När Huntingtons sjukdom kommer tidigt

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister började tidigt visa tecken på Huntingtons sjukdom.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister började halka efter i skolan när hon var 8 år gammal. När hon var nio år gammal behövde hon en extra timmes handledning varje kväll för att hänga med. Ellis familj ansåg att hennes problem berodde på en inlärningssvårighet. Men när Elli, vid 13 års ålder, började halta och slentrianmässigt tala, ”började allting klicka”, säger hennes mamma, Camille Tulenchik, en hårstylist från Maple Lake, Minnesota.

När Tulenchik var gravid med Elli konsulterade hon en genetisk rådgivare eftersom hennes pojkvän på den tiden hade Huntingtons sjukdom i släkten. Pojkvännen visste inte om han hade ärvt en muterad kopia av genen huntingtin, som är ansvarig för sjukdomen; om han hade gjort det skulle det finnas en 50-procentig chans att Elli också hade gjort det. Men om Elli visade sig vara bärare av genen, förklarade rådgivaren, skulle hon förmodligen inte utveckla symtom förrän i vuxen ålder. Tulenchik minns att hon tänkte: ”Vi har gott om tid.”

Det var först när Elli började få fysiska problem i början av tonåren som Tulenchik bestämde sig för att läsa på om sin dotters genetiska risk. ”Jag slog upp Huntingtons sjukdom och såg ’juvenil’ och sa: ’Åh nej’.”

När 1800-talsläkaren George Huntington beskrev den förödande neurologiska sjukdom som nu bär hans namn, skrev han att han inte kände till några fall där den drabbade personen hade visat märkbara tecken på sjukdom före 30 års ålder. Det tidigaste dokumenterade fallet av juvenil Huntingtons sjukdom (JHD) föregår dock hans banbrytande rapport från 1872 med nästan ett decennium – och neurologer uppskattar nu att omkring 5 % av fallen av Huntingtons sjukdom diagnostiseras innan den drabbade personen fyller 20 år (se ”Vid ytterligheterna”).

Den viktigaste faktorn för debutåldern är antalet upprepningar av en viss triplett av DNA-baser i genen huntingtin: en normal version av genen innehåller 35 eller färre sådana upprepningar; 36 eller fler resulterar i bildandet av ett instabilt protein som orsakar Huntingtons sjukdom. Ju fler upprepningar, desto mer instabilt är proteinet och desto mer sannolikt är det att en person blir sjuk som ung. Elli har 65 upprepningar, långt över den löst definierade tröskel på 50 upprepningar vid vilken JHD blir vanligare. Hennes far har endast 44 repetitioner, men fel i DNA-replikationen innebar att Elli ärvde en ännu längre muterad region.

Adpterat från: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Bara för att någon har ett stort antal upprepningar betyder dock inte att de kommer att visa tecken på Huntingtons sjukdom under sin skoltid. ”Det måste finnas andra faktorer som påverkar debutåldern”, säger Martha Nance, medicinsk chef för Huntington’s Disease Clinic vid Hennepin County Medical Center i Minneapolis, Minnesota. ”Vi vet bara inte vilka de är.”

I själva verket förblir mycket av JHD höljt i dunkel, till stor del på grund av att få forskare har studerat sjukdomen hos unga människor. Ta till exempel Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, som genomförde den största DNA-kartläggningsstudien av gener som är förknippade med utvecklingen av Huntingtons sjukdom (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Av de 4 082 deltagarna i studien hade endast 29 fått diagnosen före 20 års ålder, enligt neurogenetikern Jong-Min Lee, en av ledarna för konsortiet vid Massachusetts General Hospital i Boston.

Under de senaste åren har forskarnas intresse för JHD ökat – och långsamt flyttas strålkastarljuset till denna unika patientpopulation. ”Alltför länge har JHD varit under radarn”, säger Peg Nopoulos, psykiater och neurovetare vid University of Iowa i Iowa City. ”Det är dags att uppmärksamma de barn som lider av den här sjukdomen.”

