Impacto das Mutações de KRAS no Manejo do Carcinoma Colorretal

Abstract

O caminho do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um alvo terapêutico no manejo do câncer colorretal (CRC). Os antagonistas do EGFR são ativos nesta doença; entretanto, apenas um subconjunto de pacientes responde a tal terapia. Um oncogene tipo selvagem (WT) de Kirsten ras sarcoma viral (KRAS) é necessário, mas possivelmente não suficiente, para uma resposta à terapia com anticorpos monoclonais anti-EGFR. Os mecanismos de resistência primária a essa terapia em pacientes que abrigam tumores do tipo KRAS WT são discutidos. Estratégias para superar a resistência à terapia com anticorpos monoclonais anti-EGFR, incluindo novos agentes e combinações de novas terapias, são exploradas. Também é revisto o uso de anticorpos monoclonais anti-EGFR no ambiente adjuvante e neoadjuvante.

1. Introdução

Crescimento e progressão do tumor depende em parte da atividade dos receptores de membrana de superfície celular que controlam as vias de transdução de sinal. Estes receptores de fator de crescimento podem ter aberrações em sua expressão e regulação e a ativação das vias de fator de crescimento é comum em muitas malignidades . A EGFR, uma glicoproteína transmembrana também chamada ERBB-1 ou HER1, é um membro de uma família de tirosinasinases receptoras (TKs). A EGFR está envolvida em vias de sinalização que controlam o crescimento, diferenciação e proliferação celular e é expressa em muitos tipos diferentes de tecidos normais, bem como em vários tipos de tumor, incluindo o CRC . A Figura 1 ilustra as principais vias de sinalização do EGFR descritas . Quando um ligante se liga ao EGFR, o receptor forma um dímero resultando em uma cascata de sinalização dentro da célula através da atividade da tirosina cinase . Esta cascata de sinalização ocorre através da ativação da auto-fosforilação do receptor, que desencadeia uma série de vias intracelulares regulando a proliferação celular, prevenção da apoptose e promoção da invasão, metástase e neovascularização . O proto-oncogene c-erb-B codifica o EGFR, e a ativação do proto-oncogene resulta na expressão do EGFR em muitos tumores . Houve, portanto, interesse em investigar este caminho como um alvo potencial da terapia anticancerígena.

Figura 1
Caminho de sinalização do EGFR . (Reimpresso com permissão da Sociedade Americana de Oncologia Clínica 2008. Todos os direitos reservados.)

Farmacologicamente, existem duas classes de antagonistas de EGFR atualmente em uso clínico: anticorpos monoclonais antiEGFR direcionados contra o domínio extracelular do receptor e inibidores orais de EGFR TK de pequena molécula que bloqueiam a atividade TK do receptor de forma competitiva . Os anticorpos monoclonais antiEGFR, cetuximab e panitumumab, agem ligando-se à região extracelular do EGFR e, portanto, bloqueiam a região ligante que impede a ativação de TK induzida por ligaduras. Estes anticorpos monoclonais reconhecem apenas o EGFR, tornando-os muito selectivos para o seu alvo . Os inibidores EGFR TK de pequena molécula, erlotinibe e gefitinibe, inibem a atividade catalítica do TK ao competir com o trifosfato de adenosina (ATP) para se ligar ao domínio intracelular . Esses inibidores de pequenas moléculas não são exclusivos da via EGFR e podem bloquear diferentes receptores de tirosina kinases, como o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e outros membros da família EGFR.

Anti-EGFR anticorpos monoclonais têm sido avaliados tanto em CRC metastático não tratado como em doença refratária quimioterápica. A Figura 2 resume o atual paradigma de tratamento para câncer colorretal metastático incluindo a incorporação apropriada de terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR que melhora a sobrevivência de pacientes adequadamente selecionados. A Tabela 1 resume os ensaios clínicos seleccionados de anticorpos monoclonais antiEGFR em CRC metastáticos. As taxas de resposta com anticorpos monoclonais antiEGFR de agente único variam de 9-12%, com taxas de resposta muito mais elevadas observadas quando o cetuximab é usado em combinação com quimioterapia . Quando administrado a doentes com CRC metastáticos não seleccionados, apenas uma minoria respondeu à terapia com inibidores da taxa de filtração glomerular de EGFR. Portanto, foi necessário um método para identificar e prever a sensibilidade a essas drogas.

