme) 0,96 6.5

Värdena presenteras som medelvärde ± SD, när de finns tillgängliga

CL/Fss skenbart steady-state oral clearance,Cave genomsnittlig steady-state läkemedelskoncentration,NR ej rapporterat

aNR, men baserat på det rapporterade viktnormaliserade värdet för clearance (0.207L/h/kg) uppskattas medelvikten till cirka 50 kg

De observerade ökningarna i skenbart clearance av indometacin hos gravida kvinnor kan bero på skillnader i absorption, ökad urinutsöndring, minskade albuminkoncentrationer eller en mer omfattande levermetabolism av läkemedlet under graviditet. Även om fysiologiska förändringar i samband med graviditet kan påverka absorptionen av vissa läkemedel, tyder den fullständiga absorptionen av indometacin som observerats i tidigare studier på att det är mindre troligt att detta är en viktig faktor. Mindre än 5 % av indometacin utsöndras oförändrat i urinen . I den aktuella studien var den genomsnittligaCLR endast 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), och den genomsnittliga kumulativa urinutsöndringen av oförändrat indometacin inom ramen för den farmakokinetiska studien med 6 timmars steady-state var 280 ± 147 μg. Detta motsvarar drygt 1 % av den administrerade dosen, och Traeger et al. rapporterade endast en något högre urinutsöndring av indometacin hos gravida kvinnor jämfört med icke gravida kvinnor. Minskade albuminkoncentrationer under graviditet kan leda till en ökning av fraktionen obundet indometacin, vilket kan leda till ökad clearance av läkemedlet. Indometacin metaboliseras i stor utsträckning till fas Imetaboliter (t.ex. O-desmetylindometacin) och fas II-metaboliter (inklusive indometacinacylglukuronid, O-desmetylindometacinacylglukuronid ochO-desmetylindometacineterglukuronid) . Biotransformationen av indometacin tillO-desmetylindometacin katalyseras främst av cytokrom P450 (CYP) 2C9. Aktiviteten hos detta enzym tycks öka ungefär 1,5 gånger under graviditet ,vilket är likartat med den viktökning av den skenbara clearance av indometacin som observerades hos de gravida försökspersoner som deltog i denna studie. Det har föreslagits att graviditetsrelaterade ökningar av östradiolkoncentrationer kan påverka aktiviteten hos CYP2C9.

Av de faktorer som nämns ovan och som påverkar clearance av indometacin under graviditet kan ökad biotransformation vara den mest väsentliga. Placentatöverföring av indometacin bör dock inte ignoreras eftersom betydande koncentrationer av läkemedlet påvisades i prover från navelsträngsblod. Därför har hastigheten av läkemedelsöverföringen till fosterkompartmentet också en inverkan på den totala clearancehastigheten för indometacin från den moderliga cirkulationen. Huruvida den ökade clearance som observerades hos gravida försökspersoner skulle kräva att en högre dos administreras för att hantera PTL kan dock inte dras några slutsatser från denna studie.

Data från navelsträngsblodet som samlades in vid förlossningstillfället för fem mor-barn-par i denna studie avslöjade en plasmakvot mellan navelsträng och moder på 4,0 ± 1,1. Efter en oral engångsdos på 2,5 mg/kg som administrerades till modern strax före förlossningen (175 mg om man utgår från 70 kg kroppsvikt) observerade Traeger et al. De observerade att förhållandet var nära ett efter 4-5 timmar. På samma sätt observerade Moise et al. en cord-to-maternal ratio nära ett ungefär 6 timmar efter en enda oral dos på 50 mg.

Den högre cord-to-maternal ratio som observerades i den aktuella studien är troligen högre än dessa andra rapporterade värden av två anledningar. För det första var den aktuella studien vid steadystate, medan de andra studierna fastställde förhållandet mellan navelsträng och moder efter en engångsdos.Den uppskattade halveringstiden för indometacin hos för tidigt födda och neonatala spädbarn är nästan sju gånger längre än halveringstiden för indometacin hos vuxna . Denna långsammare clearance från fostret kan bero på minskad kapacitet förbiotransformationsreaktioner hos fostret under utveckling och/eller de farmakologiska effekterna av indometacin självt när det gäller att minska fostrets urinproduktion . Eftersom läkemedlet elimineras långsammare från fostret kan mer läkemedel ackumuleras med tiden, vilket kan förklara de högre förhållandet mellan navelsträngar och mödrar som observerats vid dosering i stabilt tillstånd.

En andra faktor som kan påverka förhållandet mellan navelsträngar och mödrar är den tid som förflyter mellan den sista dosen och förlossningen, vilket var så mycket som 51 timmar i denna undersökning, men endast mellan 1 och 9 timmar i tidigare publicerade studier . Figur 2a visar att både maternella och fetala nivåer av indometacin tenderade att minska som en funktion av den tid som förflutit sedan den sista dosen gavs före förlossningen, men det finns inget tydligt beroende av förhållandet mellan foster och moder på tiden efter administreringen av läkemedlet.

Figur 2b visar förhållandet mellan blodnivåerna i snöret och både den tid som förflutit sedan den sista dosen och den totala doseringslängden.Den högsta koncentrationen i navelsträngsblodet observerades i det fall där läkemedlet hade doserats 14 dagar i följd före förlossningen och endast 8 timmar hade förflutit sedan den sista dosen.Även om det bara finns fem datapunkter finns det en samstämmighet i trenderna av minskade koncentrationer i navelsträngsblodet med minskad doseringslängd och ökad tid mellan dosering och förlossning.

