Impact al mutațiilor KRAS asupra managementului carcinomului colorectal

Abstract

Calea receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) este o țintă terapeutică în managementul cancerului colorectal (CCR). Antagoniștii EGFR sunt activi în această boală; cu toate acestea, doar un subset de pacienți răspund la o astfel de terapie. Un statut de tip sălbatic (WT) al tumorii Kirsten ras sarcoma viral oncogen (KRAS) este necesar, dar posibil să nu fie suficient, pentru un răspuns la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR. Sunt discutate mecanismele de rezistență primară la o astfel de terapie la pacienții care prezintă tumori KRAS WT. Sunt analizate strategiile de depășire a rezistenței la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, inclusiv agenți noi și combinații de terapii noi. De asemenea, se trece în revistă utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR în context adjuvant și neoadjuvant.

1. Introducere

Creșterea și progresia tumorală depind în parte de activitatea receptorilor membranari de la suprafața celulară care controlează căile de transducție a semnalelor. Acești receptori ai factorilor de creștere pot prezenta aberații în exprimarea și reglarea lor, iar activarea căilor factorilor de creștere este comună în multe tumori maligne . EGFR, o glicoproteină transmembranară numită și ERBB-1 sau HER1, este membră a unei familii de receptori tirozin kinazici (TK). EGFR este implicat în căile de semnalizare care controlează creșterea, diferențierea și proliferarea celulară și este exprimat în multe tipuri diferite de țesuturi normale, precum și în mai multe tipuri de tumori, inclusiv în CCR . Figura 1 ilustrează principalele căi de semnalizare a EGFR descrise . Atunci când un ligand se leagă de EGFR, receptorul formează un dimer care are ca rezultat o cascadă de semnalizare în interiorul celulei prin intermediul activității tirosin-kinazei . Această cascadă de semnalizare are loc prin activarea autofosforilării receptorului care declanșează o serie de căi intracelulare care reglează proliferarea celulară, prevenirea apoptozei și promovarea invaziei, a metastazelor și a neovascularizării . Proto-oncogenul c-erb-B codifică EGFR, iar activarea proto-oncogenei duce la exprimarea EGFR în multe tumori . Prin urmare, a existat un interes în investigarea acestei căi ca o potențială țintă a terapiei anticancerigene.

Figura 1

Calea de semnalizare a EGFR . (Republicat cu permisiunea Societății Americane de Oncologie Clinică 2008. Toate drepturile rezervate.)

Din punct de vedere farmacologic, există două clase de antagoniști EGFR utilizați în prezent în clinică: anticorpi monoclonali antiEGFR direcționați împotriva domeniului extracelular al receptorului și inhibitori EGFR TK cu moleculă mică pe cale orală care blochează competitiv activitatea TK a receptorului . Anticorpii monoclonali antiEGFR, cetuximab și panitumumumab, acționează prin legarea la regiunea extracelulară a EGFR și, prin urmare, blochează regiunea de legare a ligandului, ceea ce împiedică activarea TK indusă de ligand . Acești anticorpi monoclonali recunosc doar EGFR, ceea ce îi face foarte selectivi pentru ținta lor . Inhibitorii cu moleculă mică ai TK EGFR, erlotinib și gefitinib, inhibă activitatea catalitică a TK prin faptul că intră în competiție cu adenozin trifosfatul (ATP) pentru a se lega de domeniul intracelular . Acești inhibitori cu moleculă mică nu sunt exclusivi pentru calea EGFR și pot bloca diferiți receptori tirosin-kinazici, cum ar fi receptorul factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) și alți membri ai familiei EGFR.

Anti-EGFR anticorpii monoclonali au fost evaluați atât în CCR metastatic netratat, cât și în boala refractară la chimioterapie. Figura 2 rezumă paradigma actuală de tratament pentru cancerul colorectal metastatic, inclusiv încorporarea adecvată a terapiei cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, care îmbunătățește supraviețuirea la pacienții selectați în mod corespunzător . Tabelul 1 sintetizează studiile clinice selectate ale anticorpilor monoclonali antiEGFR în CRC metastatic. Ratele de răspuns cu anticorpi monoclonali antiEGFR cu un singur agent variază între 9-12%, cu rate de răspuns mult mai mari observate atunci când cetuximab este utilizat în asociere cu chimioterapia . Atunci când a fost administrat la pacienții cu CCR metastatic neselectați, doar o minoritate a răspuns la terapia cu inhibitori EGFR. Prin urmare, era necesară o metodă de identificare și predicție a sensibilității la aceste medicamente.

