Life Cycle

Kontaktinformation:

Lily Cheng ’06, [email protected]

Stanford University

Parasiter och farsoter: Infectious Public Health Challenges

Prof. Dr. Scott Smith, [email protected]

Översta bilden: Skanningelektronmikrograf som visar sporgrupper och

utskjutna polära filamenter från mikrosporidium Bohuslavia asterias.

Bild frånhttp://www.biol.lu.se/cellorgbiol/microsporidia/index.html

Introduktion

Mikrosporidierär eukaryotiska, encelliga organismer som tillhör fylum Microspora. Alla mikrosporidier är obligatoriska, sporbildande, intracellulära parasiter som invaderar ryggradslösa och ryggradslösa djur. Ett karakteristiskt kännetecken för mikrosporidier är det polära röret eller den polära filamenten som finns i sporen och som används för att infiltrera värdceller.De är vitt spridda i naturen och över 1200 arter har karakteriserats.Mikrosporidier har dock först nyligen dokumenterats parasitera på människor, och mer forskning behövs för att förstå denna nya infektionssjukdom.Infektion hos människor, mikrosporidios, förekommer främst hos patienter med nedsatt immunförsvar, särskilt hos dem som är infekterade med humant immunbristvirus (hiv) eller som har genomgått organtransplantationer. Vissa arter har dock också varit kända för att parasitera personer med friska immunsystem. Utöver den mänskliga världen är mikrosporidier viktiga parasiter inom fiske, veterinärmedicin och bekämpning av skadedjur.

Klassificering och taxonomi

Den vetenskapliga klassificeringen av Microsporidia har utvecklats genom tiderna i takt med att den vetenskapliga forskningen på området har vuxit, och detaljerna är för närvarande fortfarande omdiskuterade. Man trodde ursprungligen att de var protozoer (Protista), men nya studier med hjälp av DNA-tekniker tyder på att fylum Microspora bör klassificeras under svampriket eller åtminstone som ett systerrike till svampriket.Klass, ordning och familj inom fylum Microspora revideras och debatteras ofta (traditionell taxonomi på familjenivå bloew).Traditionellt identifierades arter genom att observera sporernas fysiska egenskaper, livscykel och förhållande till värdcellen, men nyligen genomförda vetenskapliga studier med hjälp av genetiska verktyg (nämligen ribosomal RNA-sekvensering) har ifrågasatt detta tillvägagångssätt och föreslår att genetiska markörer är en mer korrekt metod för vetenskaplig klassificering. Det behövs fortfarande mer forskning för att bättre förstå mikrosporas och enskilda arters ursprung. Trots allt detta finns det nu över 1 200 identifierade arter i 143 släkten. För närvarande är minst 14 arter i åtta släkten kända för att infektera människor.

Familj

Genera

Species

Nosematidea

Brachiola

B. algerae, B. vesicularum

Encephalitozoonidea

Encephalitozoon

E. cuniculi, E. hellem, E. intestinalis (syn. Septata intestinalis).

Enterocytozoonidea

Enterocytozoon

Enterocytozoon bieneusi,

Microsporidea

Microsporidium

M. ceylonensis, M. africanum

Nosematidea

Nosema

N. ocularum, N. connori (syn. B connori)

Pleistophoridea

Pleistophora

Sp.

Pleistophoridea

Trachipleistophora

T. hominis, T. anthropophthera,

Nosematidea

Vittaforma

Vittaforma corneae (syn. Nosema corneum)

Synonymer för mikrosporidier är bland annat: microspora,microsporan, microsporidea.

Fyndhistoria

Familjen Microspora upptäcktes i slutet av 1800-talet, men det första människofallet beskrevs först 1959 hos ett japanskt barn. Ökningen av mikrosporidios är förknippad med ankomsten och spridningen av hiv; mikrosporidios förekommer främst hos patienter med aids eller som på annat sätt har nedsatt immunförsvar (t.ex. patienter som genomgår organtransplantationer). Minst tre Nosema-arter och en Brachiola-art har dock dokumenterats hos immunkompetenta patienter. Mikrosporidier betraktas som tillfälliga, oavsiktliga eller opportunistiska agenter hos människor.

