Gdy choroba Huntingtona pojawia się wcześnie

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister zaczęła wykazywać oznaki choroby Huntingtona w młodym wieku.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister zaczęła zostawać w tyle w szkole, gdy miała 8 lat. W wieku 9 lat potrzebowała dodatkowej godziny korepetycji każdego wieczoru, aby nadążyć za nauką. Rodzina Elli zrzuciła jej problemy na karb trudności w nauce. Ale kiedy Elli, w wieku 13 lat, zaczęła kuleć i niewyraźnie mówić, „wszystko zaczęło się układać”, mówi jej matka, Camille Tulenchik, stylistka fryzur z Maple Lake w Minnesocie.

Kiedy Tulenchik była w ciąży z Elli, skonsultowała się z doradcą genetycznym, ponieważ jej ówczesny chłopak miał w rodzinie historię choroby Huntingtona. Chłopak nie wiedział, czy odziedziczył zmutowaną kopię genu huntingtyny, który jest odpowiedzialny za tę chorobę; gdyby tak było, istniałoby 50% szans, że Elli również. Jeśli jednak Elli okazałaby się nosicielką tego genu, doradca wyjaśnił, że prawdopodobnie nie wystąpiłyby u niej objawy aż do wieku dorosłego. Tulenchik wspomina, że pomyślała: „Mamy mnóstwo czasu.”

Dopiero kiedy Elli zaczęła doświadczać problemów fizycznych we wczesnych latach nastoletnich, Tulenchik postanowiła dowiedzieć się więcej na temat ryzyka genetycznego swojej córki. „Kiedy dziewiętnastowieczny lekarz George Huntington opisał wyniszczającą chorobę neurologiczną, która obecnie nosi jego imię, napisał, że nie zna przypadków, w których osoba nią dotknięta wykazywałaby zauważalne oznaki choroby przed 30 rokiem życia. Jednak najwcześniejszy udokumentowany przypadek młodzieńczej choroby Huntingtona (JHD) wyprzedza jego doniesienie z 1872 r. o prawie dekadę – a obecnie neurolodzy szacują, że około 5% przypadków choroby Huntingtona jest diagnozowanych przed ukończeniem przez osobę dotkniętą chorobą 20 roku życia (patrz „Na krańcach świata”).

Głównym czynnikiem determinującym wiek wystąpienia choroby jest liczba powtórzeń pewnego tripletu zasad DNA w genie huntingtyny: normalna wersja genu zawiera 35 lub mniej takich powtórzeń; 36 lub więcej powoduje powstanie niestabilnego białka, które wywołuje chorobę Huntingtona. Im większa liczba powtórzeń, tym bardziej niestabilne jest białko i tym bardziej prawdopodobne jest, że dana osoba będzie źle się czuła w młodości. Elli ma 65 powtórzeń, znacznie powyżej luźno zdefiniowanego progu 50 powtórzeń, przy którym JHD staje się bardziej powszechne. Jej ojciec ma tylko 44 powtórzenia, ale błędy w replikacji DNA oznaczały, że Elli odziedziczyła jeszcze dłuższy zmutowany region.

Zaadaptowane z: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Tylko dlatego, że ktoś ma dużą liczbę powtórzeń, nie oznacza jednak, że będzie wykazywał oznaki choroby Huntingtona podczas swoich szkolnych dni. „Muszą istnieć inne czynniki, które wpływają na wiek wystąpienia choroby” – mówi Martha Nance, dyrektor medyczny Kliniki Choroby Huntingtona w Hennepin County Medical Center w Minneapolis, Minnesota. „Po prostu nie wiemy, czym one są.”

W rzeczywistości, wiele z JHD pozostaje owiane tajemnicą, głównie dlatego, że niewielu badaczy badało chorobę u młodych ludzi. Weźmy na przykład Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, które podjęło się największego badania mapowania DNA genów związanych z postępem choroby Huntingtona (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Spośród 4082 uczestników badania, tylko 29 zostało zdiagnozowanych przed 20 rokiem życia, według neurogenetyka Jong-Min Lee, jednego z liderów konsorcjum w Massachusetts General Hospital w Bostonie.

W ostatnich latach zainteresowanie naukowców JHD wzrosło – i powoli światło reflektorów przesuwa się na tę wyjątkową populację pacjentów. „Przez zbyt długi czas JHD było pod radarem”, mówi Peg Nopoulos, psychiatra i neurobiolog na Uniwersytecie Iowa w Iowa City. „Nadszedł czas, aby zwrócić uwagę na dzieci, które cierpią na tę chorobę.”