Studiu Situație Tratament Nr. de pacienți ROR (%) mTTP (luni) mPFS (luni) mOS (luni)
Fază II cu un singur braț Irinotecan-refractar Cetuximab monoterapie 57 9 1.4 N.R. 6,4
Fază II randomizată Boală refractară la 5-FU și Irinotecan Cetuximab în monoterapie vs. 5-FU și Irinotecan Cetuximab în monoterapie. Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Fază II cu un singur braț Boală refractară la 5-FU, Irinotecan și Oxaliplatin Cetuximab în monoterapie 346 12.4 1,4 N.R. 6,6
Fază II cu un singur braț Tratament de primă linie Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 R.N.R. 33,0
Fază III randomizată Boală refractară la 5-FU, Irinotecan și Oxaliplatin Cetuximab în monoterapie versus 5-FU, Irinotecan și Oxaliplatin Cetuximab în monoterapie vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Single Arm phase II Tratament de primă linie Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomizat faza III Refractar la Oxaliplatin Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Fază III randomizată Tratament de primă linie Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Fază III randomizată Boală refractară la 5-FU, Irinotecan și Oxaliplatin Panitumumab în monoterapie versus BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 săptămâni* vs. 7,3 săptămâni 6,5 vs. 6,5
Fază II randomizată Refractară la Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs. 11,4
Single Arm phase II Refractar la Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10,6
*Ambunătățire semnificativă din punct de vedere statistic.
ORR: rata globală de răspuns; mTTP: timpul median până la progresie; mPFS: supraviețuirea mediană fără progresie; mOS: supraviețuirea mediană globală; N.R.: nu este raportat; 5-FU: 5-fluorouracil; BSC: cea mai bună îngrijire suportivă; FA: acid folic; NS: nesemnificativ.
Tabelul 1
Studii clinice ale anticorpilor monoclonali antiEGFR în CCR metastatic.


Paradigma actuală de tratament pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic care sunt adecvați pentru terapie intensivă . *Pentru pacienții cu gena KRAS WT numai. CapeOX: capecitabină + oxaliplatin.

2. Predicția răspunsului la anticorpii monoclonali anti-EGFR

Familia RAS a proto-oncogenelor include HRAS, KRAS și NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogen) este o proteină de legare a guanosinei trifosfat-(GTP-) în aval de EGFR și este o componentă centrală a căii proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), o componentă a cascadei de semnalizare a EGFR . Aproximativ 40% din cancerele colorectale sunt caracterizate de o mutație în gena KRAS . Aproximativ 90% dintre aceste mutații apar în codonii 12 și 13 din exonul 2 al genei KRAS, restul mutațiilor apărând în codonii 61 și 146 (aproximativ 5% fiecare) . Astfel de mutații KRAS duc la activarea constitutivă independentă de EGFR a căii de semnalizare și prezic o lipsă de răspuns și de beneficii din partea anticorpilor monoclonali antiEGFR cetuximab și panitumumab . De Roock și colab. au arătat că mutațiile codonului 61 au prezis lipsa de răspuns la cetuximab, similar mutațiilor codonului 12 și 13; cu toate acestea, mutațiile codonului 146 nu au afectat eficacitatea cetuximabului . Eșecul de a testa mutațiile codonului 61 poate rata o mutație semnificativă care ar conferi rezistență la terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR. Există o concordanță foarte mare a statusului mutațional KRAS între tumora primară și metastaze, variind între 92-100% . Cu toate acestea, a fost raportată o eterogenitate a statutului mutației KRAS între tumorile primare, ganglionii limfatici și metastazele la distanță la 5-10% dintre pacienți, cu răspunsuri mixte la terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR la cei cu CCR metastatic . Din această cauză, unii clinicieni au solicitat o reevaluare a statutului de mutație KRAS pe focarele metastatice în situațiile în care doar tumora primară a fost evaluată pentru statutul KRAS .

