Inverkan av KRAS-mutationer på behandlingen av kolorektalcancer

Abstract

Egfr-receptorn (EGFR) är ett terapeutiskt mål vid behandling av kolorektalcancer. EGFR-antagonister är aktiva vid denna sjukdom, men endast en undergrupp av patienter svarar på sådan behandling. Om tumören är av vildtyp (WT) enligt Kirsten ras sarcoma viral oncogene (KRAS) är det nödvändigt, men kanske inte tillräckligt, för att den ska reagera på behandling med monoklonala antikroppar mot EGFR. Mekanismer för primär resistens mot sådan behandling hos patienter med KRAS WT-tumörer diskuteras. Strategier för att övervinna resistens mot monoklonal antikroppsbehandling mot EGFR, inklusive nya medel och kombinationer av nya terapier, undersöks. Dessutom granskas användningen av monoklonala anti-EGFR-antikroppar i adjuvant och neoadjuvant behandling.

1. Introduktion

Tumörtillväxt och -utveckling beror delvis på aktiviteten hos membranreceptorer på cellytan som styr signaltransduktionsvägarna. Dessa tillväxtfaktorreceptorer kan ha avvikelser i sitt uttryck och sin reglering och aktivering av tillväxtfaktorvägar är vanligt förekommande i många maligniteter . EGFR, ett transmembran glykoprotein som även kallas ERBB-1 eller HER1, ingår i en familj av receptortyrosinkinaser (TK). EGFR är involverad i signalvägar som styr celltillväxt, differentiering och proliferation och uttrycks i många olika typer av normala vävnader samt i flera tumörtyper, inklusive CRC . Figur 1 illustrerar de viktigaste beskrivna EGFR-signalvägarna . När en ligand binder till EGFR bildar receptorn en dimer, vilket leder till en signalkaskad i cellen via tyrosinkinasaktivitet . Denna signalkaskad uppstår genom aktivering av receptorns autofosforylering som utlöser ett antal intracellulära vägar som reglerar cellproliferation, förhindrar apoptos och främjar invasion, metastasering och neovaskularisering . Proto-onkogenen c-erb-B kodar för EGFR, och aktivering av proto-onkogenen resulterar i EGFR-uttryck i många tumörer . Det fanns därför ett intresse för att undersöka denna väg som en potentiell måltavla för cancerbehandling.

Figur 1

EGFR-signalväg . (Återges med tillstånd från American Society of Clinical Oncology 2008. All rights reserved.)

Farmakologiskt sett finns det två klasser av EGFR-antagonister som för närvarande används kliniskt: monoklonala antikroppar mot EGFR som är riktade mot receptorns extracellulära domän och orala småmolekylära EGFR-TK-hämmare som blockerar receptorns TK-aktivitet på ett kompetitivt sätt . De monoklonala antikropparna mot EGFR, cetuximab och panitumumab, verkar genom att binda till EGFR:s extracellulära region och blockerar därför den ligandbindande regionen, vilket förhindrar ligandinducerad TK-aktivering . Dessa monoklonala antikroppar känner endast igen EGFR, vilket gör dem mycket selektiva för sitt mål . De småmolekylära EGFR TK-hämmarna erlotinib och gefitinib hämmar TK:s katalytiska aktivitet genom att konkurrera med adenosintrifosfat (ATP) för att binda till den intracellulära domänen . Dessa småmolekylära hämmare är inte begränsade till EGFR-systemet utan kan blockera olika receptortyrosinkinaser, t.ex. receptorn för vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och andra medlemmar av EGFR-familjen.

Anti-EGFR monoklonala antikroppar har utvärderats i både obehandlad metastaserad CRC och kemoterapirefraktär sjukdom. Figur 2 sammanfattar det nuvarande behandlingsparadigmet för metastaserad kolorektalcancer, inklusive lämplig inkorporering av terapi med monoklonala antiEGFR-antikroppar som förbättrar överlevnaden för lämpligt utvalda patienter . Tabell 1 sammanfattar utvalda kliniska prövningar av monoklonala antiEGFR-antikroppar vid metastaserad CRC. Svarsfrekvensen med monoklonala antiEGFR-antikroppar som en enda behandling varierar från 9-12 %, med mycket högre svarsfrekvens när cetuximab används i kombination med kemoterapi . När de gavs till oselekterade metastaserande CRC-patienter svarade endast en minoritet på behandling med EGFR-hämmare. Därför behövdes en metod för att identifiera och förutsäga känsligheten för dessa läkemedel.