Agenternas morfologi

Mikrosporidier är primitiva eukaryoter med väldefinierade kärnor och plasmamembran, men saknar några av de typiska organellerna som finns hos mer typiska eukaryoter, främst mitokondrier,staplade golgi och peroxisumes. Sporer från mikrosporidier är alla runda och avlånga och de som förknippas med infektioner hos människor tenderar att vara 1-4 µm stora (ett viktigt kännetecken för diagnosen eftersom vissa arter ofta förväxlas med bakterier). Alla har ett karakteristiskt hoprullat polarrör, tubuli eller filament, en skiktad polarplast, en bakre vakuol (som tros fungera som golgi) och en skyddande exospore som består av proteiner och kitin. Chitin är orsaken till att sporerna är mycket motståndskraftiga mot miljön. Nedan finns två diagram (3D och 2 D) som illustrerar typiska mikrosporidiesporer.

Hämtat från: http://www.palaeos.com/Eukarya/Units/Microsporidia/Microsporidia.000.html

Under infektionen sprutas sporens cellmembran (även kallat sporoplasma) in i en värdcell genom osmosetryck. Efter infektionen är mikrosporidiumet beroende av värdcellen för att få energi och börjar föröka sig i värdcellens cytoplasma. Vissa arter ändrar värdcellens funktionssätt för att få den att absorbera mer näring och öka celltillväxten för att ta emot agenset. Mikrosporidier kan föröka sig sexuellt eller asexuellt. Vid asexuell reproduktion sker kärndelningen och bildar ett eller flera par kärnor, och celldelningen kan isolera kärnorna eller para dem i ett adiplokaryonarrangemang. Den sexuella reproduktionen är inte väl förstådd, men man tror att den inbegriper autogam fusion och omorganisering av det genetiska materialet.

Mikrosporidiernas livscykel varierar mellan olika arter, men kan generaliseras i följande diagram.

Hämtat från http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Microsporidiosis.html

Först,(1) den miljöresistenta, infektiösa sporen intas eller på annat sätt smittas. Denna miljöstimulans aktiverar groddning i sporen och frigör polartubuli genom eversion. (2) Sporen injicerar sedan polartubuli i en värdcell och (3) frigör sina sporoplasmer i värdceller. I detta skede blir sporoplasmerna vanligen meroner, celler med löst organiserade organeller inneslutna i ett enkelt plasmamembran. (4) Mikrosporidiernas meronter förökar sig sedan antingen i kontakt med värdens cytoplasma (som hos E. bieneusi) eller inom en parasitofor vakuol (hos E. interstinalis). (5) De genomgår sedan sporogoni för att ytterligare dela sig och bilda sporoblaster, vilket förbereder cellen för tjocka exospore-skikt som kännetecknar mogna sporer. Sporerna kan antingen spridas fritt i värdcellens cytoplasma eller förpackas i sporofora vesiklar (eller i sporoblastmembran). Denna egenskap kan vara taxonomiskt viktig för att skilja mellan arter. Slutligen (6) när sporerna fyller värdcellen helt och hållet påverkas plasmamembranet och släpper ut sporerna i omgivningen. Sporen kan då infektera andra omgivande celler, transporteras till nya platser inom värden eller utsöndras i avföring eller urin för att infektera andra värddjur.

Den exakta inkubationstiden för mikrosporamsporer är okänd, men sporerna anses vara extremt motståndskraftiga och antas därför finnas kvar i miljön under lång tid.