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Estudo Configuração Tratamento Não. de pacientes ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Braço único fase II Irinotecan-refratários Monoterapia cetuximab 57 9 1.4 N.R. 6.4
Fase II aleatória Doença refratária ao 5-FU e Irinotecan Monoterapia com cetuximab vs. Monoterapia com cetuximab Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Braço único fase II Doença refratária ao 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatina Monoterapia com cetuximab 346 12.4 1,4 N.R. 6,6
Braço único fase II Tratamento de primeira linha Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Fase III aleatória Doença refratária ao 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatina Monoterapia com cetuximab vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Braço único fase II Tratamento de primeira linha Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Fase III aleatória Refractário para Oxaliplatina Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16.4* vs. 4.2 N.R. 4.0* vs. 2.6 10.7 vs. 10,0
Fase III aleatória Tratamento de primeira linha Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Fase III aleatória Doença refratária ao 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatina Monoterapia panitumumab vs. BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 semanas* vs. 7,3 semanas 6,5 vs. 6,5
Fase II aleatória Refratário ao Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7.3 vs. 4.9 N.R. 14.5 vs. 11.4
Braço único fase II Refractário para Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Melhoria estatisticamente significativa.
ORR: taxa de resposta global; mTTP: mediana do tempo de progressão; mPFS: mediana da sobrevida livre de progressão; mOS: mediana da sobrevida global; N.R.: não relatada; 5-FU: 5-fluorouracil; BSC: melhores cuidados de suporte; FA: ácido folínico; NS: não significativa.
Tabela 1
Testes clínicos de anticorpos monoclonais antiEGFR em CRC metastásico.

Figura 2
O actual paradigma de tratamento para pacientes com cancro colorrectal metastásico que são apropriados para terapia intensiva . *Apenas para pacientes com o gene KRAS WT. CapeOX: capecitabina + oxaliplatina.

2. Predição da resposta aos anticorpos monoclonais anti-EGFR

A família RAS de proto-oncogenes inclui SARR, KRAS, e NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) é uma proteína de ligação trifosfato de guanosina (GTP) a jusante do EGFR e é um componente central da via da proteína quinase activada por mitógeno (MAPK), um componente da cascata de sinalização do EGFR. Cerca de 40% dos cânceres colorretais são caracterizados por uma mutação no gene KRAS . Cerca de 90% dessas mutações ocorrem nos códons 12 e 13 no exon 2 do gene KRAS, sendo que as mutações restantes ocorrem nos códons 61 e 146 (cerca de 5% cada) . Tais mutações do KRAS levam à ativação constitutiva independente do EGFR da via de sinalização e prevêem a falta de resposta e o benefício dos anticorpos monoclonais antiEGFR cetuximab e panitumumab . De Roock et al. mostraram que as mutações do códon 61 previram uma falta de resposta ao cetuximab semelhante às mutações do códon 12 e 13; contudo, as mutações do códon 146 não afetaram a eficácia do cetuximab . A falha no teste de mutações do códon 61 pode falhar uma mutação significativa que conferiria resistência à terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR. Há uma concordância muito alta do status mutacional do KRAS entre o tumor primário e a metástase, variando de 92-100% . No entanto, a heterogeneidade do estado de mutação do KRAS entre tumores primários, linfonodos e metástases distantes em 5-10% dos pacientes tem sido relatada, com respostas mistas à terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR naqueles com CRC metastásico. Devido a isso, alguns clínicos solicitaram uma reavaliação do estado de mutação do KRAS em focos metastáticos em situações em que apenas o tumor primário foi avaliado para o estado de KRAS .