Studie Sättning Behandling Nr. patienter ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Single Arm phase II Irinotecan-refraktär Cetuximab monoterapi 57 9 1.4 N.R. 6.4
Randomiserad fas II Refraktär sjukdom till 5-FU och Irinotecan Cetuximab monoterapi vs. Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Enkelarmig fas II Refraktär sjukdom mot 5-FU, Irinotecan och Oxaliplatin Cetuximab i monoterapi 346 12.4 1.4 N.R. 6.6
Single Arm phase II Förstagångsbehandling Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Randomiserad fas III Refraktär sjukdom till 5-FU, Irinotecan och Oxaliplatin Cetuximab monoterapi vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Enkelarmig fas II Förstagångsbehandling Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomiserad fas III Refraktär mot oxaliplatin Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Randomiserad fas III Förstagångsbehandling Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Randomiserad fas III Refraktär sjukdom till 5-FU, Irinotecan och Oxaliplatin Panitumumab monoterapi mot BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 veckor* vs. 7,3 veckor 6,5 vs. 6,5
Randomiserad fas II Refraktär sjukdom med irrefekt mot irinotekan Irinotekan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs 11,4
Enkelarmig fas II Refraktär mot Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Statistiskt signifikant förbättring.
ORR: övergripande svarsfrekvens; mTTP: mediantid till progression; mPFS: mediantid till progressionsfri överlevnad; mOS: mediantid till total överlevnad; N.R.: ej rapporterad; 5-FU: 5-fluorouracil; BSC: best supportive care; FA: folinsyra; NS: ej signifikant.
Tabell 1
Kliniska prövningar av monoklonala antiEGFR-antikroppar vid metastaserad CRC.

Figur 2

Det nuvarande behandlingsparadigmet för patienter med metastaserad kolorektalcancer som lämpar sig för intensiv behandling . *För patienter med enbart KRAS WT-gen. CapeOX: capecitabin + oxaliplatin.

2. Förutsägelse av respons på monoklonala antikroppar mot EGFR

RAS-familjen av proto-onkogener omfattar HRAS, KRAS och NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) är ett guanosintrifosfat-(GTP-) bindande protein nedströms från EGFR och är en central komponent i den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAPK), en komponent i EGFR-signalkaskaden . Ungefär 40 % av kolorektal cancer kännetecknas av en mutation i KRAS-genen . Ungefär 90 % av dessa mutationer förekommer i kodon 12 och 13 i exon 2 i KRAS-genen, medan de återstående mutationerna förekommer i kodon 61 och 146 (ungefär 5 % vardera) . Sådana KRAS-mutationer leder till EGFR-oberoende konstitutiv aktivering av signalvägen och förutsäger en bristande respons och nytta av de monoklonala antikropparna cetuximab och panitumumab mot EGFR . De Roock et al. visade att kodon 61-mutationer förutspådde bristande respons på cetuximab i likhet med kodon 12- och 13-mutationer, men kodon 146-mutationer påverkade inte effekten av cetuximab. Om man inte testar för kodon 61-mutationer kan man missa en viktig mutation som skulle ge resistens mot behandling med monoklonala antiEGFR-antikroppar. Det finns en mycket hög överensstämmelse av KRAS-mutationsstatus mellan primärtumör och metastasering, som varierar från 92-100 % . Det har dock rapporterats om heterogenitet i KRAS-mutationsstatusen mellan primärtumörer, lymfkörtlar och fjärrmetastaser hos 5-10 % av patienterna, med blandade svar på behandling med monoklonala antiEGFR-antikroppar hos dem med metastaserad CRC . På grund av detta har vissa kliniker krävt en ny bedömning av KRAS-mutationsstatus på metastatiska foci i situationer där endast primärtumören bedömdes med avseende på KRAS-status .

