Farmacocinética de la indometacina en el embarazo | Rob Kettenburg

4 Discusión

La LPT y la PTB son las causas más comunes de morbilidad y mortalidad perinatal. El uso de la indometacina durante el embarazo se basa en la experiencia adquirida en los ensayos en los que se utilizó el fármaco para tratar la LPT. En los ensayos controlados con placebo, la indometacina ha demostrado ser superior al placebo en el tratamiento de la LPT. De hecho, se utiliza habitualmente como primer linetocolítico para las mujeres que padecen LPT.

La indometacina puede administrarse por vía oral o rectal con una dosis de carga de 50 a 100 mg, seguida de 25 mg por vía oral cada 4-6 h . En este estudio, se observó que la absorción de indometacina en estado estacionario en sujetos embarazados era rápida, con un valor tmáx medio de 1,3 ± 0,7 h. Este valor es similar a los datos tmáx de indometacina administrada a sujetos no embarazados.

Tabla 3

Comparación de los datos de CL/Fss y Cavedata de esta investigación en sujetos embarazados que recibieron 25 mg de indometacina por vía oralcada 6 horas con los datos de Cave y CL/Fssdatos comunicados en la literatura para sujetos nosujetos embarazados

Estudio Sujetos Edad (años) Peso (kg) Dosis (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
El presente estudio 25 mujeres embarazadas 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (cada 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 varones 22-29 65-93 25 (cada 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 machos + 15 hembras no preñadas 55,3 NRa 25 (cada 8 h) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 varones 20-32 75 ± 6,8 50 (cada 8 h) 0,96 6.5

Los valores se presentan como media ± DE, cuando se dispone de ellos

CL/Fss aclaramiento oral aparente en estado estacionario,Cave concentración media del fármaco en estado estacionario,NR no comunicado

aNR, pero basado en el valor normalizado por peso comunicado para el aclaramiento (0.207L/h/kg) el peso medio se estima en aproximadamente 50 kg

Los aumentos observados en el aclaramiento aparente de indometacina en mujeres embarazadas pueden deberse a diferencias en la absorción, a un aumento de la excreción urinaria, a una disminución de las concentraciones de albúmina o a un metabolismo hepático más extenso del fármaco durante el embarazo. Aunque los cambios fisiológicos asociados al embarazo pueden afectar a la absorción de ciertos fármacos, la completa absorción de indometacina observada en estudios anteriores sugiere que es menos probable que éste sea un factor significativo. Menos del 5 % de la indometacina se excreta sin cambios en la orina. En el presente estudio, la tasa media de filtración fue de sólo 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), y la excreción urinaria acumulativa de indometacina sin cambios durante el estudio farmacocinético de estado estable de 6 horas fue de 280 ± 147 μg. Esto representa algo más del 1 % de la dosis administrada, y Traeger et al. informaron de una excreción urinaria de indometacina sólo ligeramente superior en mujeres embarazadas frente a mujeres no embarazadas. La reducción de las concentraciones de albúmina durante el embarazo podría conducir a un aumento de la fracción de indometacina no ligada, lo que podría conducir a un mayor aclaramiento del fármaco. La indometacina se metaboliza ampliamente en metabolitos de fase I (como la O-desmetilindometacina) y metabolitos de fase II (incluyendo el acilglucurónido de indometacina, el acilglucurónido de O-desmetilindometacina y el éter glucurónido de O-desmetilindometacina). La biotransformación de la indometacina en O-desmetilindometacina es catalizada principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2C9. La actividad de esta enzima parece aumentar aproximadamente 1,5 veces en el embarazo, lo que es similar al aumento del aclaramiento aparente de la indometacina observado en las embarazadas que participaron en este estudio. Se ha sugerido que los aumentos de las concentraciones de estradiol relacionados con el embarazo pueden afectar a la actividad del CYP2C9.