A tabela 2 resume os ensaios clínicos de anticorpos monoclonais antiEGFR que incluíram a análise do efeito do tratamento e do estado de mutação do KRAS. Amado et al. avaliaram o papel preditivo do estado mutacional do KRAS num ensaio aleatório fase III comparando a monoterapia panitumumab com os melhores cuidados de suporte (CRC) em pacientes com CRC quimioterápico refractário metastático . Este estudo mostrou que o benefício clínico associado ao panitumumabe foi restrito à população de KRAS WT. As mutações do KRAS previstas por falta de benefício clínico ao panitumumabe . Da mesma forma, Karapetis et al. mostraram que o tratamento com cetuximab melhorou significativamente a OS e PFS em pacientes com tumores de KRAS WT; entretanto, nesta população de pacientes resistentes à quimioterapia, aqueles com tumores de KRAS mutantes não se beneficiaram . O uso do cetuximab como tratamento de primeira linha para a doença metastática foi investigado por Van Cutsem et al.; os pacientes foram designados aleatoriamente para receber FOLFIRI com ou sem cetuximab . Um benefício estatisticamente significativo em PFS para pacientes com tumores KRAS WT recebendo cetuximab e quimioterapia foi confirmado em uma apresentação final deste estudo . Bokemeyer et al. investigaram o uso do cetuximab em combinação com a quimioterapia FOLFOX como tratamento inicial para a doença metastática . Uma análise retrospectiva destes dados revelou que o cetuximab e a quimioterapia tiveram um aumento estatisticamente significativo da taxa de resposta e um menor risco de progressão da doença em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com tumores de KRAS WT . Prospectivamente, o panitumumabe foi investigado com quimioterapia FOLFOX ou FOLFIRI no cenário metastático de primeira linha . A adição de panitumumabe à quimioterapia FOLFOX foi associada a uma melhoria estatisticamente significativa na PFS . Em conjunto, os dados da Tabela 2 suportam que no CRC metastático, o KRAS WT e o estado de mutação predizem sensibilidade potencial e resistência definitiva a, respectivamente, ambos os anticorpos monoclonais antiEGFR, independentemente do tratamento prévio e independentemente do uso como monoterapia ou em combinação. Notavelmente, embora o estado de KRAS seja um preditor estabelecido de resposta à terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR, tem sido refutado como um marcador prognóstico. Em contraste com o estado mutacional do KRAS, a avaliação da expressão EGFR das células CRC não demonstrou valor preditivo para a terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR. Cunningham et al. relataram que a intensidade da coloração de EGFR pela análise imunohistoquímica não se correlacionou com a taxa de resposta ao cetuximab . Dados similares também foram relatados com panitumumab . A mutação do CRC por KRAS na ausência de terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR não é inferior aos pacientes com doença de KRAS WT. A avaliação do estado mutacional do KRAS é um aspecto obrigatório do tratamento de pacientes no momento do diagnóstico de CRC metastático.

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Estudo Configuração Tratamento Genótipo KRAS Não. de pacientes ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Estudos de braço único
Lièvre et al. Tratamento de segunda linha Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31.4 wk*
10.1
14.3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refractory Cetuximab ou cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27,3
Khambata-Ford et al. Tratamento de segunda ou terceira linha Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Doença refratária Cetuximab + quimioterapia WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Várias linhas de tratamento Cetuximab ou panitumumab ou cetuximab + quimioterapia WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R. N.R.
Estudos aleatórios
Amado et al. Doença refratária Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
84
119
100
17
0
0
0
12,3 wk*
7,4 wk
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Tratamento de primeira linha FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59.3
36.2
43.2
40.2
9,9*
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Tratamento de primeira linha FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Tratamento de primeira linha FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Tratamento de primeira linha FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Doença refratária Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,8
4,6
Siena et al. Tratamento de primeira linha FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX T = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7.3 (mut)
8.0 (wt)
8.8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Tratamento de primeira linha FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Tratamento de primeira linha CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab TP
Mut
TP
Mut
158
98
156
108
50.0
59.2
61.4*
45.9
10.5*
8.1
10.6
12.5
21.8
17.2
22.4
24.9
Hecht et al. Tratamento de primeira linha FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Melhoria estatisticamente significativa
†Statistically melhoria significativa apenas para a combinação de cetuximab e irinotecan.
ORR: taxa de resposta global; mPFS: mediana de sobrevivência sem progressão; mOS: mediana de sobrevivência global; N.R.: não relatado; BSC: melhor suporte.
Tabela 2
Testes clínicos com análises retrospectivas da eficácia do subconjunto antiEGFR em relação ao estado de mutação do KRAS.