Tabell 2 sammanfattar kliniska prövningar av monoklonala antiEGFR-antikroppar som omfattade analys av behandlingseffekt och KRAS-mutationsstatus. Amado et al. bedömde den prediktiva betydelsen av KRAS-mutationsstatus i en randomiserad fas III-studie som jämförde panitumumab monoterapi med bästa stödjande behandling (BSC) hos patienter med kemoterapi refraktär metastaserad CRC . Denna studie visade att den kliniska fördelen med panitumumab var begränsad till KRAS WT-populationen. KRAS-mutationer förutspådde bristande klinisk nytta av panitumumab . På samma sätt visade Karapetis et al. att behandling med cetuximab avsevärt förbättrade OS och PFS hos patienter med KRAS WT-tumörer; i denna kemoterapiresistenta patientpopulation gynnades dock inte de med muterade KRAS-tumörer . Användning av cetuximab som förstahandsbehandling vid metastaserad sjukdom undersöktes av Van Cutsem et al.; patienterna tilldelades slumpmässigt FOLFIRI med eller utan cetuximab . En statistiskt signifikant fördel i PFS för patienter med KRAS WT-tumörer som fick cetuximab och kemoterapi bekräftades i en slutpresentation av denna studie . Bokemeyer et al. undersökte användningen av cetuximab i kombination med FOLFOX-kemoterapi som initial behandling av metastaserad sjukdom . En retrospektiv analys av dessa data visade att cetuximab och kemoterapi hade en statistiskt signifikant ökad svarsfrekvens och lägre risk för sjukdomsprogression jämfört med enbart kemoterapi hos patienter med KRAS WT-tumörer . Panitumumab har undersökts i framtiden tillsammans med antingen FOLFOX- eller FOLFIRI-kemoterapi i första linjens metastatiska behandling . Tillägg av panitumumab till FOLFOX-kemoterapi var förknippat med en statistiskt signifikant förbättring av PFS . Sammantaget stöder uppgifterna i tabell 2 att vid metastaserad CRC förutsäger KRAS WT- och mutationsstatus potentiell känslighet för respektive definitiv resistens mot båda de monoklonala antiEGFR-antikropparna, oberoende av tidigare behandling och oavsett om de används som monoterapi eller i kombination. KRAS-status är en etablerad prediktor för respons på behandling med monoklonala antiEGFR-antikroppar, men har inte kunnat bevisas som prognostisk markör. I motsats till KRAS-mutationsstatus har utvärderingen av EGFR-uttryck i CRC-celler inte visat sig ha något prediktivt värde för behandling med monoklonala antikroppar mot antiEGFR. Cunningham et al. rapporterade att intensiteten av EGFR-färgning genom immunohistokemisk analys inte korrelerade med svarsfrekvensen på cetuximab. Liknande uppgifter har också rapporterats för panitumumab . KRAS-muterad CRC utan antiEGFR-behandling med monoklonala antikroppar är inte sämre än patienter med KRAS WT-sjukdom. Utvärdering av KRAS-mutationsstatus är en obligatorisk aspekt av hanteringen av patienter vid diagnosen av metastaserande CRC.

Studie Sättning Bearbetning KRAS-genotyp Nr. patienter ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Enkla studier
Lièvre et al. Sekundärbehandling Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31.4 wk*
10.1
14.3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refraktär Cetuximab eller cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27.3
Khambata-Ford et al. Sekunda eller tredje linjens behandling Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Refraktär sjukdom Cetuximab + kemoterapi WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Flera behandlingslinjer Cetuximab eller panitumumab eller cetuximab + kemoterapi WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Randomiserade studier
Amado et al. Refraktär sjukdom Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
0
12,3 wk*
7,4 wk
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Förstagångsbehandling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9,9*
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Förstagångsbehandling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Förstagångsbehandling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5.5
7.2
8.6
N.R.
Bokemeyer et al. Förstagångsbehandling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Refraktär sjukdom Cetuximab + BSC vs BSC WT
Mut vs
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1.2
0
0
3.7*
1.8
1.9
1.8
9.5*
4.5
4.8
4.6
Siena et al. Förstagångsbehandling FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Förstagångsbehandling FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Förstagångsbehandling CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59.2
61.4*
45.9
10.5*
8.1
10.6
12.5
21.8
17.2
22.4
24.9
Hecht et al. Förstagångsbehandling FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Statistiskt signifikant förbättring
†Statistiskt signifikant förbättring endast för kombinationen cetuximab och irinotekan.
ORR: total svarsfrekvens; mPFS: median progressionsfri överlevnad; mOS: median total överlevnad; N.R.: ej rapporterat; BSC: best supportive care.
Tabell 2
Kliniska studier med retrospektiva undergruppsanalyser av antiEGFR-effektivitet i förhållande till KRAS-mutationsstatus.

