Farmacocinetica indometacinului în sarcină | Rob Kettenburg

4 Discuție

PTL și PTB sunt cele mai frecvente cauze de morbiditate și mortalitate perinatală. Utilizarea indometacinei în timpul sarcinii se bazează pe experiența dobândită în urma studiilor în care medicamentul a fost utilizat pentru a trata PTL. În studiile controlate cu placebo, s-a demonstrat că indometacinul este mai bun decât placebo în tratarea PTL. De fapt, este utilizat în mod obișnuit ca prim-linetocolitice pentru femeile care au PTL.

Indometacinul poate fi administrat pe cale orală sau rectală cu o doză de încărcare de 50 până la 100 mg, urmată de 25 mg pe cale orală la fiecare 4-6 h . În acest studiu, s-a constatat că absorbția indometacinei la starea de echilibru la subiecții gravide a fost rapidă, cu o valoare medie a tmax de 1,3 ± 0,7 h.Această valoare este similară cu datele tmax pentru indometacina administrată la subiecții care nu sunt gravide .

Tabelul 3 arată că clearance-ul aparent al indometacinei în timpul sarcinii observat în acest studiu (14,5 ± 5,5 L/h) este mai mare decât clearance-ul la starea de echilibru raportat pentru subiecții care nu sunt gravide (variind de la 6,5 la 9,8 L/h). Datorită clearance-ului mai mare al indometacinei observat în timpul sarcinii, patru doze zilnice de 25 mg de medicament au ca rezultat aceeași Cave a indometacinei la subiecții gravide ca doar trei doze zilnice de 25 mg la subiecții non-gravide studiate deBaber și colab. . ValoareaCave la subiecții gravide a fost, de asemenea, cu 37 % mai mică decât valoareaCave raportată în urma administrării a trei doze zilnice de 25 mg laparticipantele la studiul lui Alván și colab. ,care se apropie mai mult de vârsta și greutatea corporală a subiecților gravide din prezentul studiu.

Tabelul 3

Compararea datelor CL/Fss și Cavedata din această investigație la subiecții gravide care au primit 25 mg de indometacin pe cale orală la fiecare 6 h cu datele Cave și CL/Fss raportate în literatura de specialitate pentru nonsubiecți gravide

Studiu Subiecți Vârsta (ani) Greutate (kg) Doza (mg) Ceva (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Studiul de față 25 femei însărcinate 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (la fiecare 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 bărbați 22-29 65-93 25 (la fiecare 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 masculi + 15 femele neînsărcinate 55,3 NRa 25 (la fiecare 8 h) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 bărbați 20-32 75 ± 6,8 50 (la fiecare 8 h) 0,96 6.5

Valorile sunt prezentate ca medie ± SD, atunci când sunt disponibile

CL/Fss clearance-ul oral aparent la starea de echilibru,Cave concentrația medie a medicamentului la starea de echilibru,NR nu este raportată

aNR, dar se bazează pe valoarea raportată normalizată în funcție de greutate pentru clearance (0.207L/h/kg), greutatea medie este estimată la aproximativ 50 kg

Creșterea observată a clearance-ului aparent al indometacinei la femeile gravide se poate datora diferențelor de absorbție, excreției urinare crescute, scăderii concentrațiilor de albumină sau metabolismului hepatic mai extins al medicamentului în timpul sarcinii. Deși modificările fiziologice asociate cu sarcina pot afecta absorbția anumitor medicamente, absorbția completă a indometacinului observată în studiile anterioare sugerează că este puțin probabil ca acesta să fie un factor semnificativ. Mai puțin de 5 % din indometacin este excretat neschimbat în urină . În studiul de față, RCL medie a fost de numai 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), iar excreția urinară medie cumulată de indometacin neschimbată în cadrul studiului farmacocinetic în regim staționar de 6 ore a fost de 280 ± 147 μg. Aceasta reprezintă puțin peste 1 % din doza administrată, iar Traeger și colab. au raportat doar o excreție urinară ușor mai mare de indometacin la femeile gravide decât la femeile care nu sunt gravide. Concentrațiile reduse de albumină în timpul sarcinii ar putea duce la o creștere a fracției de indometacin nelegată, ceea ce ar putea duce la o eliminare crescută a medicamentului. Indometacinul este metabolizat extensiv în metaboliți de fază I (cum ar fi O-desmetilindometacinul) și metaboliți de fază II (inclusiv indometacin acil glucuronida, O-desmetilindometacin acil glucuronida și O-desmetilindometacin eter glucuronida) . Biotransformarea indometacinei înO-desmetilindometacin este catalizată în principal de citocromul P450 (CYP) 2C9. Activitatea acestei enzime pare a fi crescută de aproximativ 1,5 ori în timpul sarcinii ,ceea ce este similar cu creșterea de două ori a clearance-ului aparent al indometacinei observată la subiecții gravide care au participat la acest studiu. S-a sugerat că creșterile legate de sarcină ale concentrațiilor de estradiol pot afecta activitatea CYP2C9.