3. Mecanismos de resistência

Embora as mutações de KRAS sejam um importante mecanismo de resistência primária às terapias de anticorpos monoclonais antiEGFR, também estão sendo definidos mecanismos de resistência em pacientes com KRAS WT. Quarenta e seis por cento dos doentes com tumores KRAS WT não conseguem responder ao tratamento com anticorpos monoclonais antiEGFR. Por conseguinte, estão a ser identificados outros possíveis determinantes moleculares de resposta nos doentes com doença monoclonal anti-corpo resistente ao EGFR.

A importância e frequência das mutações de NRAS (uma variante ras oncogene) no CRC continua a ser sub-investigada . Lambrechts et al. descobriram que as mutações NRAS, KRAS e BRAF foram eventos mutuamente exclusivos, com status WT combinado desses genes associados a maiores taxas de resposta e maior tempo de sobrevivência livre de progressão . Lambrechts et al. também relataram que uma mutação NRAS estava associada a uma falta de resposta ao cetuximab. Irahara et al. investigaram a relação entre mutações NRAS e resultado clínico em uma coleção de 225 cancros colorretais de dois estudos de coorte prospectivos . Mutações de NRAS foram detectadas em 2,2% dos CRCs. Não houve associação aparente entre as mutações NRAS e quaisquer características clínicas ou patológicas, incluindo a sobrevida dos pacientes. Entretanto, a baixa freqüência de mutações NRAS pode obscurecer uma relação significativa. De Roock et al. realizaram uma análise retrospectiva de mais de 700 amostras tumorais de pacientes tratados com cetuximab mais quimioterapia e encontraram uma frequência de mutação do NRAS de 2,6%. Além disso, nos tipos selvagens de KRAS, os portadores de mutações NRAS tiveram uma taxa de resposta ao cetuximab significativamente menor do que os tipos selvagens de NRAS (7,7% versus 38,1%, ) . No entanto, não houve diferença significativa na mediana PFS (14 versus 26 semanas, ) e na mediana OS (38 versus 50 semanas, ) entre os tipos selvagens NRAS e mutantes .

