Farmacocinética da Indometacina na Gravidez | Rob Kettenburg

4 Discussão

PTL e PTB são as causas mais comuns de morbidade e mortalidade perinatal. O uso de indometacina durante a gravidez é baseado na experiência adquirida em estudos nos quais a droga foi usada para tratar o PTL. Em ensaios controlados por placebo, a indometacina mostrou-se melhor do que o placebo no tratamento da PTL. Na verdade, ela é comumente usada como a primeira linha do protocolo para mulheres que têm PTL.

Indometacina pode ser administrada por via oral ou rectal com uma dose de 50 a 100 mg, seguida por 25 mg por via oral a cada 4-6 horas. Neste estudo, a absorção da indometacina em estado estacionário em indivíduos grávidas foi rápida, com um valor médio de tmax de 1,3 ± 0,7 h. Este valor é semelhante aos dados de tmax para indometacina administrada a indivíduos não grávidas.

A tabela 3 mostra que a clearance aparente de indometacina durante a gravidez observada neste estudo (14,5 ± 5,5 L/h) é maior que a clearance em estado estacionário relatada para sujeitos não grávidas (variando de 6,5 a 9,8 L/h). Devido à maior depuração de indometacina observada durante a gravidez, quatro doses diárias de 25 mg da droga resultam na mesma caverna de indometacina em indivíduos grávidas como apenas três doses diárias de 25 mg nos indivíduos não grávidas estudados porBaber et al. O valor da Cave em gestantes também foi 37% menor do que a Cave relatada após três doses diárias de 25 mg para os participantes do estudo de Alván et al.

Tabela 3

Comparação da CL/Fss e Cavedata desta investigação em gestantes que receberam 25 mg de indometacina por via oral durante 6 h com Cave e CL/Fssdata relatados na literatura para indivíduos nãosujeitos grávidas

Estudo Subjectos Idade (anos) Peso (kg) Dose (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Estudo atual 25 fêmeas grávidas 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (a cada 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 machos 22-29 65-93 25 (a cada 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 machos + 15 fêmeas não grávidas 55,3 NRa 25 (a cada 8 h) 0.32 ± 0.02 9.8
Rainsford et al. 16 machos 20-32 75 ± 6.8 50 (a cada 8 h) 0.96 6.5

Valores são apresentados como média ± DP, onde disponível

CL/Fss aparente desobstrução oral em estado estacionário,NR não relatada

aNR, mas com base no valor relatado de peso-normalizado para desobstrução (0.207L/h/kg) o peso médio é estimado em aproximadamente 50 kg

Os aumentos observados na aparente depuração da indometacina em mulheres grávidas talvez devido a diferenças na absorção, aumento da excreção urinária, diminuição das concentrações de albumina ou metabolismo hepático mais extenso da droga durante a gravidez. Embora mudanças fisiopatológicas associadas à gravidez possam afetar a absorção de certas drogas, a absorção completa da indometacina observada em estudos anteriores sugere que este não é um fator significativo. Menos de 5% da indometacina é excretada inalterada na urina. No presente estudo, a médiaCLR foi de apenas 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), e a excreção urinária média cumulativa de indometacina inalterada no estudo farmacocinético de 6-h em estado estacionário foi de 280 ± 147 μg. Isto representa pouco mais de 1% da dose administrada, e Traeger et al. relataram apenas uma excreção urinária ligeiramente maior de indometacina em mulheres grávidas versus mulheres não grávidas. A redução das concentrações de albumina durante a gravidez pode levar a um aumento da fracção de indometacina não ligada, o que pode levar a uma maior depuração do medicamento. A indometacina é extensivamente metabolizada aos metabolitos da fase Imetabolitos (como o O-desmetilindometacina) e da fase II (incluindo indometacina glucuronida de acilo, O-desmetilindometacina glucuronida de acilo, e O-desmetilindometacina eter glucuronida) . A biotransformação da indometacina paraO-desmetilindometacina é catalisada principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 2C9. A atividade desta enzima parece ter aumentado aproximadamente 1,5 vezes na gravidez, o que é semelhante ao aumento da folhagem na aparente depuração da indometacina observada nas gestantes participantes deste estudo. Tem sido sugerido que aumentos relacionados à gravidez nas concentrações de estradiol podem afetar a atividade do CYP2C9,

