Quando a doença de Huntington chega cedo

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister começou a mostrar sinais da doença de Huntington numa idade precoce. Crédito: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister começou a ficar para trás na escola quando tinha 8 anos de idade. Aos 9 anos de idade, ela precisava de uma hora extra de aulas de reforço a cada noite para se manter acordada. A família de Elli chamou os seus problemas para uma dificuldade de aprendizagem. Mas quando Elli, aos 13 anos de idade, começou a coxear e a insultar seu discurso, “tudo começou a estalar”, diz sua mãe, Camille Tulenchik, uma cabeleireira de Maple Lake, Minnesota.

Quando Tulenchik estava grávida de Elli, ela consultou um conselheiro genético porque seu namorado na época tinha um histórico familiar da doença de Huntington. O namorado não sabia se tinha herdado uma cópia mutante do gene Huntingtin, que é responsável pela doença; se o tivesse feito, haveria 50% de chance de Elli também o ter feito. Mas se Elli se revelasse portadora do gene, explicou o conselheiro, ela provavelmente não desenvolveria sintomas até a idade adulta. Tulenchik lembra-se de pensar: “Temos muito tempo”

Foi apenas quando Elli começou a ter problemas físicos no início da adolescência que Tulenchik decidiu ler sobre o risco genético da filha. “Eu olhei para Huntington e vi ‘juvenil’, e disse, ‘Oh não'”

Quando o médico do século XIX George Huntington descreveu a devastadora doença neurológica que agora leva seu nome, ele escreveu que não sabia de nenhum caso em que a pessoa afetada tivesse mostrado sinais perceptíveis de doença antes dos 30 anos de idade. No entanto, o primeiro caso documentado de doença juvenil de Huntington (JHD) é anterior ao seu relatório seminal de 1872 há quase uma década – e os neurologistas estimam agora que cerca de 5% dos casos da doença de Huntington são diagnosticados antes da pessoa afectada fazer 20 anos (ver “Nos extremos”).

O principal determinante da idade de início é o número de repetições de um certo triplet de bases de ADN no gene Huntington: uma versão normal do gene contém 35 ou menos repetições; 36 ou mais resulta na formação de uma proteína instável que causa a doença de Huntington. Quanto maior o número de repetições, mais instável é a proteína, e maior a probabilidade de uma pessoa se tornar doente quando jovem. Elli tem 65 repetições, muito além do limite livremente definido de 50 repetições em que a JHD se torna mais comum. Seu pai tem apenas 44 repetições, mas erros na replicação do DNA significam que Elli herdou uma região ainda mais mutante.

Adaptado de: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Apenas porque alguém tem um grande número de repetições, no entanto, isso não significa que irá mostrar sinais da doença de Huntington durante os seus tempos de escola. “Deve haver outros fatores que influenciam a idade de início”, diz Martha Nance, diretora médica da Clínica da Doença de Huntington no Centro Médico do Condado de Hennepin, em Minneapolis, Minnesota. “Nós simplesmente não sabemos o que eles são”

Na verdade, grande parte da JHD permanece envolta em mistério, em grande parte porque poucos pesquisadores estudaram a doença em jovens. Veja-se, por exemplo, o Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, que realizou o maior estudo de mapeamento de DNA de genes associados com a progressão da doença de Huntington (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Dos 4.082 participantes do estudo, apenas 29 tinham sido diagnosticados antes dos 20 anos de idade, de acordo com o neurogeneticista Jong-Min Lee, um dos líderes do consórcio no Massachusetts General Hospital em Boston.