Tabelul 2 rezumă studiile clinice ale anticorpilor monoclonali antiEGFR care au inclus analiza efectului tratamentului și a statutului mutației KRAS. Amado et al. au evaluat rolul predictiv al statusului mutațional KRAS într-un studiu randomizat de fază III care a comparat monoterapia cu panitumumab cu cea mai bună îngrijire suportivă (BSC) la pacienții cu CCR metastatic refractar la chimioterapie . Acest studiu a arătat că beneficiul clinic asociat cu panitumumumab a fost limitat la populația KRAS WT. Mutațiile KRAS au prezis lipsa unui beneficiu clinic la panitumumab . În mod similar, Karapetis et al. au arătat că tratamentul cu cetuximab a îmbunătățit semnificativ OS și PFS la pacienții cu tumori KRAS WT; cu toate acestea, în această populație de pacienți rezistenți la chimioterapie, cei cu tumori KRAS mutante nu au beneficiat . Utilizarea cetuximabului ca tratament de primă linie pentru boala metastatică a fost investigată de Van Cutsem și colab.; pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi FOLFIRI cu sau fără cetuximab . Un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic în PFS pentru pacienții cu tumori KRAS WT care au primit cetuximab și chimioterapie a fost confirmat într-o prezentare finală a acestui studiu . Bokemeyer și colab. au investigat utilizarea cetuximabului în combinație cu chimioterapia FOLFOX ca tratament inițial pentru boala metastatică . O analiză retrospectivă a acestor date a arătat că cetuximab și chimioterapia au avut o rată de răspuns crescută semnificativ din punct de vedere statistic și un risc mai mic de progresie a bolii în comparație cu chimioterapia singură la pacienții cu tumori KRAS WT . În perspectivă, panitumumab a fost investigat fie cu chimioterapie FOLFOX, fie cu chimioterapie FOLFIRI în prima linie de tratament pentru tratamentul metastatic . Adăugarea de panitumumab la chimioterapia FOLFOX a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a PFS . Luate împreună, datele din tabelul 2 susțin faptul că, în cazul CCR metastatic, KRAS WT și statusul de mutație KRAS prezic o sensibilitate potențială și, respectiv, o rezistență definitivă la ambii anticorpi monoclonali antiEGFR, indiferent de tratamentul anterior și indiferent de utilizarea ca monoterapie sau în combinație. În special, deși statutul KRAS este un predictor stabilit al răspunsului la terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR, acesta a fost infirmat ca marker de prognostic. Spre deosebire de statutul mutațional KRAS, evaluarea expresiei EGFR a celulelor CCR nu a reușit să demonstreze o valoare predictivă pentru terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR. Cunningham et al. au raportat că intensitatea colorației EGFR prin analiză imunohistochimică nu s-a corelat cu rata de răspuns la cetuximab . Date similare au fost raportate și în cazul panitumumabului . CRC KRAS mutant KRAS absent de terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR nu este inferior pacienților cu boală KRAS WT. Evaluarea statusului mutațional KRAS este un aspect obligatoriu al managementului pacienților în momentul diagnosticului de CCR metastatic.

Studiu Situație Tratament Genotip KRAS Nr. de pacienți ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Studii cu un singur braț
Lièvre et al. Tratament de a doua linie Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31,4 săptămîni*
10,1
14,3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refractar Cetuximab sau cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27,3
Khambata-Ford et al. Tratament de linia a doua sau a treia Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Boală refractară Cetuximab + chimioterapie WT
Mut
43
16
20,3
0
N.R. N.R. N.R.
Benvenuti et al. Diverse linii de tratament Cetuximab sau panitumumab sau cetuximab + chimioterapie WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R. N.R.
Studii randomizate
Amado et al. Boală refractară Panitumumab + BSC versus BSC. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
0
12,3 săptămîni*
7,4 săptămîni
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Tratament de primă linie FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40
40.2
9,9*
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Tratament de primă linie FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Tratament de primă linie FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs. FOLFOX
WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Tratament de primă linie FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Boală refractară Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,8
4,6
Siena et al. Tratament de primă linie FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Tratament de primă linie FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R. N.R.
Tol et al. Tratament de primă linie CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59,2
61,4*
45,9
10,5*
8,1
10,6
12,5
21,8
17,2
22,4
24,9
Hecht et al. Tratament de primă linie FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Ambunătățire semnificativă din punct de vedere statistic
†Ambunătățire semnificativă din punct de vedere statistic numai pentru combinația de cetuximab și irinotecan.
ORR: rata globală de răspuns; mPFS: mediana supraviețuirii fără progresie; mOS: mediana supraviețuirii globale; N.R.: nu se raportează; BSC: cea mai bună îngrijire de susținere.
Tabelul 2
Studii clinice cu analize retrospective pe subseturi ale eficacității antiEGFR în funcție de statusul mutației KRAS.