Printre factorii menționați mai sus care afectează clearance-ul indometacinei în timpul sarcinii, creșterea biotransformării poate fi cea mai substanțială. Cu toate acestea, transferul placentar al indometacinei nu trebuie ignorat, deoarece au fost detectate concentrații semnificative ale medicamentului în probele de sânge din cordonul ombilical. Prin urmare, rata de transfer a medicamentului în compartimentul fetal are, de asemenea, un impact asupra ratei globale de eliminare a indometacinei din circulația paternă. Cu toate acestea, nu se poate concluziona din acest studiu dacă clearance-ul crescut observat la subiecții gravide ar necesita administrarea unei doze mai mari pentru a gestiona PTL.

Datele privind sângele din cordonul ombilical colectate în momentul nașterii pentru cinci perechi mamă-copil din acest studiu au evidențiat un raport plasmatic cordonal/maternal de 4,0 ± 1,1. După o doză orală unică de 2,5 mg/kg administrată mamei cu puțin timp înainte de naștere (175 mg dacă se presupune o greutate corporală de 70 kg), Traeger și colab. au observat rapoarte cordon/maternă variind de la aproximativ 0,16-1,6, în funcție de timpul scurs de la administrarea medicamentului. Ei au observat că raportul a fost aproape de unu după4-5 h. În mod similar, Moise et al. au observat un raport acord-maternă aproape de unitate la aproximativ 6 h după o singură doză orală de 50 mg.

Raportul cordonal-maternă mai mare observat în studiul de față este probabil mai mare decât aceste alte valori raportate din două motive. În primul rând, studiul de față a fost la starea de echilibru, în timp ce celelalte studii au determinat raportul cord-maternă după o singură doză.Timpul de înjumătățire estimat al indometacinei la prematuri și nou-născuți este de aproape șapte ori mai mare decât timpul de înjumătățire al indometacinei la adulți . Această eliminare mai lentă de la făt se poate datora capacității reduse a reacțiilor de biotransformare la fătul în curs de dezvoltare și/sau efectelor farmacologice ale indometacinei însăși în reducerea debitului urinar fetal . Din moment ce medicamentul este eliminat mai lent de la făt, se poate acumula mai mult medicament în timp, ceea ce poate explica ratele mai mari între cord și mamă observate în cazul dozării în stare stabilă.

Un al doilea factor care poate influența ratele între cord și mamă este intervalul de timp dintre ultima doză și naștere, care a fost de până la 51 de ore în această investigație, dar numai între 1 și 9 ore în studiile publicate anterior . Figura 2a arată că atât nivelurile materne cât și cele fetale de indometacin au avut tendința de a scădea în funcție de timpul scurs de la ultima doză administrată înainte de naștere.Cu toate acestea, nu există o dependență clară a rapoartelor fetale-materne de timpul scurs după administrarea medicamentului.

Figura 2b arată relațiile dintre nivelurile sanguine ale cordului și atât timpul scurs de la ultima doză, cât și durata totală a administrării.Cea mai mare concentrație în sângele din cordonul ombilical a fost observată în cazul în care medicamentul fusese administrat timp de 14 zile consecutive înainte de naștere și trecuseră doar 8 ore de la ultima doză.Deși există doar cinci puncte de date, există concordanță în tendințele de scădere a concentrațiilor în sângele din cordonul ombilical odată cu scăderea duratei de administrare și creșterea timpului dintre doză și naștere.

Un subiect (#14 în tabelulS1) a părut a fi un caz aberant, având un grad mai mic de expunere la medicament și un clearance oral aparent mai mare în comparație cu ceilalți participanți la studiu. Nu există dateauxiliare disponibile care să se evidențieze ca explicație pentru această observație. Deși subiectul #14 a declarat că fumează o jumătate de pachet de țigări pe zi, iar fumatul s-a dovedit că modificăexpresia unor enzime metabolizatoare de medicamente,datele de la ceilalți fumători care au participat la acest studiu nu sugerează o influență specifică a statutului de fumător asupra profilurilor farmacocinetice în general. Este posibil ca subiectul #14 să fie un metabolizator rapid în virtutea unor diferențe farmacogenetice care nu au fost investigate în cadrul acestui studiu.