Entre los factores mencionados anteriormente que afectan al aclaramiento de indometacina en el embarazo, el aumento de la biotransformación puede ser el más importante. Sin embargo, no debe ignorarse la transferencia placentaria de indometacina, ya que se detectaron concentraciones significativas del fármaco en muestras de sangre del cordón umbilical. Por lo tanto, la tasa de transferencia del fármaco al compartimento fetal también tiene un impacto en la tasa global de eliminación de la indometacina de la circulación materna. No obstante, a partir de este estudio no se puede concluir si el aumento del aclaramiento observado en los sujetos embarazados requeriría la administración de una dosis más alta para controlar la LPT.

Los datos de la sangre del cordón umbilical recogidos en el momento del parto para cinco parejas de madres e hijos en este estudio revelaron una relación de plasma entre el cordón umbilical y la madre de 4,0 ± 1,1. Tras una única dosis oral de 2,5 mg/kg administrada a la madre poco antes del parto (175 mg si se asume un peso corporal de 70 kg), Traeger et al. observaron relaciones entre el cordón umbilical y la madre que oscilaban entre 0,16 y 1,6, dependiendo del tiempo transcurrido desde la administración del fármaco. Observaron que la relación se acercaba a la unidad después de 4-5 horas. De forma similar, Moise et al. observaron una relación cordón-madre cercana a la unidad unas 6 horas después de una única dosis oral de 50 mg.

La mayor relación cordón-madre observada en el presente estudio es probablemente mayor que estos otros valores comunicados por dos razones. En primer lugar, el presente estudio se realizó en estado estacionario, mientras que los otros estudios determinaron la proporción entre el cordón umbilical y la madre después de una dosis única.La vida media estimada de la indometacina en bebés prematuros y neonatos es casi siete veces mayor que la vida media de la indometacina en adultos. Esta eliminación más lenta del feto puede deberse a una menor capacidad de reacciones de biotransformación en el feto en desarrollo y/o a los efectos farmacológicos de la propia indometacina en la reducción de la producción urinaria del feto. Dado que el fármaco se elimina más lentamente del feto, puede acumularse más fármaco a lo largo del tiempo, lo que puede explicar las mayores proporciones de cordón umbilical respecto a la madre observadas con la dosificación en estado estable.

Un segundo factor que puede influir en las proporciones de cordón umbilical respecto a la madre es el tiempo transcurrido entre la última dosis y el parto, que llegó a ser de 51 horas en esta investigación, pero sólo entre 1 y 9 horas en los estudios publicados anteriormente. La figura 2a muestra que tanto los niveles maternos como los fetales de indometacina tendieron a disminuir en función del tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis antes del parto.Sin embargo, no existe una clara dependencia de las proporciones feto-maternas del tiempo transcurrido tras la administración del fármaco.

La figura 2b muestra las relaciones entre los niveles en sangre del cordón umbilical y tanto el tiempo transcurrido desde la última dosis como la duración total de la misma.La mayor concentración en sangre del cordón umbilical se observó en el caso en el que el fármaco se había administrado durante 14 días consecutivos antes del parto, y sólo habían transcurrido 8 horas desde la última dosis.Aunque sólo hay cinco puntos de datos, hay coincidencia en las tendencias de disminución de las concentraciones en sangre del cordón umbilical con la disminución de la duración de la dosis y el aumento del tiempo entre la dosis y el parto.

Un sujeto (nº 14 en la TablaS1) parecía ser un valor atípico, ya que tenía un menor grado de exposición al fármaco y un mayor aclaramiento oral aparente en comparación con los otros participantes del estudio. Ningún dato auxiliar disponible destaca como explicación de esta observación. Aunque el sujeto nº 14 declaró fumar medio paquete de cigarrillos al día, y se ha demostrado que el tabaquismo altera la expresión de algunas enzimas metabolizadoras de fármacos, los datos de otros fumadores que participaron en este estudio no sugieren ninguna influencia específica del hábito de fumar en los perfiles farmacocinéticos en general. Es posible que el sujeto nº 14 sea un metabolizador rápido en virtud de diferencias farmacogenéticas que no se investigaron como parte de este estudio.