3. Mecanisme de rezistență

În timp ce mutațiile KRAS reprezintă un mecanism major de rezistență primară la terapiile cu anticorpi monoclonali antiEGFR, mecanismele de rezistență la pacienții KRAS WT sunt, de asemenea, în curs de definire. Patruzeci și șasezeci la sută dintre pacienții cu tumori KRAS WT nu reușesc să răspundă la tratamentul cu anticorpi monoclonali antiEGFR . Prin urmare, se identifică alți posibili determinanți moleculari ai răspunsului la acei pacienți cu boală KRAS WT WT rezistentă la anticorpii monoclonali EGFR.

Importanța și frecvența mutațiilor NRAS (o variantă a oncogenei ras) în CCR rămâne insuficient investigată . Lambrechts et al. au constatat că mutațiile NRAS, KRAS și BRAF au fost toate evenimente care se exclud reciproc, statutul WT combinat al acestor gene fiind asociat cu rate de răspuns mai mari și timpi mai lungi de supraviețuire fără progresie . Lambrechts et al. au raportat, de asemenea, că o mutație NRAS a fost asociată cu o lipsă de răspuns la cetuximab. Irahara et al. au investigat relația dintre mutațiile NRAS și rezultatul clinic într-o colecție de 225 de cancere colorectale din două studii prospective de cohortă . Mutațiile NRAS au fost detectate în 2,2% dintre CCR. Nu a existat nicio asociere aparentă între mutațiile NRAS și orice caracteristici clinice sau patologice, inclusiv supraviețuirea pacienților. Cu toate acestea, frecvența scăzută a mutațiilor NRAS poate ascunde o relație semnificativă. De Roock et al. au efectuat o analiză retrospectivă a peste 700 de probe tumorale de la pacienți tratați cu cetuximab plus chimioterapie și au constatat o frecvență a mutațiilor NRAS de 2,6%. În plus, în cazul tipurilor KRAS sălbatice, purtătorii de mutații NRAS au avut o rată de răspuns la cetuximab semnificativ mai mică decât cei cu NRAS sălbatic (7,7% față de 38,1%, ) . Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește PFS mediană (14 față de 26 săptămâni, ) și OS mediană (38 față de 50 săptămâni, ) între tipurile sălbatice NRAS și mutanți .

Cinaza Raf de tip B (BRAF) este o componentă a cascadei de semnalizare RAS-RAF-MEK a EGFR (a se vedea figura 1) . O mutație specifică în gena BRAF (V600E) este prezentă în aproximativ 5-8% din CCR și se crede că este limitată la acele tumori care nu prezintă mutații în exonul 2 al KRAS . BRAF, care se află direct în aval de RAS, poate prezenta mutații activatoare care duc la stimularea căii MEK . Mutațiile BRAF par să confere un prognostic nefavorabil și se pare că mutațiile BRAF prezic, de asemenea, o lipsă de răspuns la anticorpii monoclonali antiEGFR . Loupakis et al. au analizat 87 de pacienți cu tumori KRAS WT pentru mutația BRAF V600E care primeau irinotecan și cetuximab pentru CCR metastatic refractar. Această mutație a fost găsită la 15% dintre pacienți și a fost asociată cu o lipsă de răspuns la terapie (0% față de 32%, ) și cu o supraviețuire generală mai scurtă (4,1 luni față de 13,9 luni, ) . O analiză retrospectivă suplimentară a 113 pacienți tratați cu anticorpi monoclonali antiEGFR a găsit mutația V600E BRAF la 14 % dintre pacienții KRAS WT și a fost asociată cu lipsa de răspuns la terapie și cu o supraviețuire fără progresie și o supraviețuire generală mai scurtă, semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu pacienții BRAF WT . În analiza retrospectivă a lui De Roock a probelor de tumori de la pacienții tratați cu cetuximab plus chimioterapie, o mutație BRAF a fost descoperită în 4,7% din tumori . În cazul tipurilor KRAS wild, purtătorii de mutații BRAF au avut o rată de răspuns la cetuximab semnificativ mai mică decât în cazul tipurilor BRAF wild (8,3% față de 38,0%, ), o PFS semnificativ mai scurtă (8 față de 26 săptămâni, ) și o SG semnificativ mai scurtă (26 față de 54 săptămâni, ) . Cu toate acestea, statutul mutației KRAS și BRAF nu pare să afecteze beneficiul clinic al oxaliplatinului sau irinotecanului asupra PFS sau OS . Mai mulți compuși (PLX4032, PLX4720 și GDC-0879) care inhibă selectiv enzima kinază BRAF care conține mutația V600E sunt în curs de dezvoltare clinică . În liniile celulare canceroase mutante BRAF, acești inhibitori selectivi BRAF blochează puternic semnalizarea RAF-MEK-ERK. Cu toate acestea, în acele tumori care sunt BRAF WT, dar care posedă o mutație KRAS, acești inhibitori BRAF activează aceeași cale și, prin urmare, ar trebui evitați în acele cancere cu mutații RAS .