3. Resistensmekanismer

Men KRAS-mutationer är en viktig mekanism för primär resistens mot monoklonala antikroppsterapier mot antiEGFR, men resistensmekanismer hos KRAS WT-patienter håller också på att definieras. Fyrtiosextio procent av patienterna med KRAS WT-tumörer svarar inte på behandling med monoklonala antiEGFR-antikroppar . Därför identifieras andra möjliga molekylära bestämningsfaktorer för respons hos de patienter med EGFR monoklonala antikroppar som är resistenta mot WT KRAS-sjukdomar.

Vikten och frekvensen av NRAS-mutationer (en ras onkogenvariant) i CRC är fortfarande inte tillräckligt undersökt. Lambrechts et al. fann att NRAS-, KRAS- och BRAF-mutationer var alla ömsesidigt uteslutande händelser, med kombinerad WT-status för dessa gener i samband med högre svarsfrekvens och längre progressionsfri överlevnad . Lambrechts et al. rapporterade också att en NRAS-mutation var förknippad med bristande respons på cetuximab. Irahara et al. undersökte förhållandet mellan NRAS-mutationer och kliniskt utfall i en samling av 225 kolorektalcancerfall från två prospektiva kohortstudier . NRAS-mutationer upptäcktes i 2,2 % av koloncancerfallen. Det fanns inget uppenbart samband mellan NRAS-mutationerna och några kliniska eller patologiska egenskaper, inklusive patienternas överlevnad. Den låga frekvensen av NRAS-mutationer kan dock dölja ett signifikant samband. De Roock et al. genomförde en retrospektiv analys av över 700 tumörprover från patienter som behandlades med cetuximab plus kemoterapi och fann en NRAS-mutationsfrekvens på 2,6 %. Dessutom hade bärare av NRAS-mutationer i KRAS-wildtyper en betydligt lägre svarsfrekvens på cetuximab än NRAS-wildtyper (7,7 % jämfört med 38,1 %, ) . Det fanns dock ingen signifikant skillnad i median PFS (14 jämfört med 26 veckor, ) och median OS (38 jämfört med 50 veckor, ) mellan NRAS vilda typer och mutanter .