B-type Raf kinase (BRAF) é um componente da cascata de sinalização RAS-RAF-MEK do EGFR (ver Figura 1) . Uma mutação específica no gene BRAF (V600E) está presente em aproximadamente 5-8% dos CRCs e pensa-se que esteja limitada aos tumores sem mutações no exon 2 do KRAS . O BRAF, que está localizado diretamente abaixo do RAS, pode ter mutações ativadoras que levam à estimulação do caminho MEK . As mutações BRAF parecem conferir um mau prognóstico, e parece que as mutações BRAF também predizem a falta de resposta aos anticorpos monoclonais antiEGFR . Loupakis et al. analisaram 87 doentes com tumores KRAS WT para a mutação BRAF V600E que estavam a receber irinotecan e cetuximab para o CRC refractário metastático. Esta mutação foi encontrada em 15% dos pacientes e foi associada à falta de resposta à terapia (0% versus 32%, ) e a uma menor sobrevida global (4,1 meses versus 13,9 meses, ) . Uma análise retrospectiva adicional de 113 pacientes tratados com anticorpos monoclonais antiEGFR encontrou a mutação V600E BRAF em 14% dos pacientes com KRAS WT e foi associada à ausência de resposta ao tratamento e a uma sobrevida estatisticamente significante mais curta sem progressão e sobrevida global em comparação com os pacientes com BRAF WT. Na análise retrospectiva de De Roock de amostras tumorais de pacientes tratados com cetuximab mais quimioterapia, foi descoberta uma mutação de BRAF em 4,7% dos tumores . Nos tipos selvagens de KRAS, os portadores de mutações BRAF tiveram uma taxa de resposta ao cetuximab significativamente menor do que nos tipos selvagens de BRAF (8,3% versus 38,0%, ), uma PFS significativamente menor (8 versus 26 semanas, ), e uma OS significativamente menor (26 versus 54 semanas, ) . O estado de mutação do KRAS e do BRAF não parece, contudo, afectar o benefício clínico da oxaliplatina ou do irinotecan na PFS ou na OS . Vários compostos (PLX4032, PLX4720, e GDC-0879) que inibem seletivamente a enzima quinase BRAF contendo a mutação V600E estão em desenvolvimento clínico . Nas linhas de células cancerosas mutantes BRAF, estes inibidores BRAF seletivos bloqueiam potentemente a sinalização RAF-MEK-ERK. Entretanto, naqueles tumores que são BRAF WT, mas possuem uma mutação de KRAS, estes inibidores de BRAF ativam esta mesma via e, portanto, devem ser evitados naqueles cancros com mutações RAS .

A proteína cinase mitogênica ativada (MEK, também conhecida como MAP2K) está a jusante do BRAF na cascata de sinalização RAS-RAF-MEK do EGFR e usa a cinase extracelular de sinal regulado (ERK) como substrato (ver Figura 1) . Vários inibidores MEK como AS703026, AZD6244 e RO5068760 foram ou estão sendo investigados em ensaios clínicos das fases 1 e 2. O desenvolvimento de vários inibidores de MEK foi interrompido devido a taxas de resposta muito baixas ou devido à toxicidade ocular . Esses agentes têm, no entanto, mostrado atividade pré-clínica substancial em linhas de células tumorais que abrigam a mutação do gene BRAF V600E . Foi estabelecido que o KRAS tem um número de efeitos a jusante que não são bloqueados pela inibição do MEK, e de facto as linhas de células mutantes do BRAF foram consideradas mais sensíveis aos inibidores do MEK do que as células mutantes do KRAS . É imperativo ser capaz de identificar quais os pacientes com probabilidade de reagir aos inibidores de MEK, e parece que aqueles com mutações de BRAF são um bom começo. Dado que a sinalização KRAS funciona através de vários agentes de efeito a jusante, aqueles com mutações KRAS podem necessitar de uma combinação de agentes alvo. As evidências pré-clínicas sugerem que a amplificação do gene BRAF é um mecanismo de resistência aos inibidores MEK e BRAF e uma combinação destes inibidores pode ser uma estratégia para ultrapassar esta situação.

Uma via adicional de EGFR é a via PTEN/PI3K/AKT . PTEN codifica uma fosfatase que usa fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP-3) como um substrato principal . A perda da função do PTEN leva ao aumento da concentração de PIP-3, com a consequente hiperfosforilação AKT protegendo as células tumorais da apoptose . Cerca de 60% dos CRCs primários têm uma hiperfosforilação da AKT . A perda de PTEN, ativando mutações do fosfatidilinositol 3-quinase catalítico alfa polipéptido (PIK3CA) e ativando mutações no KRAS/BRAF/MAPK confere resistência à apoptose induzida pelo cetuximab . Em pacientes com tumores KRAS WT tratados com um regime à base de cetuximab, a perda de PTEN foi associada a uma OS significativamente mais curta . Aproximadamente um terço dos CRCs abrigam mutações somáticas ativadas no PIK3CA, e tem sido relatado que essas mutações são preditivas da falta de benefício da terapia antiEGFR . Alterações genéticas adicionais que poderiam conferir resistência aos anticorpos monoclonais antiEGFR incluem um inibidor da sinalização PI3K; coamplificação da PAK4 (proteína quinase ativada p-21) e AKT, que são mediadores a jusante da sinalização PI3K; e amplificação do IRS2 (substrato receptor de insulina 2), que é um ativador a montante da sinalização PI3K .