entre os fatores mencionados acima que afetam a depuração da indometacina na gravidez, o aumento da biotransformação pode ser o mais substancial. No entanto, a transferência placentária de indometacina não deve ser ignorada uma vez que foram detectadas concentrações significativas do fármaco em amostras de sangue do cordão umbilical. Portanto, a taxa de transferência do fármaco para o compartimento fetal também tem um impacto na taxa global de depuração da indometacina da circulação materna. No entanto, se o aumento da depuração observada nos sujeitos grávidas exigiria a administração de uma dose mais elevada para controlar o PTL não pode ser concluído a partir deste estudo.

Os dados do sangue do cordão umbilical recolhidos no momento do parto para cinco pares mãe-filho neste estudo revelaram uma relação plasma-corpo-materno de 4,0 ± 1,1. Após a dose oral única de 2,5 mg/kg administrada à mãe pouco antes do parto (175 mg se for assumido 70 kg de peso corporal), Traeger et al. observaram proporções de corda-materna de cerca de 0,16-1,6, dependendo do tempo desde a administração do medicamento. Eles observaram que a razão estava próxima de uma após 4-5 h. Da mesma forma, Moise et al. observaram razão corda-materna próxima da unidade por volta de 6 h após uma única dose oral de 50 mg.

A maior razão corda-materna observada no presente estudo é provavelmente maior do que esses outros valores relatados por dois motivos. A meia-vida estimada de indometacina em prematuros e neonatais é quase 17 vezes maior do que a meia-vida de indometacina em adultos. Esta menor depuração do feto pode ser devida à redução da capacidade de reacções de biotransformação no feto em desenvolvimento e/ou aos efeitos farmacológicos da própria indometacina na redução do débito urinário fetal . Como o fármaco é retirado mais lentamente do feto, mais fármacos podem acumular ao longo do tempo, o que pode explicar as maiores proporções de corda-materna observadas com a dosagem em estado estacionário.

Um segundo fator que pode influenciar as proporções de corda-materna é a quantidade de tempo entre a última dose e o parto, que foi de até 51 h nesta investigação, mas apenas entre 1 e 9 h em estudos publicados anteriormente . A Figura 2a mostra que tanto o nível materno quanto o fetal de indometacina tendeu a diminuir em função do tempo desde que a última dose foi administrada antes do parto, mas não há uma clara dependência da relação fetal-materna do tempo pós-droga.

Figure 2b mostra as relações entre os níveis sanguíneos de corda e o tempo desde a última dose e a duração total da dosagem.A maior concentração de sangue no cordão umbilical foi observada no caso em que o medicamento tinha sido administrado durante 14 dias consecutivos antes do parto, e apenas 8 h tinham passado desde a última dose. Embora existam apenas cinco pontos de dados, há concordância nas tendências de diminuição das concentrações de sangue no cordão umbilical com diminuição da duração da dose e aumento do tempo entre a dose e a entrega.

Um sujeito (#14 na TabelaS1) pareceu ser um outlier, tendo um menor grau de exposição ao medicamento e uma maior depuração oral do paciente em comparação com os outros participantes do estudo. Nenhum dado disponívelauxiliar se destaca como explicação para esta observação. Embora o sujeito #14 tenha relatado fumar meio maço de cigarros por dia, e o fumo tenha mostrado alterar a expressão de algumas enzimas metabolizadoras de drogas, os dados de outros fumantes que participaram deste estudo não sugerem nenhuma influência específica do status de tabagismo nos perfis farmacocinéticos em geral. É possível que o sujeito #14 seja um metabolizador rápido em virtude das diferenças farmacogenéticas que não foram investigadas como parte deste estudo.