B-typ Rafkinas (BRAF) är en komponent i EGFR:s RAS-RAF-MEK-signaleringskaskad (se figur 1) . En specifik mutation i BRAF-genen (V600E) förekommer i cirka 5-8 % av CRC och tros vara begränsad till de tumörer som saknar mutationer i exon 2 av KRAS . BRAF, som ligger direkt nedströms från RAS, kan ha aktiverande mutationer som leder till stimulering av MEK-systemet . BRAF-mutationer tycks ge en dålig prognos, och det verkar som om BRAF-mutationer också kan förutsäga bristande svar på monoklonala antiEGFR-antikroppar . Loupakis et al. analyserade 87 patienter med KRAS WT-tumörer med BRAF V600E-mutation som fick irinotekan och cetuximab för refraktär metastaserad CRC. Denna mutation hittades hos 15 % av patienterna och var förknippad med bristande svar på behandlingen (0 % jämfört med 32 %, ) och en kortare total överlevnad (4,1 månader jämfört med 13,9 månader, ) . I en ytterligare retrospektiv analys av 113 patienter som behandlades med monoklonala antiEGFR-antikroppar hittades V600E BRAF-mutationen hos 14 % av KRAS WT-patienterna och var förknippad med inget svar på behandlingen och en statistiskt signifikant kortare progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med BRAF WT-patienter . I De Roocks retrospektiva analys av tumörprover från patienter som behandlades med cetuximab plus kemoterapi upptäcktes en BRAF-mutation i 4,7 % av tumörerna . I KRAS-wildtyper hade bärare av BRAF-mutationer en signifikant lägre svarsfrekvens på cetuximab än i BRAF-wildtyper (8,3 % jämfört med 38,0 %, ), en signifikant kortare PFS (8 jämfört med 26 veckor, ) och en signifikant kortare OS (26 jämfört med 54 veckor, ) . KRAS- och BRAF-mutationsstatus verkar dock inte påverka den kliniska nyttan av oxaliplatin eller irinotekan på PFS eller OS . Flera substanser (PLX4032, PLX4720 och GDC-0879) som selektivt hämmar kinasenzymet BRAF som innehåller V600E-mutationen är under klinisk utveckling . I BRAF-muterade cancercellinjer blockerar dessa selektiva BRAF-hämmare kraftigt RAF-MEK-ERK-signalering. I de tumörer som är BRAF WT, men har en KRAS-mutation, aktiverar dock dessa BRAF-hämmare samma väg och bör därför undvikas i dessa cancerformer med RAS-mutationer .

Det mitogenaktiverade proteinkinas-kinaset (MEK, även känt som MAP2K) ligger nedströms BRAF i EGFR:s RAS-RAF-MEK-signaleringskaskad och använder extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) som substrat (se figur 1) . Ett antal MEK-hämmare som AS703026, AZD6244 och RO5068760 har undersökts eller undersöks för närvarande i kliniska prövningar i fas 1 och 2 . Utvecklingen av flera MEK-hämmare har avbrutits antingen på grund av mycket låga svarsfrekvenser eller på grund av okulär toxicitet . Dessa medel har dock visat betydande preklinisk aktivitet i tumörcellinjer med BRAF V600E-genmutationen . Det har fastställts att KRAS har ett antal nedströms effektorer som inte blockeras av MEK-hämning, och BRAF-muterade cellinjer visade sig vara mer känsliga för MEK-hämmare än KRAS-muterade celler . Det är absolut nödvändigt att kunna identifiera vilka patienter som sannolikt kommer att reagera på MEK-hämmare, och det verkar som om patienter med BRAF-mutationer är en bra början. Med tanke på att KRAS-signalering fungerar genom ett antal nedströms effektorer kan de med KRAS-mutationer behöva en kombination av riktade medel. Prekliniska bevis tyder på att BRAF-genamplifiering är en mekanism för resistens mot både MEK- och BRAF-hämmare, och en kombination av dessa hämmare kan vara en strategi för att övervinna detta .

En ytterligare EGFR-bana är PTEN/PI3K/AKT-banan . PTEN kodar för ett fosfatas som använder fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP-3) som ett viktigt substrat . Förlust av PTEN-funktionen leder till ökad PIP-3-koncentration, med resulterande AKT-hyperfosforylering som skyddar tumörceller från apoptos . Ungefär 60 % av primär CRC har en hyperfosforylerad AKT . Förlust av PTEN, aktiverande mutationer av fosfatidylinositol 3-kinas katalytisk alfa-polypeptid (PIK3CA) och aktiverande mutationer i KRAS/BRAF/MAPK ger resistens mot apoptos inducerad av cetuximab . Hos patienter med KRAS WT-tumörer som behandlades med en cetuximab-baserad regim var PTEN-förlust förknippad med en betydligt kortare OS . Ungefär en tredjedel av CRC har aktiverande somatiska mutationer i PIK3CA, och det har rapporterats att dessa mutationer är förutsägande för bristande nytta av antiEGFR-behandling . Ytterligare genetiska förändringar som kan ge resistens mot monoklonala antiEGFR-antikroppar omfattar en hämmare av PI3K-signalering, samamplifiering av PAK4 (p-21-aktiverat proteinkinas) och AKT, som är nedströmsmediatorer av PI3K-signalering, och förstärkning av IRS2 (insulinreceptorsubstrat 2), som är en uppströmsaktivator av PI3K-signalering .