4. Estratégias para Superar a Resistência

Foram estudadas e estão em curso várias abordagens ao problema da resistência à terapia com anticorpos monoclonais antiEGFR. A combinação de anticorpos monoclonais antiEGFR com quimioterapia citotóxica já foi discutida. Erlotinibe e gefitinibe, duas pequenas moléculas inibidoras orais de EGFR, estão inactivas por si só. A combinação de erlotinibe com capecitabina e oxaliplatina em pacientes previamente tratados e a combinação de gefitinibe com FOLFOX foram investigadas em pequenos estudos de fase II com resultados favoráveis, porém são necessários ensaios aleatórios com quimioterapia apenas como controle . A dupla terapia antiEGFR com anticorpos monoclonais antiEGFR mais os inibidores antiEGFR TK podem superar a resistência a qualquer um dos medicamentos isoladamente. Foi relatada uma taxa de resposta de 41% para a combinação de cetuximab e erlotinib em pacientes com doença refratária, porém isso foi limitado a pacientes com tumores de KRAS e BRAF WT .

EGFR e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) têm várias vias de transdução de sinal em comum, com dados pré-clínicos revelando que as combinações de drogas antiEGFR e antiVEGF têm atividade sinérgica . O estudo BOND-2 estudou pacientes randomizados com irinotecan e oxaliplatina refratária mas bevacizumab naïve doença de cetuximab e bevacizumab com ou sem irinotecan . As taxas de resposta, TTP e OS favoreceram o regime de tripla droga, no entanto, estes resultados não se mantiveram num estudo subsequente desta combinação. Dois ensaios fase III randomizados subsequentes mostraram que as combinações de anticorpos monoclonais antiEGFR mais bevacizumab não melhoram os resultados e podem realmente causar um aumento da toxicidade independentemente do estado mutacional do KRAS. O ensaio PACCE avaliou o panitumumabe combinado com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotequina mais bevacizumabe. O braço de anticorpos monoclonais duplos foi associado com aumento da toxicidade e PFS significativamente mais curto em pacientes com KRAS WT e tumores mutantes. Resultados semelhantes foram observados com a combinação de cetuximab com um regime contendo capecitabina, oxaliplatina e bevacizumab no ensaio CAIRO2 .

Requerimentos e combinações novas estão sendo empregados na tentativa de superar a resistência de anticorpos monoclonais antiEGFR. Motesanibe, um inibidor oral do VEGF, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDFG) e receptores Kit estão sendo investigados com ou sem panitumumabe em pacientes com doença refratária . Vários inibidores da quinase BRAF mutante estão em desenvolvimento clínico, como discutido acima . O AMG 102 é um anticorpo monoclonal de investigação contra o fator de crescimento de hepatócitos humanos (também conhecido como cMET, do qual a superexpressão se correlaciona com a resistência ao cetuximab) está sendo estudado em combinação com o panitumumabe em pacientes com CRC metastático .

5. Terapia Neoadjuvante e Adjuvante

Dado o benefício clínico dos anticorpos monoclonais antiEGFR em pacientes com doença metastática, a avaliação destas terapias como tratamento pós-operatório (adjuvante) foi justificada. No cenário adjuvante, a erradicação da doença micrometastática está associada ao aumento das taxas de cura. N0147 randomizou 1760 pacientes com câncer de cólon ressecado estágio III KRAS WT para FOLFOX com ou sem cetuximab . A análise provisória levou ao encerramento prematuro deste estudo após ter sido determinado que nenhum grupo de pacientes se beneficiou com o cetuximab . Inicialmente este estudo inscreveu pacientes independentemente do estado mutacional do KRAS, e entre 658 pacientes com KRAS mutante, a adição de cetuximab ao FOLFOX resultou em sobrevida livre de doenças (DFS) e em uma tendência para o comprometimento da OS .