Proteina kinaza kinaza activată de mitogen (MEK, cunoscută și sub numele de MAP2K) este în aval de BRAF în cascada de semnalizare RAS-RAF-MEK a EGFR și utilizează ca substrat kinaza reglată de semnal extracelular (ERK) (a se vedea figura 1) . O serie de inhibitori MEK, cum ar fi AS703026, AZD6244 și RO5068760, au fost sau sunt în prezent în curs de investigare în studiile clinice de fază 1 și 2 . Dezvoltarea mai multor inhibitori MEK a fost întreruptă fie din cauza ratelor de răspuns foarte scăzute, fie din cauza toxicității oculare . Cu toate acestea, acești agenți au demonstrat o activitate preclinică substanțială în liniile celulare tumorale care conțin mutația genetică BRAF V600E . S-a stabilit că KRAS are o serie de efectori în aval care nu sunt blocați de inhibarea MEK și, într-adevăr, liniile celulare mutante BRAF s-au dovedit a fi mai sensibile la inhibitorii MEK decât celulele mutante KRAS . Este imperativ să putem identifica pacienții care sunt susceptibili de a răspunde la inhibitorii MEK și se pare că cei cu mutații BRAF reprezintă un bun început. Având în vedere că semnalizarea KRAS funcționează prin intermediul mai multor efectori din aval, cei cu mutații KRAS ar putea avea nevoie de o combinație de agenți direcționați. Dovezile preclinice sugerează că amplificarea genei BRAF este un mecanism de rezistență atât la inhibitorii MEK, cât și la BRAF, iar o combinație a acestor inhibitori poate fi o strategie pentru a depăși acest lucru .

O cale suplimentară a EGFR este calea PTEN/PI3K/AKT . PTEN codifică o fosfatază care utilizează fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfat (PIP-3) ca substrat principal . Pierderea funcției PTEN duce la creșterea concentrației de PIP-3, cu hiperfosforilarea AKT rezultată care protejează celulele tumorale de apoptoză . Aproximativ 60% din CCR primare au un AKT hiperfosforilat . Pierderea PTEN, mutațiile activatoare ale alfa polipeptidei alfa catalitice a fosfatidilinositol-3-kinazei (PIK3CA) și mutațiile activatoare ale KRAS/BRAF/MAPK conferă rezistență la apoptoza indusă de cetuximab . La pacienții cu tumori KRAS WT tratate cu un regim bazat pe cetuximab, pierderea PTEN a fost asociată cu o SG semnificativ mai scurtă . Aproximativ o treime din CCR găzduiesc mutații somatice activatoare în PIK3CA și s-a raportat că aceste mutații sunt predictive pentru lipsa de beneficii ale terapiei antiEGFR . Alte modificări genetice suplimentare care ar putea conferi rezistență la anticorpii monoclonali antiEGFR includ un inhibitor al semnalizării PI3K; coamplificarea PAK4 (p-21-activated protein kinase) și AKT, care sunt mediatori din aval ai semnalizării PI3K; și amplificarea IRS2 (insulin receptor substrate 2), care este un activator din amonte al semnalizării PI3K .