Złapać znaki

Dla Nopoulos, wypełnienie brakujących danych oznaczało rozpoczęcie od prostego katalogu wielu sposobów, w jaki objawy różnią się między dziećmi i dorosłymi z chorobą Huntingtona. Wśród młodych ludzi cierpiących na tę chorobę, sztywność mięśni jest prawdopodobnie najczęstszą dolegliwością. Dzieje się tak, ponieważ u dzieci sztywność mięśni jest zwykle jednym z pierwszych objawów związanych z ruchem i rzadko występują szarpane, mimowolne ruchy znane jako pląsawica, które są charakterystyczne dla choroby dorosłych. Jednakże, kiedy Nopolous i jej koledzy ankietowali opiekunów pacjentów z JHD, dowiedzieli się również o szeregu innych problemów, których nie znaleziono nigdzie w literaturze medycznej.

Jak Nopoulos i jej zespół zgłosili w zeszłym roku (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), ponad trzy czwarte respondentów stwierdziło, że ich podopieczni doświadczali tików, 69% stwierdziło, że odczuwali jakiś rodzaj bólu, a około połowa stwierdziła, że ma do czynienia z umiarkowanym do ciężkiego swędzenia. Objawy te były rejestrowane rzadko u dorosłych, ale wydawały się być szeroko rozpowszechnione u dzieci z JHD. „To sugeruje, że choroba Huntingtona o młodzieńczym początku wpływa na części mózgu w inny sposób niż w przypadku choroby o dorosłym początku”, mówi Nance, który współpracował przy badaniu.

Aby dokładniej zbadać te neurologiczne różnice, Nopoulos wykorzystał rezonans magnetyczny do przeskanowania mózgów około 25 dzieci z JHD (w tym Elli), jak również setek zdrowych młodych ludzi. Cechą charakterystyczną choroby Huntingtona jest to, że komórki nerwowe striatum, regionu kontroli motorycznej w centrum mózgu, kurczą się i umierają w miarę postępu choroby – i rzeczywiście, u uczestników badania z JHD, „striatum jest po prostu tost”, mówi Nopoulos.

Jednakże skany ujawniły również, że jak striatum kurczy się u tych dzieci, inna struktura mózgu związana z ruchem – móżdżek – powiększa się. Ta „patologiczna kompensacja”, jak nazywa ją Nopoulos, mogłaby wyjaśnić, dlaczego młodzi ludzie z chorobą Huntingtona wydają się pomijać etap pląsawicy i przechodzą od razu do sztywności.

Rosnąc za bardzo, móżdżek nie tylko nadrabia brakujące funkcje motoryczne striatum; on przekracza granicę i całkowicie hamuje ruch.

Nopoulos przedstawił te ustalenia w lutym na 13th Annual Huntington’s Disease Therapeutics Conference – na której jednym z niewielu innych naukowców do omówienia danych na temat JHD był Mahmoud Pouladi, neurogenetyk w A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine i National University of Singapore. Zespół Pouladiego zmusił linie komórek macierzystych uzyskanych od dzieci z chorobą Huntingtona do utworzenia czegoś, co przypomina miniaturowe mózgi 3D. Choroba jest zwykle związane z neurodegeneracji, ale eksperymenty z Pouladi mózgu-jak struktury sugerują, że jest to również związane z rozwojem mózgu – i większa liczba powtórzeń triplet, tym bardziej nienormalne, że rozwój będzie.

Innym sposobem badania molekularnej podstawy JHD – i spróbować opracować zabiegi, aby odwrócić warunek – jest użycie transgenicznych modeli myszy. Niewielu naukowców, którzy genetycznie inżynierii myszy do badania choroby Huntingtona ustawić się wyraźnie do modelowania JHD, a nie choroby dorosłych. Ale według Gillian Bates, neurobiologa molekularnego z University College London, to może być to, co społeczność badawcza zrobiła nieumyślnie. „Wszystkie nasze modele mysie są modelami młodocianej postaci choroby” – mówi.

Aby zaobserwować neurodegenerację w trakcie krótkiego życia myszy – i w czasie, który nadaje się do eksperymentów – „często celowo forsujemy chorobę” – wyjaśnia Cat Lutz, dyrektor mysiego repozytorium w Jackson Laboratory w Bar Harbor w stanie Maine. W przypadku choroby Huntingtona oznacza to zwiększenie liczby powtórzeń tripletów do poziomu, który spowodowałby wystąpienie choroby w dzieciństwie u ludzi.