En försöksperson (nr 14 i tabell S1) föreföll att vara en avvikare, som hade en lägre grad av läkemedelsexponering och ett högre skenbart oralt clearance i jämförelse med de andra studiedeltagarna. Inga tillgängligaauxiliära data framstår som en förklaring till denna observation. Även om försöksperson 14 uppgav att hon rökte ett halvt paket cigaretter per dag, och rökning har visat sig förändra uttrycket av vissa läkemedelsmetaboliserande enzymer, tyder uppgifterna från andra rökare som deltog i studien inte på någon specifik påverkan av rökning på de farmakokinetiska profilerna som helhet. Det är möjligt att försöksperson 14 är en snabb metaboliserare på grund av farmakogenetiska skillnader som inte undersöktes som en del av denna studie.

Och även om det inte fanns några specifika trender i de farmakokinetiska parametrarna som en funktion av graviditetsåldern, hade den ena försökspersonen som studerades i den 14:e graviditetsveckan det lägsta Cmin-värdet och ett AUCss-värde som var 25 % lägre än genomsnittet av AUCss från de andra försökspersonerna (graviditetsålder 22-31 veckor). Med endast en deltagare som studerades i tidig graviditet kan man dock inte dra några slutsatser om inverkan av gestationsåldern på indometacinets farmakokinetik.

Kliniska data i tabellerna S1, S2 och S3 (se ESM) utvärderades för att se om det fanns skillnader mellan de farmakokinetiska parametrarna hos försökspersoner för vilka indometacin hade ordinerats för PTL jämfört med kort cervix.Även om det fanns en betydande variation i doseringslängden tog de som fick indometacin för kort cervix och/eller trunkningsmembraner läkemedlet under en betydligt längre period (30,5 ± 30,2 dagar) än de försökspersoner till vilka läkemedlet ordinerades för PTL (11,9 ± 11,1 dagar; p < 0,05). Dessutom var det uppenbara clearancevärdet av indometacin vid steady state signifikant högre hos försökspersoner som behandlades för kort cervix (17,7 ± 8,1 L/h) än hos försökspersoner som behandlades för PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Bland försökspersonerna som behandlades för PTL var tiden mellan den sista dosen indometacin och förlossningen minst 11 dagar för 12 försökspersoner, som hade ett genomsnittligt BMI på 28,2 ±5,7 kg/m2. De tre försökspersoner som behandlades för PTL och som födde inom tre dagar efter den sista dosen hade ett betydligt högre BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). På samma sätt var tiden mellan den sista dosen och förlossningen minst 29 dagar för fem av de personer som tog indometacin på grund av för kort livmoderhals och/eller trunkande membraner. Tre försökspersoner som behandlades för kort cervix och/eller trattformande membran förlossade inom 3 dagar efter den sista dosen, och det genomsnittliga BMI för dessa försökspersoner var trendmässigt högre (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Det fanns dock inga signifikanta skillnader i Cmax-, AUCs- eller CL/Fss-värdena hos de försökspersoner där förlossningen fördröjdes eller inte fördröjdes med minst 72 timmar, 7 dagar eller 30 dagar sedan den sista dosen. Det genomsnittliga Cmax-värdet hos de försökspersoner som behandlats med PTL och för vilka leveransen fördröjts minst 30 dagar (1,36 ± 0,54 μg/mL; n = 7) tenderade att vara högre än Cmax-värdet hos de försökspersoner för vilka leveransen inte fördröjts minst 30 dagar (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8), men detta var inte statistiskt signifikant (p = 0,09). Bristen på korrelationer mellan farmakokinetiska parametrar och kliniska resultat i denna studie liknar vad som hade rapporterats för patienter med reumatoid artrit. Baber etal. jämförde steady-state farmakokinetiken för indometacin hos patienter som tidigare klassificerats som responders eller nonresponders till indometacinbehandling, men inga signifikanta skillnader i de farmakokinetiska profilerna hos responders respektive nonresponders observerades.

Oligohydramnios, eller låg fostervattenmängd, är en potentiell komplikation vid användning av indometacin under graviditet. Detta observerades i fyra graviditeter (se tabellerna S2 och S3 i ESM). För dessa fyra försökspersoner var det genomsnittliga tmax-värdet från den farmakokinetiska studien med jämvikt 0,63 ± 0,25 h. För de övriga 20 försökspersonerna var det genomsnittliga tmax-värdet signifikant fördröjt (1,42 ± 0,70 h; p < 0,05); det fanns dock inga signifikanta skillnader iAUCss, Cmax, Cmin ellerCL/Fss mellan grupperna av försökspersoner med eller utan oligohydramnios. Kirshonet al. observerade att långvarig indometacinbehandling in utero kan orsaka en minskning av fostrets urinproduktion, vilket kan leda till oligohydramnios; i denna studie fanns det dock ingen signifikant skillnad i antalet dagar då indometacin doserades mellan försökspersoner med och utan oligohydramnios (13,5 ± 5,8 respektive 19,2 ± 23,2 dagar)

.

Lämna ett svar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.