4. Strategii de depășire a rezistenței

O serie de abordări ale problemei rezistenței la terapia cu anticorpi monoclonali antiEGFR au fost studiate și sunt în curs de desfășurare. Combinarea anticorpilor monoclonali antiEGFR cu chimioterapia citotoxică a fost deja discutată. Erlotinibul și gefitinibul, doi inhibitori EGFR cu moleculă mică pe cale orală, sunt inactivi prin ei înșiși . Asocierea erlotinibului cu capecitabină și oxaliplatin la pacienții tratați anterior și asocierea gefitinibului cu FOLFOX au fost investigate în mici studii de fază II cu rezultate favorabile, însă sunt necesare studii randomizate cu chimioterapie singură ca și control . Terapia dublă antiEGFR cu anticorpi monoclonali antiEGFR plus inhibitori antiEGFR TK poate depăși rezistența la oricare dintre aceste medicamente singure. A fost raportată o rată de răspuns de 41% pentru combinația cetuximab și erlotinib la pacienții cu boală refractară, însă aceasta a fost limitată la pacienții cu tumori KRAS și BRAF WT .

EGFR și factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) au în comun mai multe căi de transducție a semnalului, datele preclinice relevând că combinațiile de medicamente antiEGFR și antiVEGF au o activitate sinergică . Studiul BOND-2 a randomizat pacienții cu boală refractară la irinotecan și oxaliplatin, dar naivă la bevacizumab, la cetuximab și bevacizumab cu sau fără irinotecan . Ratele de răspuns, TTP și OS au favorizat regimul cu triplu medicament, cu toate acestea, aceste rezultate nu s-au menținut într-un studiu ulterior al acestei combinații . Două studii randomizate ulterioare de fază III au arătat că combinațiile de anticorpi monoclonali antiEGFR plus bevacizumab nu îmbunătățesc rezultatele și pot provoca, de fapt, o toxicitate crescută, indiferent de statutul mutațional KRAS. Studiul PACCE a evaluat panitumumab combinat cu chimioterapia pe bază de oxaliplatin sau irinotecan plus bevacizumab. Brațul cu dublu anticorp monoclonal a fost asociat cu o toxicitate crescută și cu o SFP semnificativ mai scurtă la pacienții cu tumori KRAS WT și mutante . Rezultate similare au fost observate cu asocierea cetuximabului la un regim care conține capecitabină, oxaliplatin și bevacizumab în studiul CAIRO2 .

Se folosesc agenți și combinații noi în încercarea de a depăși rezistența anticorpilor monoclonali antiEGFR. Motesanib, un inhibitor oral al VEGF, al factorului de creștere derivat din trombocite (PDFG) și al receptorilor Kit este în curs de investigare cu sau fără panitumumumab la pacienții cu boală refractară . O serie de inhibitori ai kinazei mutante BRAF sunt în curs de dezvoltare clinică, după cum s-a discutat mai sus . AMG 102 este un anticorp monoclonal experimental împotriva factorului de creștere a hepatocitului uman (cunoscut și sub numele de cMET, a cărui supraexprimare se corelează cu rezistența la cetuximab) este studiat în combinație cu panitumumab la pacienții cu CCR metastatic .

5. Terapia neoadjuvantă și adjuvantă

Datorită beneficiilor clinice ale anticorpilor monoclonali antiEGFR la pacienții cu boală metastatică, evaluarea acestor terapii ca tratament postoperator (adjuvant) a fost justificată. În contextul adjuvant, eradicarea bolii micrometastatice este asociată cu rate de vindecare crescute. N0147 a randomizat 1760 de pacienți cu cancer de colon KRAS WT în stadiul III rezecat la FOLFOX cu sau fără cetuximab . Analiza intermediară a dus la închiderea prematură a acestui studiu după ce s-a stabilit că niciun grup de pacienți nu a beneficiat de cetuximab . Inițial, acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul mutațional KRAS, iar în rândul celor 658 de pacienți cu KRAS mutant, adăugarea cetuximab la FOLFOX a dus la scăderea supraviețuirii fără boală (DFS) și la o tendință de scădere a SG .

