Pharmacokinetics of Indomethacin in Pregnancy | Rob Kettenburg

4 Discussion

PTL i PTB są najczęstszymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Stosowanie indometacyny w czasie ciąży opiera się na doświadczeniu uzyskanym z badań, w których lek ten był stosowany w leczeniu PTL. W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że indometacyna jest lepsza od placebo w leczeniu PTL. W rzeczywistości jest ona powszechnie stosowana jako pierwszy lek linetokolityczny u kobiet, które mają PTL.

Indometacyna może być podawana doustnie lub doodbytniczo z dawką obciążającą 50-100 mg, a następnie 25 mg doustnie co 4-6 h. W tym badaniu stwierdzono, że wchłanianie indometacyny w stanie stacjonarnym u kobiet w ciąży jest szybkie, ze średnią wartością tmax wynoszącą 1,3 ± 0,7 h. Wartość ta jest podobna do danych dotyczących tmax indometacyny podawanej osobom niebędącym w ciąży.

Tabela 3 pokazuje, że pozorny klirens indometacyny podczas ciąży obserwowany w tym badaniu (14,5 ± 5,5 L/h) jest większy niż klirens w stanie stacjonarnym podawany u kobiet niebędących w ciąży (od 6,5 do 9,8 L/h). Ze względu na większy klirens indometacyny obserwowany podczas ciąży, cztery dobowe dawki 25 mg leku powodują takie same wartości Cave indometacyny u ciężarnych, jak tylko trzy dobowe dawki 25 mg u nieciężarnych badanych przez Baber i wsp. Wartość Cave u ciężarnych była również o 37% niższa niż Cave podana po podaniu trzech dawek 25 mg dziennie uczestniczkom badania przeprowadzonego przez Alván i wsp.

Tabela 3

Porównanie danych CL/Fss i Cavedata z tego badania u ciężarnych otrzymujących 25 mg indometacyny doustnie co 6 godzin z danymi Cave i CL/Fss podawanymi w literaturze dla osób niebędących w ciąży

.ciężarnych

Badanie Badani Wiek (lata) Waga (kg) Dawka (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Prezentowane badanie 25 ciężarnych kobiet 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (co 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 samców 22-29 65-93 25 (co 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber i wsp. 5 samców + 15 nieciężarnych samic 55,3 NRa 25 (co 8 h) 0.32 ± 0.02 9.8
Rainsford et al. 16 samców 20-32 75 ± 6.8 50 (co 8 h) 0.96 6.5

Wartości przedstawiono jako średnie ± SD, jeśli dostępne

CL/Fss pozorny klirens doustny w stanie stacjonarnym,Cave średnie stężenie leku w stanie stacjonarnym,NR nie zgłoszono

aNR, ale w oparciu o zgłoszoną wartość znormalizowaną względem masy ciała dla klirensu (0.207L/h/kg) średnią masę ciała szacuje się na około 50 kg

Obserwowane zwiększenie pozornego klirensu indometacyny u kobiet w ciąży może wynikać z różnic we wchłanianiu, zwiększonego wydalania z moczem, zmniejszonego stężenia w albuminie lub bardziej nasilonego metabolizmu wątrobowego leku w czasie ciąży. Chociaż zmiany fizjologiczne związane z ciążą mogą wpływać na wchłanianie niektórych leków, całkowite wchłanianie indometacyny obserwowane w poprzednich badaniach sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby był to istotny czynnik. Mniej niż 5 % indometacyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W obecnym badaniu średniCLR wynosił tylko 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), a meancumulacyjne wydalanie z moczem niezmienionej indometacyny w ciągu 6-godzinnego badania farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym wynosiło 280 ± 147 μg. Stanowi to nieco ponad 1 % podanej dawki, a Traeger i wsp. odnotowali tylko nieznacznie większe wydalanie indometacyny z moczem u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Zmniejszone stężenie albumin w czasie ciąży może prowadzić do zwiększenia frakcji niezwiązanej indometacyny, co może prowadzić do zwiększenia klirensu leku. Indometacyna jest intensywnie metabolizowana do metabolitów fazy I (takich jak O-desmetylindometacyna) i metabolitów fazy II (w tym glukuronidu acylowego indometacyny, glukuronidu acylowego O-desmetylindometacyny i glukuronidu eterowego O-desmetylindometacyny). Biotransformacja indometacyny doO-desmetyloindometacyny jest głównie katalizowana przez cytochrom P450 (CYP) 2C9. Aktywność tego enzymu wydaje się być zwiększona w przybliżeniu 1,5-krotnie w ciąży, co jest zbliżone do dwukrotnego zwiększenia pozornego klirensu indometacyny obserwowanego u ciężarnych uczestniczek tego badania. Sugeruje się, że związane z ciążą zwiększenie stężenia estradiolu może wpływać na aktywność CYP2C9.