Aunque no hubo tendencias específicas en los parámetros farmacocinéticos como función de la edad gestacional, el sujeto que se estudió en la semana 14 de embarazo tuvo el valor Cmin más bajo y un valor AUCss que fue un 25 % más bajo que el AUCss medio de los otros sujetos (edades gestacionales 22-31 semanas). Sin embargo, con sólo un participante estudiado en el embarazo temprano, no se pueden sacar conclusiones sobre la influencia de la edad gestacional en la farmacocinética de la indometacina.

Los datos clínicos de las Tablas S1, S2 y S3 (ver ESM) se evaluaron para buscar diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de los sujetos a los que se les prescribió indometacina para la PTL frente al cuello uterino corto.Aunque hubo una variación sustancial en la duración de la dosis, los que recibieron indometacina para el cuello uterino corto y/o las membranas de embudo tomaron la medicación durante un periodo significativamente más largo (30,5 ± 30,2 días) que los sujetos a los que se les prescribió el fármaco para la PTL (11,9 ± 11,1 días; p < 0,05). Además, el aclaramiento aparente de indometacina en estado estacionario fue significativamente mayor en los sujetos tratados por cuello uterino corto (17,7 ± 8,1 L/h) que en los sujetos tratados por LPT (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Entre los sujetos tratados por LPT, el tiempo transcurrido entre la última dosis de indometacina y el parto fue de al menos 11 días para 12 sujetos, que tenían un IMC medio de 28,2 ±5,7 kg/m2. Los tres sujetos tratados por LPT que dieron a luz en los 3 días siguientes a su última dosis tenían un IMC significativamente mayor (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Del mismo modo, entre los sujetos que tomaban indometacina por cuello uterino corto y/o membranas en embudo, el tiempo transcurrido entre la última dosis y el parto fue de al menos 29 días para cinco sujetos, que tenían un IMC medio de 27,9 ± 5,8 kg/m2. Tres sujetos tratados por cuello uterino corto y/o membranas en embudo dieron a luz dentro de los 3 días siguientes a su última dosis, y el IMC medio de estos sujetos tendió a ser más alto (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

No obstante, no hubo diferencias significativas en los valores de Cmáx, AUCss o CL/Fss de aquellos sujetos para los que el parto se retrasó o no al menos 72 h, 7 días o 30 días desde la última dosis. El valor medio de la Cmáx de los sujetos tratados con PTL cuyo parto se retrasó al menos 30 días (1,36 ± 0,54μg/mL; n = 7) tendió a ser mayor que la Cmáx de aquellos cuyo parto no se retrasó al menos 30 días (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8), pero esto no fue estadísticamente significativo (p =0,09). La falta de correlaciones entre los parámetros farmacocinéticos y los resultados clínicos en este estudio es similar a lo que se había informado para los pacientes con artritis reumatoide. Baber etal. compararon la farmacocinética en estado estacionario de indometacina en pacientes previamente clasificados como respondedores o no respondedores al tratamiento con indometacina, pero no se observaron diferencias significativas en los perfiles farmacocinéticos de los respondedores frente a los no respondedores.

El oligohidramnios, o líquido amniótico bajo, es una complicación potencial del uso de indometacina durante el embarazo. Esto se observó en cuatro embarazos (véanse las Tablas S2 y S3 en el ESM). Para estos cuatro sujetos, el valor tmáx medio del estudio farmacocinético de estado estable fue de 0,63 ± 0,25 h. Para los otros 20 sujetos, el valor tmáx medio se retrasó significativamente (1,42 ± 0,70 h; p < 0,05); sin embargo, no hubo diferencias significativas en elAUCss, Cmáx, Cmín oCL/Fss entre los grupos de sujetos con o sin oligohidramnios. Kirshon et al. observaron que la terapia prolongada con indometacina en el útero puede causar una disminución de la producción de orina del feto, lo que puede dar lugar a un oligohidramnios; sin embargo, en este estudio no hubo diferencias significativas en el número de días en que se administró indometacina entre los sujetos con y sin oligohidramnios (13,5± 5,8 frente a 19,2 ± 23,2 días, respectivamente).

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