Ten protokół mógłby wyjaśnić, dlaczego większość modeli mysich wykazuje wiele cech JHD, w tym sztywność i podatność na drgawki – i może nawet poddać w wątpliwość ważność ekstrapolacji danych z myszy na chorobę Huntingtona występującą u dorosłych. Może to również oznaczać, że naukowcy wiedzą więcej o podstawowej neurologii JHD niż zdają sobie sprawę.

Ponownie, te objawy mogą być tylko odbiciem tego, jak choroba Huntingtona objawia się u gryzoni, i mogą nie mieć nic wspólnego z liczbą powtórzeń tripletów lub rodzajami choroby u ludzi. Prawda, mówi David Howland, dyrektor badań nad nowymi modelami zwierzęcymi choroby Huntingtona w CHDI Foundation, amerykańskiej organizacji non-profit, jest taka, że „nie wiemy, jak dobre są nasze modele”.

Kwestia skali

Więcej wysiłku wkłada się w opracowanie narzędzi do badań klinicznych nad JHD. Grupa robocza European Huntington’s Disease Network, kierowana przez genetyka klinicznego Olivera Quarrella ze Szpitala Dziecięcego w Sheffield w Wielkiej Brytanii, przeprowadziła pięcioletnie badanie obserwacyjne, w którym śledzono 95 osób, u których zdiagnozowano chorobę Huntingtona w wieku 25 lat lub wcześniej, stosując Ujednoliconą Skalę Oceny Choroby Huntingtona (Unified Huntington’s Disease Rating Scale), najszerzej stosowaną i najlepiej zweryfikowaną metrykę postępu klinicznego.

Wyniki nie zostały jeszcze opublikowane, ale Quarrell twierdzi, że narzędzie oceny było nieodpowiednie do pomiaru funkcji motorycznych u tych młodych pacjentów, ponieważ kładzie ono duży nacisk na pląsawicę, a znacznie mniejszy na objawy związane ze sztywnością. On i jego koledzy pracują teraz nad zmodyfikowaną skalą, aby lepiej pasowała do odrębnych cech JHD.

To narzędzie będzie ważne w świetle orzeczenia Europejskiej Agencji Leków stwierdzającego, że od lipca 2018 r. firmy, które opracowują leki na chorobę Huntingtona, będą musiały testować takie terapie w populacjach pediatrycznych, zanim produkty będą mogły uzyskać dopuszczenie do obrotu. Obecnie wszystkie leki stosowane do leczenia objawów JHD – w tym modulatory dopaminy, leki przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie – są przyjmowane poza wskazaniami. Elli, na przykład, używa leku, który jest powszechnie przepisywany w chorobie Parkinsona, aby złagodzić jej sztywność, leków przeciwbólowych bez recepty, aby poradzić sobie z bólami i fizykoterapii, aby pozostać tak giętkim, jak to tylko możliwe.

Jej matka śledzi strony internetowe, takie jak HDBuzz, aby być na bieżąco z najnowszymi badaniami leków. Następnie omawia opcje z Nance, neurologiem Elli, ale nie znalazła jeszcze niczego obiecującego, co przyjmowałoby również młodszych uczestników. Na przykład, aby zapisać się do badania nad jednym z leków, który ma na celu wyciszenie zmutowanego genu huntingtyny, ochotnicy muszą mieć co najmniej 25 lat. „W tej chwili mam wrażenie, że nasze możliwości są bardzo ograniczone” – mówi Tulenchik.

Elli skończyła 20 lat w lutym. Trzy dni w tygodniu uczęszcza na zajęcia w ramach programu przejściowego dla młodych osób o specjalnych potrzebach, gdzie pomaga w prowadzeniu kawiarni. Jest również wolontariuszką w pobliskim domu opieki, gdzie dekoruje tablicę ogłoszeń i sprząta karty do gry w bingo, makaron do basenu i instrumenty muzyczne. Z okazji swoich ostatnich urodzin Elli zorganizowała nocowanie tylko dla swoich najbliższych krewnych płci żeńskiej, w tym siostry Violet, co oznaczało, że jej brat Zander nie mógł w nim uczestniczyć. „Chłopcom wstęp wzbroniony!”, mówi Elli, w powolny i niewyraźny sposób.

Dekorowały maski, zjadły tort i lody, i zostały po północy, oglądając „Fly Away Home”, dobry w nastroju dramat rodzinny z lat 90. o nastolatce, która uczy swoje gęsi latać. „Nasze motto to: 'Dzisiaj jest nasz najlepszy dzień'” – mówi Tulenchik. „Skupiamy się tylko na dniu dzisiejszym.”

.

Leave a Reply

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.