Fånga tecknen

För Nopoulos innebar fyllningen av de saknade uppgifterna att börja med en enkel katalog över de många sätt på vilka symptomen skiljer sig åt mellan barn och vuxna med Huntingtons sjukdom. Bland unga människor med sjukdomen är muskelstelhet kanske det vanligaste klagomålet. Det beror på att barn vanligtvis utvecklar stelhet som ett av de första rörelserelaterade symtomen, och sällan uppvisar de ryckiga, ofrivilliga rörelser som kallas chorea och som kännetecknar sjukdomen hos vuxna. Men när Nopolous och hennes kollegor undersökte vårdgivare till patienter med JHD fick de också veta om en rad andra problem som inte finns någonstans i den medicinska litteraturen.

Som Nopoulos och hennes team rapporterade förra året (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017) sa mer än tre fjärdedelar av de tillfrågade att deras avdelningar upplevde tics, 69 % sa att de hade någon form av smärta och ungefär hälften sa att de hade att göra med måttlig till svår klåda. Dessa symtom registrerades sällan hos vuxna, men verkade vara utbredda hos barn med JHD. ”Det tyder på att Huntingtons sjukdom i ungdomsåren påverkar delar av hjärnan på ett annat sätt än vid en sjukdom i vuxen ålder”, säger Nance, som samarbetade med undersökningen.

För att ytterligare undersöka dessa neurologiska skillnader har Nopoulos använt sig av magnetisk resonanstomografi för att skanna hjärnorna hos cirka 25 barn med JHD (inklusive Elli), liksom hos hundratals friska ungdomar. Ett utmärkande drag för Huntingtons sjukdom är att nervcellerna i striatum, en region för motorisk kontroll i mitten av hjärnan, krymper och dör i takt med att sjukdomen fortskrider – och hos studiedeltagarna med Huntingtons sjukdom ”är striatum bara en röra”, säger Nopoulos.

Scanningarna visade emellertid också att när striatum krymper hos dessa barn blir en annan rörelserelaterad hjärnstruktur, nämligen lillhjärnan, större. Denna ”patologiska kompensation”, som Nopoulos kallar det, skulle kunna förklara varför ungdomar med Huntingtons sjukdom tycks hoppa över choreastadiet av sjukdomen och gå direkt till stelhet.

Då lillhjärnan växer för mycket kompenserar den inte bara för de motoriska funktioner som saknas i striatumet; den överskrider gränsen och bromsar upp rörelsen helt och hållet.

Nopoulos presenterade dessa resultat i februari vid den 13th Annual Huntington’s Disease Therapeutics Conference – där en av de få andra forskare som diskuterade data om JHD var Mahmoud Pouladi, en neurogenetiker vid A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine och National University of Singapore. Pouladis grupp har förmått stamcellslinjer från barn med Huntingtons sjukdom att bilda vad som liknar 3D-minihjärnor i miniatyr. Sjukdomen förknippas vanligen med neurodegeneration, men experiment med Pouladis hjärnliknande strukturer tyder på att den också är kopplad till neuroutveckling – och ju större antalet triplettupprepningar är, desto mer onormal blir utvecklingen.

Ett annat sätt att studera den molekylära grunden för JHD – och att försöka utveckla behandlingar för att vända på tillståndet – är att använda transgena musmodeller. Få forskare som genetiskt konstruerar möss för att studera Huntingtons sjukdom har uttryckligen valt att modellera JHD i stället för vuxensjukdom. Men enligt Gillian Bates, molekylär neurovetare vid University College London, kan detta vara vad forskarsamhället har gjort oavsiktligt. ”Alla våra musmodeller är modeller för den juvenila formen av sjukdomen”, säger hon.

För att observera neurodegeneration under musens korta liv – och under en tidsperiod som lämpar sig för experiment – ”driver vi ofta medvetet på sjukdomen”, förklarar Cat Lutz, föreståndare för musförvaret vid Jackson Laboratory i Bar Harbor, Maine. För Huntingtons sjukdom innebär det att man ökar antalet triplettrepetitioner till en nivå som skulle ge upphov till att människor drabbas av Huntingtons sjukdom i barndomen.