Mikrosporidiosporer är allestädes närvarande och kan infektera vilken djurcell som helst, inklusive cellerna hos insekter, fiskar, däggdjur och även andra parasiter! De är vanligast att de infekterar antropoder. Många av de 14 arter som infekterar människor finns också hos ett antal vilda och domesticerade däggdjur (t.ex. kaniner, möss, valpar, kattungar osv.). Det första fallet av E. cuniculi beskrevs faktiskt hos kaniner 1923. Det finns ingavektorer för mikrosporidios i vanlig mening (infekterade insekter kan infektera människor om de intas, men detta är varken nödvändigt eller allestädes närvarande).

Transmission

Transmission av mikrosporidier är fortfarande oklar, men det vanligaste sättet tros vara att inandning, förtäring eller annan överföring av sporer (t.ex. okulär eller sexuellt överförd). Sporer av mikrosporidier kan också överföras i vatten eftersom arter av Encephalitozoon, Enterocytozoon och Vittaforma har dokumenterats i vattenkällor (Dowd et al. 1998).Betydande kontakt med infekterade djur kan också överföra sjukdomen (zoonosinfektion), men fallen är sällsynta.

Klinisk presentation hos människor

Kronisk diarré och svält är de vanligaste symtomen på mikrosporidios, men olika arter invaderar olika ställen, bland annat hornhinnan, binärbanan och muskler. Symtomen på mikrosporidios varierar därför mycket beroende på infektionsplatsen.

o I tarm- eller gallvägar är de vanligaste symtomen kronisk diarré (ofta lös, vattnig och oblodig), viktförlust eller svält, buksmärta, illamående och kräkningar.

o Disseminerad infektion kännetecknas av symtom som kolecystit (inflammation i gallblåsan), njursvikt, luftvägsinfektion, huvudvärk, nästäppa, ögonsmärta och bihåleinflammation.

o Infektion i luftvägarna kan ge upphov till hosta, dyspné (ansträngd andning) och väsande andning.

o Vid ögoninfektion kan symtomen variera från känslor av främmande kropp, ögonsmärta, ljuskänslighet, rodnad, överdriven tårbildning eller suddig syn.

o Personer med urinvägsinfektioner uppvisar vanligtvis inga symtom.

o Muskelinfektioner orsakar allmän muskelsvaghet och smärta.

o Slutligen orsakar infektioner i hjärnan eller andra nervvävnader kramper, huvudvärk och andra symtom beroende på det exakta infektionsområdet.

Följande tabell beskriver de kliniska presentationerna av olika mikrosporidieinfektioner hos människor.

Species

Klinisk presentation

B. algerae, B. vesicularum

Keratokonjunktivit (ögoninflammation), infektion i hud och djupa muskler

E. cuniculi*, E. hellem *

Keratokonjunktivit, luftvägs- och urinvägsinfektion samt spridd infektion

Enterocytozoon bieneusi*

Diarré, akalculös kolecystit (inflammation i gallblåsan) och luftvägsinfektion (sällsynt)

E. intestinalis (syn. Septata intestinalis)*

GI-infektion, diarré, spridning till ögon-, urin- och luftvägar

M. ceylonensis, M. africanum

Corneainfektion

N. ocularum, N. connori (syn. B connori)

Okulär infektion

Vittaforma corneae (syn. Nosema corneum)

Olika infektion, urinvägsinfektion

Pleistophora Sp.

Muskulär infektion

T. hominis,

Muskulär infektion, stromal keratit och disseminerad infektion

T. hominis. anthropophthera,

Disseminerad infektion

Anpassat från http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Microsporidiosis.htm

*Diagrammet nedan illustrerar bildligt infektionsställena för dessa arter.