Deși nu au existat tendințe specifice în parametrii farmacocinetici în funcție de vârsta gestațională, singurul subiect care a fost studiat în săptămâna a 14-a de sarcină a avut cea mai mică valoare Cmin și o valoare AUCss care a fost cu 25 % mai mică decât media AUCss de la ceilalți subiecți (vârste gestaționale 22-31 săptămâni). Cu toate acestea, având un singur participant studiat la începutul sarcinii, nu se pot face concluzii cu privire la influența vârstei de gestație asupra farmacocineticii indometacinei.

Datele clinice din tabelele S1, S2 și S3 (vezi ESM) au fost evaluate pentru diferențele dintre parametrii farmacocinetici ai subiecților la care indometacina a fost prescrisă pentru PTL față de cervixul scurt.Deși a existat o variație substanțială în ceea ce privește durata administrării, cei cărora li s-a administrat indometacin pentru colul scurt și/sau membranele de pâlnie au luat medicamentul pentru o perioadă semnificativ mai lungă (30,5 ± 30,2 zile) decât subiecții cărora li s-a prescris medicamentul pentru PTL (11,9 ± 11,1 zile; p < 0,05). În plus, clearance-ul aparent al indometacinei la starea de echilibru a fost semnificativ mai mare la subiecții tratați pentru col uterin scurt (17,7 ± 8,1 L/h) decât la subiecții tratați pentru PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Între subiecții tratați pentru PTL, intervalul de timp dintre ultima doză de indometacină și naștere a fost de cel puțin 11 zile pentru 12 subiecți, care aveau un IMC mediu de 28,2 ±5,7 kg/m2. Cei trei subiecți tratați pentru PTL care au născut în termen de 3 zile de la ultima lor doză au avut un IMC semnificativ mai mare (39,1 ± 12,8 kg/m2;p < 0,05). În mod similar, în rândul subiecților care au luat indometacin pentru cervixul scurt și/sau membranele de pâlnie, timpul dintre ultima doză și naștere a fost de cel puțin 29 de zile pentru cinci subiecți, care au avut un IMC mediu de 27,9 ± 5,8 kg/m2. Trei subiecți tratați pentru col uterin scurt și/sau membrane înfundate au născut în termen de 3 zile de la ultima doză, iar IMC-ul mediu al acestor subiecți a avut o tendință de creștere (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește valorile Cmax, AUCss sau CL/Fss ale acelor subiecți pentru care nașterea a fost sau nu a fost întârziată cu cel puțin 72 h, 7 zile sau 30 de zile de la ultima doză. Valoarea medie a Cmax a subiecților tratați cu PTL pentru care nașterea a fost amânată cu cel puțin 30 de zile (1,36 ± 0,54μg/mL; n = 7) a avut tendința de a fi mai mare decât Cmax a celor pentru care nașterea nu a fost amânată cu cel puțin 30 de zile (0,95 ± 0,31 μg/mL;n = 8), dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,09). Lipsa de corelații între parametrii farmacocinetici și rezultatele clinice din acest studiu sunt similare cu cele raportate pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă. Baber etal. au comparat farmacocinetica la starea de echilibru a indometacinului la pacienții clasificați anterior ca respondenți sau non-răspunzători la tratamentul cuindometacin, dar nu au fost observate diferențe semnificative în profilurile farmacocinetice ale respondenților față de non-răspunsori.

Oligohidramniosul, sau lichidul amniotic scăzut, este o potențială complicație a utilizăriiindometacinului în timpul sarcinii. Aceasta a fost observată la patru sarcini (a se vedea tabelele S2 și S3 din ESM). Pentru aceștipatru subiecți, valoarea medie a tmax din studiul farmacocinetic în regim staționar a fost de 0,63 ± 0,25 h. Pentru ceilalți 20 de subiecți, valoarea medie a tmax a fost semnificativ întârziată (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce priveșteAUCss, Cmax, Cmin, sauCL/Fss între grupurile de subiecți cu sau fără oligohidramnios. Kirshonet al. au observat că terapia prelungită cu indometacin în uter poate determina o scădere a debitului urinar fetal, ceea ce poate duce la oligohidramnios; cu toate acestea, în acest studiu nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește numărul de zile în care indometacinul a fost administrat între subiecții cu și fără oligohidramnios (13,5±5,8 vs. 19,2±23,2 zile, respectiv).

Leave a Reply

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.