Wśród wymienionych powyżej czynników wpływających na klirens indometacyny w ciąży, zwiększona biotransformacja może być najbardziej istotna. Nie należy jednak ignorować łożyskowego przenoszenia indometacyny, gdyż w próbkach krwi pępowinowej wykryto znaczne stężenia leku. Dlatego też szybkość transferu leku do kompartmentu płodowego ma również wpływ na ogólną szybkość klirensu indometacyny z krążenia ojcowskiego. Niemniej jednak, czy zwiększony klirens obserwowany u ciężarnych wymagałby podania większej dawki w celu opanowania PTL, nie można stwierdzić na podstawie tego badania.

Dane z krwi pępowinowej zebrane w czasie porodu dla pięciu par matka-dziecko w tym badaniu ujawniły stosunek osocza krwi pępowinowej do osocza matki wynoszący 4,0 ± 1,1. Po pojedynczej dawce doustnej 2,5 mg/kg podanej matce na krótko przed porodem (175 mg, jeśli przyjmie się masę ciała 70 kg), Traeger i wsp. zaobserwowali stosunek osocza krwi pępowinowej do osocza krwi matki w zakresie od około 0,16 do 1,6, w zależności od czasu, jaki upłynął od podania leku. Zaobserwowali, że stosunek ten był bliski jedności po4-5 h. Podobnie Moise i wsp. zaobserwowali stosunek pępowina-macierzyństwo bliski jedności około 6 h po pojedynczej dawce doustnej 50 mg.

Wyższy stosunek pępowina-macierzyństwo obserwowany w obecnym badaniu jest prawdopodobnie wyższy niż te inne zgłaszane wartości z dwóch powodów. Po pierwsze, obecne badanie było w stanie stacjonarnym, podczas gdy inne badania określały stosunek pępowiny do matki po podaniu pojedynczej dawki.Szacowany okres półtrwania indometacyny u wcześniaków i noworodków jest prawie siedem razy dłuższy niż okres półtrwania indometacyny u dorosłych. Ten wolniejszy klirens z płodu może być spowodowany zmniejszoną zdolnością do reakcji biotransformacji w rozwijającym się płodzie i (lub) farmakologicznym działaniem samej indometacyny w zmniejszaniu wydzielania moczu przez płód. Ponieważ lek jest usuwany wolniej z płodu, więcej leku może się kumulować w czasie, co może tłumaczyć wyższe wskaźniki cord-to-maternal obserwowane z dawkowania w stanie ustalonym.

Drugim czynnikiem, który może wpływać na wskaźniki cord-to-maternal jest ilość czasu między ostatnią dawką i dostawy, która była aż 51 h w tym badaniu, ale tylko między 1 i 9 h w poprzednio opublikowanych badań . Rycina 2a pokazuje, że zarówno matczyne i płodowe poziomy indometacyny mają tendencję do spadku w funkcji czasu od ostatniej dawki podano przed dostawą.Niemniej jednak, nie ma wyraźnej zależności płodu do matczynych wskaźników na czas po-drugadministration.

Rycina 2b pokazuje relacje między poziomami krwi pępowinowej i zarówno czas od ostatniej dawki i całkowitego czasu trwania dawkowania.Najwyższe stężenie we krwi pępowinowej obserwowano w przypadku, gdy lek był podawany przez 14 kolejnych dni przed porodem, a od ostatniej dawki upłynęło tylko 8 h.Chociaż istnieje tylko pięć punktów danych, istnieje zgodność co do tendencji zmniejszania się stężenia we krwi pępowinowej wraz ze zmniejszeniem czasu trwania dawkowania i zwiększeniem czasu między podaniem dawki a porodem.

Jeden uczestnik badania (#14 w TabeliS1) wydawał się być wyjątkiem, mając mniejszy stopień ekspozycji na lek i większy pozorny klirens doustny w porównaniu z innymi uczestnikami badania. Żadne dostępne dane pomocnicze nie wyróżniają się jako wyjaśnienie tej obserwacji. Chociaż uczestnik badania nr 14 zgłosił, że wypala pół paczki papierosów dziennie, a wykazano, że palenie zmienia ekspresję niektórych enzymów metabolizujących leki, dane od innych palaczy, którzy uczestniczyli w tym badaniu, nie sugerują żadnego szczególnego wpływu statusu palenia na ogólny profil farmakokinetyczny. Jest możliwe, że uczestnik badania nr 14 jest szybkim metabolizerem ze względu na różnice farmakogenetyczne, które nie zostały zbadane w ramach tego badania.