4. Strategier för att övervinna resistens

Ett antal tillvägagångssätt för att lösa problemet med resistens mot terapi med monoklonala antikroppar mot antiEGFR har studerats och pågår fortfarande. Att kombinera monoklonala antiEGFR-antikroppar med cytotoxisk kemoterapi har redan diskuterats. Erlotinib och gefitinib, två orala små molekylära EGFR-hämmare, är inaktiva i sig själva . Kombinationen av erlotinib med capecitabin och oxaliplatin hos tidigare behandlade patienter och kombinationen av gefitinib med FOLFOX undersöktes i små fas II-studier med gynnsamma resultat, men det behövs randomiserade studier med enbart kemoterapi som kontroll. Dubbel antiEGFR-behandling med monoklonala antiEGFR-antikroppar plus antiEGFR-TK-hämmare kan övervinna resistens mot något av läkemedlen ensamt. En svarsfrekvens på 41 % rapporterades för kombinationen av cetuximab och erlotinib hos patienter med refraktär sjukdom, men detta var begränsat till patienter med KRAS- och BRAF WT-tumörer .

EGFR och vascular endothelial growth factor (VEGF) har flera signaltransduktionsvägar gemensamt, och prekliniska data visar att kombinationer av antiEGFR- och antiVEGF-läkemedel har synergistisk aktivitet . I BOND-2-studien randomiserades patienter med irinotekan- och oxaliplatinrefraktär men bevacizumabnaiv sjukdom till cetuximab och bevacizumab med eller utan irinotekan . Svarsfrekvens, TTP och OS gynnade trippelmedelsregimen, men dessa resultat höll inte i en efterföljande studie av denna kombination . Två efterföljande randomiserade fas III-studier har visat att kombinationer av monoklonala antiEGFR-antikroppar plus bevacizumab inte förbättrar resultaten och faktiskt kan leda till ökad toxicitet oberoende av KRAS-mutationsstatus. I PACCE-studien utvärderades panitumumab i kombination med oxaliplatin- eller irinotekanbaserad kemoterapi plus bevacizumab. Den dubbla monoklonala antikroppsarmen var förknippad med ökad toxicitet och betydligt kortare PFS hos patienter med både KRAS WT och muterade tumörer . Liknande resultat observerades med kombinationen av cetuximab till en regim innehållande capecitabin, oxaliplatin och bevacizumab i CAIRO2-studien .

Nya medel och kombinationer används i ett försök att övervinna resistens mot monoklonala antiEGFR-antikroppar. Motesanib, en oral hämmare av VEGF, trombocytavledd tillväxtfaktor (PDFG) och Kit-receptorer undersöks med eller utan panitumumab hos patienter med refraktär sjukdom . Ett antal hämmare av det muterade BRAF-kinaset är under klinisk utveckling, vilket diskuteras ovan . AMG 102 är en prövande monoklonal antikropp mot human hepatocyttillväxtfaktor (även känd som cMET, vars överuttryck korrelerar med cetuximabresistens) studeras i kombination med panitumumab hos patienter med metastaserad CRC .

5. Neoadjuvant och adjuvant behandling

Med tanke på de kliniska fördelarna med monoklonala antiEGFR-antikroppar hos patienter med metastaserad sjukdom var det motiverat att utvärdera dessa behandlingar som postoperativ (adjuvant) behandling. I den adjuvanta inställningen är utrotning av mikrometastatisk sjukdom förknippad med ökad botfrekvens. I studien N0147 randomiserades 1 760 patienter med resected stadium III KRAS WT-koloncancer till FOLFOX med eller utan cetuximab . Interimsanalysen ledde till att studien avslutades i förtid efter att det fastställts att ingen patientgrupp gynnades av cetuximab . Initialt rekryterade denna studie patienter oavsett KRAS-mutationsstatus, och bland 658 patienter med muterad KRAS resulterade tillägget av cetuximab till FOLFOX i försämrad sjukdomsfri överlevnad (DFS) och en trend mot försämrad OS .