Em pacientes com câncer retal, o EGFR é um alvo lógico em combinação com a radioterapia neoadjuvante (RT). Análises retrospectivas demonstraram menores taxas de resposta completa patológica (PCR) e menor SDF em pacientes com câncer retal que expressam EGFR e que foram tratados com RT neoadjuvante, sugerindo que a radiosensibilidade pode ser aumentada ao visar o EGFR . Vários estudos fase I/II investigaram as combinações de cetuximab e quimioradioterapia no ambiente neoadjuvante para pacientes com câncer retal. Estes estudos demonstraram que o cetuximab poderia ser combinado com segurança com quimioradioterapia pré-operatória, mas as taxas de pCR têm sido baixas (5-12%) . Em dois destes estudos, análises subsequentes foram feitas para correlacionar o estado de mutação do KRAS com a taxa de resposta. Entre os pacientes com tumores de KRAS WT, Bengala et al. relataram uma tendência de maior taxa de regressão tumoral (36,7% para KRAS WT versus 11% para KRAS mutante), porém não alcançou significância estatística () . Debucquoy et al. também não encontraram uma correlação entre os tumores de KRAS WT e a resposta patológica à terapia. Para nosso conhecimento, o panitumumabe não foi estudado em combinação com a RT em pacientes com câncer retal. Dada a incapacidade dos anticorpos monoclonais antiEGFR em demonstrar um benefício no cenário adjuvante para o câncer de cólon do estágio III WT KRAS, o valor de um estudo mais aprofundado destes agentes para o câncer retal é duvidoso.

O gefitinibe pré-clínico demonstrou uma melhor radiosensibilização. Valentini et al. investigou a combinação de gefitinibe, infusão contínua 5-fluorouracil (5-FU) e RT pélvica em 41 pacientes com câncer retal localmente avançado e relatou uma taxa de pCR de 30%, porém a toxicidade foi um problema e são necessários mais estudos para estabelecer a segurança desta combinação .

O efeito da terapia combinada antiEGFR e antiVEGF em combinação com quimioradioterapia pré-operatória para câncer retal permanece desconhecido, porém dados os resultados negativos relatados para o bloqueio combinado de EGFR e VEGF em pacientes com CRC metastático em combinação com quimioterapia, estudos que investigam esta via são improváveis . Blaszkowsky et al. realizaram um pequeno estudo investigando a combinação de bevacizumab, erlotinibe e 5-FU com RT em pacientes com câncer retal localmente avançado . O regime foi considerado bem tolerado e altamente ativo com uma taxa de pCR de 47% e pode merecer mais investigação. No entanto, o valor da PCR como substituto da SDF e do SO é incerto.

6. Conclusão

Anti-EGFR anticorpos monoclonais estão entre as opções de tratamento padrão para pacientes com CRC metastático, dada a sua eficácia estabelecida. É agora claro que o benefício dos anticorpos monoclonais anti-EGFR é isolado para doentes com tumores KRAS WT. Parece que o estado mutacional do KRAS é apenas o início da nossa compreensão do EGFR como um componente integral da biologia do CRC. Dado que apenas um subconjunto de doentes responde à terapia antiEGFR, existe a necessidade de melhores preditores para orientar a selecção de doentes para essa terapia. Vários componentes importantes do caminho de sinalização do EGFR foram descobertos, incluindo BRAF, PTEN, AKT e PI3K, que merecem ser mais estudados como preditores de resposta aos tratamentos existentes, ou como alvos de novas intervenções. O inesperado resultado prejudicial associado ao bloqueio combinado de EGFR e VEGF é um lembrete de quanto ainda há a aprender. Novas combinações e novos agentes continuarão a lançar luz sobre como superar a resistência aos inibidores da via EGFR, e espera-se que novos alvos sejam identificados. Um estudo mais aprofundado de como empregar nosso conhecimento sobre inibidores da via EGFR para melhorar os resultados no ambiente adjuvante e neoadjuvante também se justifica.

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