Bild från http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/HTML/Microsporidiosis.htm

Diagnostiska tester

Diagnosmetoderna innebär vanligtvis att man identifierar sporer i avföring, urin, annan kroppsvätska eller kroppsvävnad. Transmissionselektronmikroskopi (TEM) är den gyllene standarden för att identifiera specifika arter och diagnostisera mikrosporidios, men är ofta för dyrt och tidskrävande. Alternativen omfattar ljusmikroskopi med hjälp av olika färgningar, bl.a. gramfärgningar (mikrosporidiosporer är grampositiva och färgar mörkt våldsamt och blir lätt synliga i mikroskopet), modifierade trikromfärgningar (t.ex. trikromblått), Warthin-Starrysilverfärgningar, Giemsa och kemofluorescerande medel som Calcoflur. E. bieneusi mäter mellan 0,8-1,5 µm medan B. algerae, Encephalitozoon spp, V. corneae och Nosema spp. mäter 1,5-4 µm i mikroskopet. Immunofluorescensanalyser (IFA) och molekylära tekniker är nya metoder för diagnostik.

Behandling, terapi och hantering

Bearbetning med albendazol är vanligast för alla arter och kombineras med topikalt Fumagillin för okulära infektioner (se tabell över viktiga läkemedelsbehandlingar nedan). Nya, mer effektiva läkemedel mot mikrosporidios upptäcks och testas fortfarande. NikkomycinZ (NIK-Z), ett läkemedel som hämmar kitinsyntesen, har t.ex. visat sig vara effektivt mot en mängd svamppatogener. Det har visat sig vara framgångsrikt i laboratorietester på Encephalitozoon-arter, men har ännu inte testats in vivo.

Fortsatt behandling av sjukdomen är ofta nödvändig. I allmänhet bör symtomen behandlas om det är möjligt. Patienter med kronisk eller svår diarré bör se till att fylla på elektrolyter och vätska regelbundet och upprätthålla näringsintaget.

Läkemedelskategori

Läkemedel

Bearbetning av

Dosering

Försiktighetsåtgärder

Anthelmintika

Albendazol

Gastro, muskel-, spridda och okulära infektioner.

400 mg PO bid för 2-4 veckor

Undervik graviditet

Antibiotika

Fumagillin – Topisk

Oral

Keratokonjunktivit och ögonskador (Encephalitozoon spp. B. algarae, E. hellum, E. cuniculi, V. corneae)

E. bieneusi

3 mg/ml droppar 1 vecka aktuell användning + behandling

Okänd

Inte godkänd av FDA för mikrosporidios.

Thrombocytopeni

Antiprotozoer

Metronidazol

E. bieneusi och andra.

500 mg PO bid i 2 veckor.

Immunomodulerande

Thalidomid

Diarré när andra läkemedel har misslyckats

Okänt

Toxiskt, Endast som sista utväg.

Svåra fosterskador; undvik graviditet.

Epidemiologi

Omnämnt, mikrosporidier är extremt utbredda. De infekterar nästan alla organismer på jorden från honungsbin och silkesmaskar till däggdjur och fåglar. Man vet relativt lite om mikrosporidiernas epidemiologi, eftersom överförings- och infektionsvägarna fortfarande är ganska oklara. Även om aktiva mikrosporidiasporer har hittats i vattenkällor i utvecklade länder och utvecklingsländer är mikrosporidios främst en sjukdom som drabbar hiv- och aidspatienter. Mikrosporidier har rapporterats infektera 39 % av aidspatienterna med diarré och 30 % av aidspatienterna med Cryptosporidium. Trots vår relativt nya upptäckt av denna patogen är infektionen bland aidspatienter anmärkningsvärd, och parasiten kommer att få allt större betydelse i framtiden i takt med att hiv fortsätter att spridas och mer forskning bedrivs för att förstå den roll som mikrosporidier spelar för människors hälsa.

Geografi

Microsporidiahar en världsomspännande utbredning och drabbar både utvecklingsländer och utvecklade länder, men det är fortfarande svårt att ställa en korrekt diagnos, särskilt i utvecklingsländer. Nedan visas en karta över de få länder där mikrosporidios har dokumenterats formellt.