Hos patienter med rektalcancer är EGFR ett logiskt mål i kombination med neoadjuvant strålbehandling (RT). Retrospektiva analyser har visat lägre andel patologiskt fullständigt svar (pCR) och kortare DFS hos patienter med rektalcancer som uttrycker EGFR och som behandlades med neoadjuvant RT, vilket tyder på att strålningskänsligheten kan ökas genom att rikta in sig på EGFR . Flera fas I/II-studier har undersökt kombinationer av cetuximab och kemoradioterapi vid neoadjuvant behandling av patienter med rektalcancer. Dessa studier har visat att cetuximab kan kombineras på ett säkert sätt med preoperativ kemoradioterapi, men att pCR-frekvensen har varit låg (5-12 %). I två av dessa studier gjordes efterföljande analyser för att korrelera KRAS-mutationsstatus med svarsfrekvensen. Bland patienter med KRAS WT-tumörer rapporterade Bengala et al. en trend mot en högre grad av tumörregression (36,7 % för KRAS WT jämfört med 11 % för KRAS-mutant), men den nådde inte statistisk signifikans () . Debucquoy et al. fann inte heller någon korrelation mellan KRAS WT-tumörer och patologiskt svar på behandling . Såvitt vi vet har panitumumab inte studerats i kombination med RT hos patienter med rektalcancer. Med tanke på att de monoklonala antiEGFR-antikropparna inte lyckats påvisa en fördel i den adjuvanta inställningen för koloncancer med WT KRAS i stadium III, är värdet av ytterligare studier av dessa medel för rektalcancer tveksamt.

Prekliniskt har gefitinib visat förbättrad radiosensitisering . Valentini et al. undersökte kombinationen av gefitinib, kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil (5-FU) och RT i bäckenet hos 41 patienter med lokalt avancerad rektalcancer och rapporterade en pCR-frekvens på 30 %, men toxiciteten var ett problem och ytterligare studier är nödvändiga för att fastställa säkerheten hos denna kombination.

Effekten av kombinerad antiEGFR- och antiVEGF-behandling i kombination med preoperativ kemoradioterapi för rektalcancer är fortfarande okänd, men med tanke på de negativa resultat som rapporterats för kombinerad EGFR- och VEGF-blockad hos patienter med metastaserad CRC i kombination med kemoterapi, är det osannolikt att det finns studier som undersöker denna väg . Blaszkowsky et al. genomförde en liten studie där man undersökte kombinationen av bevacizumab, erlotinib och 5-FU med RT hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer . Regimen befanns vara väl tolererad och mycket aktiv med en pCR-frekvens på 47 % och kan förtjäna att undersökas ytterligare. Värdet av pCR som surrogat för DFS och OS är dock osäkert.

6. Slutsats

Anti-EGFR monoklonala antikroppar är bland standardbehandlingsalternativen för patienter med metastaserande CRC med tanke på deras etablerade effektivitet. Det står nu klart att nyttan av antiEGFR monoklonala antikroppar är isolerad till patienter med KRAS WT-tumörer. Det verkar som om KRAS-mutationsstatus bara är början på vår förståelse av EGFR som en integrerad del av CRC:s biologi. Med tanke på att endast en delmängd av patienterna svarar på antiEGFR-behandling finns det ett behov av bättre prediktorer för att vägleda patientvalet för sådan behandling. Flera viktiga komponenter i EGFR-signalvägen har upptäckts, bland annat BRAF, PTEN, AKT och PI3K, som förtjänar att studeras ytterligare som indikatorer för att förutsäga svaret på befintliga behandlingar eller som mål för nya åtgärder. Det oväntade negativa resultatet i samband med kombinerad EGFR- och VEGF-blockad är en påminnelse om hur mycket som fortfarande återstår att lära. Nya kombinationer och nya medel kommer att fortsätta att belysa hur man kan övervinna resistens mot hämmare av EGFR-systemet, och förhoppningsvis kommer nya mål att identifieras. Ytterligare studier av hur vi kan använda vår kunskap om EGFR-hämmare för att förbättra resultaten vid adjuvant och neoadjuvant behandling är också motiverade.

Lämna ett svar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.