Embora não tenha havido tendências específicas nos parâmetros farmacocinéticos como afunção da idade gestacional, o sujeito que foi estudado na 14ª semana de gestação tem o menor valor de Cmin e um AUCs valorizado 25% menor que o AUCs médio dos outros sujeitos (gestações 22-31 semanas). No entanto, com apenas um participante estudado na gravidez precoce, não se pode tirar conclusões sobre a influência da idade gestacional na farmacocinética da indometacina.

Os dados clínicos das Tabelas S1, S2 e S3 (ver ESM) foram avaliados quanto às diferenças entre os parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos para os quais a indometacina foi prescrita para a indometacina versus o colo uterino curto.Embora tenha havido variação substancial na duração da dosagem, aqueles que receberam indometacina para o colo uterino curto e/ou membranas funerárias tomaram a medicação por um período tão significativamente maior (30,5 ± 30,2 dias) do que aqueles indivíduos para os quais a medicação foi prescrita para LTC (11,9 ± 11,1 dias; p < 0,05). Em adição, o clearance aparente de indometacina em estado estacionário foi significativamente maior nos indivíduos tratados para o colo uterino curto (17,7 ± 8,1 L/h) do que nos indivíduos tratados para PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

entre os indivíduos tratados para PTL, o tempo entre a última dose de indometacina e o parto foi de pelo menos 11 dias para 12 indivíduos, que tiveram um IMC médio de 28,2 ±5,7 kg/m2. Os três indivíduos tratados para o LPP que deram à luz em 3 dias da última dose tiveram um IMC significativamente maior (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Da mesma forma, entre os sujeitos que tomaram indometacina para o colo uterino curto e/ou membranas funerárias, o tempo entre a última dose e o parto foi de pelo menos 29 dias para cinco sujeitos, que tiveram um IMC médio de 27,9 ± 5,8 kg/m2. Três sujeitos tratados para o colo uterino curto e/ou membranas fungiformes foram entregues até 3 dias após a última dose, e a média do IMC destes sujeitos foi superior (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Não houve diferenças significativas nos valores de Cmax, AUC ou CL/Fss dos sujeitos para os quais o parto foi ou não atrasado por pelo menos 72 h, 7 dias ou 30 dias desde a última dose. O valor médio de Cmax dos indivíduos tratados para PTL para os quais a entrega foi atrasada pelo menos 30 dias (1,36 ± 0,μg/mL; n = 7) tendeu a ser maior que o Cmax dos indivíduos para os quais a entrega não foi atrasada pelo menos 30 dias (0,95 ± 0,31 μg/mL;n = 8) mas isto não foi estatisticamente significativo (p =0,09). A falta de correlações entre os parâmetros farmacocinéticos e os resultados clínicos neste estudo é semelhante ao que havia sido relatado para pacientes com artrite reumatóide. Baber etal. comparou a farmacocinética em estado estacionário da indometacina em pacientes previamente classificados como respondedores ou não respondedores à terapia com indometacina, mas não foram observadas diferenças significativas nos perfis farmacocinéticos dos respondedores versus não respondedores.

Oligoidrâmnios, ou líquido amniótico baixo, é uma complicação potencial do uso da indometacina durante a gravidez. Isto foi observado em quatro gestações (ver Tabelas S2 e S3 no ESM). Para estes quatro sujeitos, o valor médio de tmax do estudo farmacocinético em estado estacionário foi de 0,63 ± 0,25 h. Para os outros 20 sujeitos, o valor médio de tmax foi significativamente retardado (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); entretanto, não houve diferenças significativas emAUCss, Cmax, Cmin, ouCL/Fss entre os grupos de sujeitos com ou sem oligoidrâmnio. Kirshonet al. observou que a indometacinoterapia prolongada no útero pode causar uma diminuição no débito urinário fetal, o que pode levar a anidrâmnio-fetal; entretanto, neste estudo não houve diferença significativa no número de dias em que a indometacina foi dosada entre os indivíduos com e sem anidrâmnio (13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 dias, respectivamente).

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