Karta gjord av Lily Cheng, 21 maj 2006

Folkshälsovård och förebyggande strategier

Under de senaste åren, har Förenta staternas miljöskyddsmyndighet (EPA) tagit upp mikrosporidier på EPA:s lista över kandidatföroreningar (Candidate Contaminate List, CCL), och anser att det är en ny vattenburen patogen som behöver övervakas. Filtrering av vattenförsörjningen är fortfarande den bästa förebyggande strategin. Mätnings- och filtreringsmetoder för mikrosporidiesporer är fortfarande rudimentära och underutvecklade, även om forskarvärlden aktivt försöker att åtgärda denna kunskapslucka.

Det finns för närvarande inga vacciner mot mikrosporidieinfektion som är tillgängliga eller som undersöks.

Men även om mikrosporidieinfektioner hos människor oftast förekommer hos patienter med nedsatt immunförsvar, ökar den fortsatta spridningen av aids över hela världen vårt behov av att förstå och hantera mikrosporidier inom den närmaste framtiden. I takt med att mer forskning bedrivs om denna klass av organismer finner vi att deras prevalens ökar hos mänskliga patienter. Detta är verkligen en ny infektionssjukdom.

Nyttiga webblänkar

CDC:s webbplats om mikrosporidios

E-Webbplats för medicin om mikrosporidier

Mikrosporidier från The Microbial Biorealm

Webbplats om mikrosporidier for AIDS Patients

Bigliarid, Elisa; Bernuzzi, Anna Maria; Corona, Silvia; Gatti, Simonetta; Scaglia, Massimo; Sacchi, Luciano. 2000: ”In vitro-effekt av nikkomycin Z mot det mänskliga isolatet av mikrosporidier av arten Encephalitozoon hellem. ” Antimicrob Agents Chemother, 44(11):3012-3016., American Society for Microbiology.

Cama R.I., U.D. Parashar, D.N. Taylor, T. Hickey, D.Figueroa, Y.R. Ortega, S. Romero, J. Perez, C.R. Sterling, J.R. Gentsch, R.H.Gilman och R.I. Glass. Enteropatogener och andra faktorer i samband med allvarlig sjukdom hos barn med akut vattnig diarré i Lima, Peru. J. Infect.Dis., 179:1139-1144, 1999.

Canning, Elizabeth U.; Lom, Jiri. 1986. The Microsporidia ofVertebrates, Systematics of the Microsporidia, and Biology of the Microsporidia.

London: Academic Press, 1986.

Chijide, Valda M. 28 mars 2006. ”Microsporidiosis.” E-medicine by Web-MD. Tillgänglig i maj 2006.

Dowd, Scot E., Gerba, Charles P.,Pepper, Ian L. ”Confirmation of the Human-Pathogenic MicrosporidiaEnterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinalis, and Vittaforma corneaein Water”. Tillämpad miljömikrobiologi. 1998 64: 3332-3335

Illinois Natural History Survey,Systematics of Microsporidia, Centerfor Ecological Entomology. Tillgänglig i maj 2006.

Joseph J, VemugantiGK, Sharma S. Microsporidia: Emerging Ocular Pathogens. Indian J Med Microbiol 2005 ;23:80-91.

Larsson, Ronny. 12 maj 2004. Mikrosporidiernas cytologi och taxonomi. <Bild:

Miller, Jeff D. 1997. Microsporidia (Protozoa): A Handbook of Biology and Research Techniques. Tillgänglig i maj 2006.

Whipple, Allison; Levine, Zeva, Damon-Moore, Laural; Kahrl, Ariel; Sacks, Hannah; Stulberg, Michael; Smith, Casey M.; Scogin, Shana. 2004. ”Microsporidia.”

The Microbial BioRealm. Tillgänglig i maj 2006.

White, Toby. 2006. ”Microsporidia” The Palaeos: The Trace of Life on Earth. Tillgänglig i maj 2006.

Lämna ett svar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.