Chociaż nie zaobserwowano specyficznych trendów w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku ciążowego, jeden uczestnik, który był badany w 14 tygodniu ciąży, miał najniższą wartość Cmin i wartość AUCss, która była o 25% niższa niż średnia wartość AUCss pozostałych uczestników (ciąża 22-31 tydzień). Niemniej jednak, mając tylko jednego uczestnika badanego we wczesnej ciąży, nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących wpływu wieku ciążowego na farmakokinetykę indometacyny.

Dane kliniczne w tabelach S1, S2 i S3 (patrz ESM) zostały ocenione pod kątem różnic pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi osób, którym przepisano indometacynę z powodu PTL lub krótkiej szyjki macicy.Chociaż istniały znaczne różnice w czasie trwania dawkowania, osoby otrzymujące indometacynę z powodu krótkiej szyjki macicy i/lub błony lejkowatej przyjmowały lek przez istotnie dłuższy okres (30,5 ± 30,2 dnia) niż osoby, którym lek przepisano z powodu PTL (11,9 ± 11,1 dnia; p < 0,05). Ponadto pozorny klirens indometacyny w stanie stacjonarnym był istotnie większy u pacjentek leczonych z powodu krótkiej szyjki macicy (17,7 ± 8,1 L/h) niż u pacjentek leczonych z powodu PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Wśród pacjentek leczonych z powodu PTL czas pomiędzy podaniem ostatniej dawki indometacyny a porodem wynosił co najmniej 11 dni u 12 pacjentek, których średnie BMI wynosiło 28,2 ±5,7 kg/m2. Trzy pacjentki leczone z powodu PTL, które urodziły w ciągu 3 dni od ostatniej dawki indometacyny, miały znamiennie wyższe BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Podobnie, wśród pacjentek przyjmujących indometacynę z powodu krótkiej szyjki macicy i/lub błony lejkowatej, czas od przyjęcia ostatniej dawki do porodu wynosił co najmniej 29 dni w przypadku 5 pacjentek, których średnie BMI wynosiło 27,9 ± 5,8 kg/m2. Trzy uczestniczki leczone z powodu krótkiej szyjki macicy i (lub) błon lejkowatych urodziły dziecko w ciągu 3 dni od podania ostatniej dawki, a średnie BMI tych uczestniczek było wyższe (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Niemniej jednak nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach Cmax, AUCss lub CL/Fss u uczestniczek, u których poród był lub nie był opóźniony o co najmniej 72 h, 7 dni lub 30 dni od podania ostatniej dawki. Średnia wartość Cmax u osób leczonych PTL, u których dostawa była opóźniona o co najmniej 30 dni (1,36 ± 0,54 μg/mL; n = 7) była większa niż Cmax u osób, u których dostawa nie była opóźniona o co najmniej 30 dni (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8), ale nie było to istotne statystycznie (p =0,09). Brak korelacji między parametrami farmakokinetycznymi a wynikami klinicznymi w tym badaniu jest podobny do tego, co opisywano u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Baber i wsp. porównali farmakokinetykę indometacyny w stanie stacjonarnym u pacjentów uprzednio zaklasyfikowanych jako odpowiadających lub nieodpowiadających na leczenie indometacyną, ale nie zaobserwowano istotnych różnic w profilach farmakokinetycznych pacjentów odpowiadających i nieodpowiadających na leczenie.

Oligohydramnios, czyli mała ilość płynu owodniowego, jest potencjalnym powikłaniem stosowania indometacyny w czasie ciąży. Zaobserwowano to w czterech ciążach (patrz tabele S2 i S3 w ESM). Dla tych czterech uczestniczek średnia wartość tmax z badania farmakokinetycznego w warunkach stacjonarnych wynosiła 0,63 ± 0,25 h. W przypadku pozostałych 20 uczestniczek średnia wartość tmax była znacząco opóźniona (1,42 ± 0,70 h; p < 0,05); jednak nie stwierdzono istotnych różnic wAUCss, Cmax, Cmin lubCL/Fss pomiędzy grupami uczestniczek z oligohydramnios i bez oligohydramnios. Kirshonet al. zaobserwowali, że długotrwała terapia indometacyną in utero może powodować zmniejszenie wydalania moczu przez płód, co może prowadzić do oligohydramnios; jednak w tym badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie dni, w których indometacyna była dawkowana, pomiędzy grupami badanych z oligohydramnios i bez oligohydramnios (odpowiednio 13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 dni).

Leave a Reply

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.