Detta protokoll skulle kunna förklara varför de flesta musmodeller uppvisar många kännetecken för JHD, bland annat styvhet och känslighet för kramper – och skulle till och med kunna ifrågasätta giltigheten av att extrapolera data från möss till Huntingtons sjukdom som uppkommer i vuxen ålder. Det kan också betyda att forskarna vet mer om den grundläggande neurologin för JHD än vad de inser.

Å andra sidan kan dessa symtom bara vara en återspegling av hur Huntingtons sjukdom yttrar sig i en gnagare, och kanske inte har något att göra med antalet triplettupprepningar eller typerna av sjukdomen hos människor. Sanningen, säger David Howland, chef för forskning om nya djurmodeller för Huntingtons sjukdom vid CHDI Foundation, en amerikansk ideell organisation, är att ”vi inte vet hur bra våra modeller egentligen är”.

Skala frågor

Mer insatser satsas på att utveckla verktyg för klinisk undersökning av JHD. En arbetsgrupp inom European Huntington’s Disease Network, ledd av den kliniske genetikern Oliver Quarrell vid Sheffield Children’s Hospital i Storbritannien, genomförde en femårig observationsstudie där man följde 95 personer som hade diagnostiserats med Huntingtons sjukdom vid eller före 25 års ålder med hjälp av Unified Huntington’s Disease Rating Scale, det mest använda och bäst validerade måttet på klinisk utveckling.

Resultaten är ännu inte publicerade, men Quarrell säger att utvärderingsverktyget var olämpligt för att mäta motoriska funktioner hos dessa unga patienter eftersom det lägger stor vikt vid chorea och mycket mindre vid symtom relaterade till stelhet. Han och hans kollegor arbetar nu på en modifierad skala för att bättre matcha de distinkta dragen hos JHD.

Det verktyget kommer att vara viktigt mot bakgrund av ett beslut från Europeiska läkemedelsmyndigheten som anger att företag som utvecklar läkemedel mot Huntingtons sjukdom från och med juli 2018 kommer att vara tvungna att testa sådana behandlingar i pediatriska populationer innan produkterna kan godkännas för försäljning. För närvarande tas alla läkemedel som används för att hantera symtomen på Huntingtons sjukdom – inklusive dopaminmodulatorer, läkemedel mot kramper, ångestdämpande medel och muskelavslappnande medel – utanför märkningen. Elli använder till exempel ett läkemedel som vanligtvis förskrivs för Parkinsons sjukdom för att lindra hennes stelhet, receptfria smärtstillande läkemedel för att hantera värk och sjukgymnastik för att hålla sig så smidig som möjligt.

Hennes mamma följer webbplatser som HDBuzz för att hålla sig uppdaterad om de senaste läkemedelsförsöken. Hon diskuterar sedan alternativen med Nance, Ellis neurolog, men har ännu inte hittat något lovande som även accepterar yngre deltagare. För att anmäla sig till en studie om en av de behandlingar som syftar till att tysta den muterade genen huntingtin, till exempel, måste de frivilliga vara minst 25 år gamla. ”Just nu känns det som om vi är mycket begränsade i våra alternativ”, säger Tulenchik.

Elli fyllde 20 år i februari. Tre dagar i veckan deltar hon i ett övergångsprogram för unga vuxna med särskilda behov, där hon hjälper till att sköta kaféet. Hon arbetar också som volontär på ett närliggande vårdhem, där hon dekorerar anslagstavlan och städar bingokort, simbassängsnudlar och musikinstrument. På sin senaste födelsedag firade Elli genom att hålla en övernattning för endast hennes närmaste kvinnliga släktingar, inklusive hennes syster Violet, vilket innebar att hennes bror Zander inte kunde delta. ”Inga pojkar tillåtna!” säger Elli långsamt och otydligt.

De dekorerade masker, åt tårta och glass och stannade uppe efter midnatt och tittade på Fly Away Home, ett familjedrama från 1990-talet om en tonåring som lär sina gäss att flyga. ”Vårt motto är: Idag är vår bästa dag”, säger Tulenchik. ”Vi fokuserar bara på dagen.”

Lämna ett svar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.