Nos últimos anos, o interesse dos pesquisadores pela doença de Huntington tem crescido – e lentamente os holofotes estão mudando para esta população única de pacientes. “Por muito tempo, a JHD tem estado sob o radar”, diz Peg Nopoulos, uma psiquiatra e neurocientista da Universidade de Iowa, na cidade de Iowa. “É hora de prestar atenção às crianças que sofrem desta doença”

Catch the signs

Para Nopoulos, preencher os dados em falta significava começar com um simples catálogo das muitas formas em que os sintomas diferem entre crianças e adultos com a doença de Huntington. Entre os jovens com a doença, a rigidez muscular é talvez a queixa mais comum. Isso porque as crianças normalmente desenvolvem rigidez como um dos sintomas iniciais relacionados ao movimento, e raramente exibem os movimentos bruscos e involuntários conhecidos como coréia, que caracterizam a doença do adulto. Entretanto, quando Nopolous e seus colegas pesquisaram os cuidadores de pacientes com DCJ, eles também souberam de uma série de outros problemas não encontrados em nenhum lugar na literatura médica.

Como Nopoulos e sua equipe relataram no ano passado (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), mais de três quartos dos inquiridos disseram que as suas enfermarias experimentaram tiques, 69% disseram que estavam com algum tipo de dor, e cerca de metade disse que estavam a lidar com com comichão moderada a severa. Esses sintomas foram registrados raramente em adultos, mas pareciam estar disseminados em crianças com JHD. “Isto sugere que a doença de Huntington juvenil está a ter um impacto em partes do cérebro de uma forma diferente do que numa doença em adultos”, diz Nance, que colaborou na pesquisa.

Para aprofundar a pesquisa dessas diferenças neurológicas, Nopoulos utilizou a ressonância magnética para examinar o cérebro de cerca de 25 crianças com JHD (incluindo Elli), bem como o de centenas de jovens saudáveis. Uma característica determinante da doença de Huntington é que as células nervosas do estriato, uma região de controle motor no centro do cérebro, murcham e morrem à medida que a doença progride – e, de fato, nos participantes do estudo com JHD, “o estriato é apenas um brinde”, diz Nopoulos.

No entanto, as varreduras também revelaram que à medida que o estriato encolhe nessas crianças, outra estrutura cerebral relacionada ao movimento – o cerebelo – fica maior. Esta “compensação patológica”, como Nopoulos a chama, poderia explicar porque jovens com a doença de Huntington parecem saltar o estágio de coréia da condição e ir direto para a rigidez.

Ao crescer muito, o cerebelo não compensa apenas as funções motoras faltantes do striatum; ele ultrapassa a marca e coloca os freios no movimento por completo.

Nopoulos apresentou estas descobertas em Fevereiro na 13ª Conferência Anual de Terapêutica da Doença de Huntington – na qual um dos poucos outros cientistas a discutir dados sobre a JHD foi Mahmoud Pouladi, um neurogeneticista do Laboratório Translacional A*STAR em Medicina Genética e da Universidade Nacional de Singapura. A equipe de Pouladi coaxou as linhas de células-tronco geradas por crianças com a doença de Huntington para formar o que é o cérebro em miniatura 3D. A doença é geralmente associada à neurodegeneração, mas experimentos com as estruturas cerebrais de Pouladi sugerem que ela também está ligada ao neurodesenvolvimento – e quanto maior o número de repetições de trigêmeos, mais anormal será esse desenvolvimento.

Uma outra maneira de estudar a base molecular do JHD – e tentar desenvolver tratamentos para reverter a condição – é usar modelos de camundongos transgênicos. Poucos cientistas que engendram geneticamente ratos para estudar a doença de Huntington se propuseram explicitamente a modelar a doença de JHD em vez da doença do adulto. Mas, segundo Gillian Bates, neurocientista molecular do University College London, isso pode ser o que a comunidade de pesquisa tem feito inadvertidamente. “Todos os nossos modelos de ratos são modelos da forma juvenil da doença”, diz ela.

Para observar a neurodegeneração durante a curta vida de um rato – e durante um curso de tempo adequado para a experimentação – “muitas vezes empurramos a doença propositadamente”, explica Cat Lutz, diretora do repositório de ratos do Laboratório Jackson em Bar Harbor, Maine. Para a doença de Huntington, isso significa aumentar o número de repetições de trigêmeos para um nível que causaria o início da infância nas pessoas.