La pacienții cu cancer rectal, EGFR este o țintă logică în combinație cu radioterapia (RT) neoadjuvantă. Analizele retrospective au demonstrat rate mai mici de răspuns patologic complet (pCR) și o DFS mai scurtă la pacienții cu cancer rectal care exprimă EGFR și care au fost tratați cu RT neoadjuvantă, sugerând că radiosensibilitatea ar putea fi crescută prin direcționarea EGFR . Mai multe studii de fază I/II au investigat combinațiile de cetuximab și chimioradioterapie în contextul neoadjuvant pentru pacienții cu cancer rectal. Aceste studii au demonstrat că cetuximab ar putea fi combinat în condiții de siguranță cu chimioradioterapia preoperatorie, dar ratele pCR au fost scăzute (5-12%) . În două dintre aceste studii , au fost efectuate analize ulterioare pentru a corela statusul mutației KRAS cu rata de răspuns. În rândul pacienților cu tumori KRAS WT, Bengala et al. au raportat o tendință spre o rată mai mare de regresie tumorală (36,7% pentru KRAS WT față de 11% pentru KRAS mutant), însă aceasta nu a atins semnificația statistică () . Debucquoy et al. nu au găsit, de asemenea, o corelație între tumorile KRAS WT și răspunsul patologic la terapie . Din cunoștințele noastre, panitumumumab nu a fost studiat în asociere cu RT la pacienții cu cancer rectal. Având în vedere eșecul anticorpilor monoclonali antiEGFR de a demonstra un beneficiu în contextul adjuvant pentru cancerul de colon WT KRAS KRAS în stadiul III, valoarea studierii în continuare a acestor agenți pentru cancerul rectal este îndoielnică.

Preclinic, gefitinib a demonstrat o radiosensibilizare îmbunătățită . Valentini et al. a investigat combinația de gefitinib, perfuzie continuă de 5-fluorouracil (5-FU) și RT pelvină la 41 de pacienți cu cancer rectal local avansat și a raportat o rată pCR de 30%, însă toxicitatea a fost o problemă și sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili siguranța acestei combinații.

Efectul terapiei combinate antiEGFR și antiVEGF în combinație cu chimioradioterapia preoperatorie pentru cancerul rectal rămâne necunoscut, cu toate acestea, având în vedere rezultatele negative raportate pentru blocarea combinată a EGFR și VEGF la pacienții cu CCR metastatic în combinație cu chimioterapia, studiile care investighează această cale sunt puțin probabile . Blaszkowsky și colab. au efectuat un studiu de mici dimensiuni care a investigat combinația de bevacizumab, erlotinib și 5-FU cu RT la pacienții cu cancer rectal local avansat . Regimul s-a dovedit a fi bine tolerat și foarte activ, cu o rată pCR de 47% și ar putea merita investigații suplimentare. Cu toate acestea, valoarea pCR ca un surogat pentru DFS și OS este incertă.

6. Concluzie

Anticorpii monoclonali anti-EGFR se numără printre opțiunile standard de tratament pentru pacienții cu CCR metastatic, având în vedere eficacitatea lor stabilită. În prezent, este clar că beneficiul anticorpilor monoclonali anti-EGFR este izolat la pacienții cu tumori KRAS WT. Se pare că statutul mutațional KRAS este doar începutul înțelegerii noastre despre EGFR ca o componentă integrantă a biologiei CCR. Având în vedere că doar un subset de pacienți răspund la terapia antiEGFR, este nevoie de predictori mai buni pentru a ghida selecția pacienților pentru o astfel de terapie. Au fost descoperite mai multe componente importante ale căii de semnalizare a EGFR, inclusiv BRAF, PTEN, AKT și PI3K, care merită studiate în continuare ca predictori ai răspunsului la tratamentele existente sau ca ținte ale unor noi intervenții. Rezultatul dăunător neașteptat asociat cu blocarea combinată a EGFR și VEGF ne amintește cât de multe lucruri mai sunt de învățat. Noi combinații și agenți noi vor continua să facă lumină asupra modului de depășire a rezistenței la inhibitorii căii EGFR și se speră că vor fi identificate noi ținte. De asemenea, se justifică continuarea studiilor privind modul de utilizare a cunoștințelor noastre despre inhibitorii căii EGFR pentru a îmbunătăți rezultatele în contextul adjuvant și neoadjuvant.

Leave a Reply

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.