Este protocolo poderia explicar por que a maioria dos modelos de ratos mostram muitas marcas de JHD, incluindo rigidez e suscetibilidade a convulsões – e poderia até questionar a validade da extrapolação de dados de ratos para a doença de Huntington no adulto. Isso também pode significar que os cientistas sabem mais sobre a neurologia básica da doença de JHD do que percebem.

Então, novamente, esses sintomas podem ser apenas um reflexo de como a doença de Huntington se manifesta em um roedor, e podem não ter nada a ver com o número de repetições de trigêmeos ou tipos da doença em pessoas. A verdade, diz David Howland, diretor de pesquisa sobre novos modelos animais para a doença de Huntington na CHDI Foundation, uma organização sem fins lucrativos dos EUA, é que “não sabemos quão bons são realmente os nossos modelos”.

Matéria de escala

Mais esforço está sendo investido no desenvolvimento de ferramentas para a investigação clínica da doença de JHD. Um grupo de trabalho da European Huntington’s Disease Network, liderado pelo geneticista clínico Oliver Quarrell no Sheffield Children’s Hospital, Reino Unido, realizou um estudo observacional de cinco anos que rastreou 95 pessoas que tinham sido diagnosticadas com a doença de Huntington com ou antes dos 25 anos de idade, utilizando a Unified Huntington’s Disease Rating Scale, a métrica de progressão clínica mais amplamente utilizada e mais bem validada.

Os resultados ainda não estão publicados, mas Quarrell diz que a ferramenta de avaliação não era adequada para medir as funções motoras nesses pacientes jovens porque dá grande ênfase à coréia e muito menos aos sintomas relacionados à rigidez. Ele e seus colegas estão agora trabalhando em uma escala modificada para melhor combinar as características distintas de JHD.

Essa ferramenta será importante à luz de uma decisão da Agência Européia de Medicamentos que afirma que, a partir de julho de 2018, as empresas que desenvolverem medicamentos para a doença de Huntington terão que testar tais tratamentos em populações pediátricas antes que os produtos possam receber aprovação de comercialização. Actualmente, todos os medicamentos utilizados para gerir os sintomas da doença de Huntington – incluindo moduladores dopaminérgicos, medicamentos anti-convulsivos, agentes anti-ansiedade e relaxantes musculares – são retirados do mercado. Elli, por exemplo, usa um medicamento normalmente prescrito para a doença de Parkinson para aliviar a sua rigidez, medicamentos de venda livre para lidar com as dores, e fisioterapia para se manter o mais flexível possível.

A sua mãe segue websites como o HDBuzz para se manter a par dos últimos ensaios de medicamentos. Ela então discute opções com Nance, o neurologista de Elli, mas ainda não encontrou nada promissor que também aceite participantes mais jovens. Para se inscrever em um estudo para um dos tratamentos que visa silenciar a caça ao gene mutante, por exemplo, os voluntários precisam ter pelo menos 25 anos de idade. “Neste momento sinto que estamos muito limitados em nossas opções”, diz Tulenchik.

Elli completou 20 anos em fevereiro. Três dias por semana, ela participa de um programa de transição para jovens adultos com necessidades especiais, onde ela ajuda a administrar o café. Ela também é voluntária em um asilo próximo, decorando o quadro de avisos e limpando cartões de bingo, macarrão para piscina e instrumentos musicais. No seu aniversário mais recente, Elli comemorou o seu último aniversário, hospedando apenas os seus familiares mais próximos, incluindo a sua irmã Violet, o que significou que o seu irmão Zander não pôde comparecer. “Não são permitidos rapazes”, diz Elli, de forma lenta e indistinta.

Aqueles que decoraram máscaras, comeram bolo e sorvete, e ficaram acordados depois da meia-noite, assistindo Fly Away Home, um drama familiar da era de 1990 sobre uma adolescente que ensina seus gansos de estimação a voar. “O nosso lema é: “Hoje é o nosso melhor dia”, diz Tulenchik. “Nós só nos concentramos no dia de hoje.”

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