Wanneer de ziekte van Huntington vroeg komt

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister begon al op jonge leeftijd tekenen van de ziekte van Huntington te vertonen.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister begon achter te lopen op school toen ze 8 jaar oud was. Toen ze 9 was, had ze elke avond een extra uur bijles nodig om bij te blijven. Elli’s familie schreef haar problemen toe aan een leerstoornis. Maar toen Elli op 13-jarige leeftijd begon te strompelen en haar spraakvermogen begon te vertroebelen, “begon het allemaal te klikken”, zegt haar moeder, Camille Tulenchik, een haarstyliste uit Maple Lake, Minnesota.

Toen Tulenchik zwanger was van Elli, consulteerde ze een genetisch consulent omdat haar toenmalige vriend een familiegeschiedenis van de Ziekte van Huntington had. De vriend wist niet of hij een gemuteerde kopie van het gen huntingtin had geërfd, dat verantwoordelijk is voor de aandoening; als dat zo was, zou er een kans van 50% zijn dat Elli dat ook had. Maar als Elli drager bleek te zijn van het gen, legde de consulent uit, zou ze waarschijnlijk pas op volwassen leeftijd symptomen krijgen. Tulenchik herinnert zich dat ze dacht: “We hebben veel tijd.”

Pas toen Elli in haar vroege tienerjaren lichamelijke problemen begon te krijgen, besloot Tulenchik zich in te lezen over het genetische risico van haar dochter. “

Toen de negentiende-eeuwse arts George Huntington de verwoestende neurologische ziekte beschreef die nu zijn naam draagt, schreef hij dat hij geen gevallen kende waarin de getroffen persoon vóór het dertigste levensjaar merkbare tekenen van de ziekte had vertoond. Toch is het vroegst gedocumenteerde geval van de juveniele Ziekte van Huntington (JHD) bijna tien jaar ouder dan zijn baanbrekende verslag uit 1872 – en neurologen schatten nu dat ongeveer 5% van de gevallen van de Ziekte van Huntington wordt gediagnosticeerd voordat de betrokkene 20 jaar wordt (zie ‘Aan de uitersten’).

De belangrijkste bepalende factor voor de leeftijd waarop de ziekte ontstaat is het aantal herhalingen van een bepaald triplet van DNA basen in het gen huntingtin: een normale versie van het gen bevat 35 of minder van zulke herhalingen; 36 of meer resulteert in de vorming van een onstabiel eiwit dat de ZvH veroorzaakt. Hoe groter het aantal herhalingen, hoe onstabieler het eiwit is, en hoe groter de kans dat iemand al op jonge leeftijd ziek wordt. Elli heeft 65 herhalingen, ver voorbij de losjes gedefinieerde drempel van 50 herhalingen waarbij JHD vaker voorkomt. Haar vader heeft slechts 44 herhalingen, maar fouten in de DNA replicatie betekenden dat Elli een nog langer gemuteerd gebied erfde.

Opgenomen van: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Het feit dat iemand een groot aantal herhalingen heeft, betekent echter niet dat hij tijdens zijn schooltijd tekenen van de ziekte van Huntington zal vertonen. “Er moeten andere factoren zijn die de beginleeftijd beïnvloeden,” zegt Martha Nance, medisch directeur van de ZvH-kliniek van het Hennepin County Medical Center in Minneapolis, Minnesota. “We weten alleen niet wat die zijn.”

In feite blijft veel van JHD gehuld in mysterie, grotendeels omdat weinig onderzoekers de ziekte bij jonge mensen hebben bestudeerd. Neem bijvoorbeeld het Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, dat de grootste DNA-karteringsstudie uitvoerde van genen die geassocieerd zijn met de progressie van de ziekte van Huntington (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Van de 4.082 deelnemers aan de studie waren er slechts 29 gediagnosticeerd voor de leeftijd van 20 jaar, volgens neurogeneticus Jong-Min Lee, een van de leiders van het consortium in het Massachusetts General Hospital in Boston.

De afgelopen jaren is de belangstelling van onderzoekers voor JHD toegenomen – en langzaam verschuift de schijnwerper naar deze unieke populatie van patiënten. “Te lang is JHD onder de radar gebleven,” zegt Peg Nopoulos, een psychiater en neurowetenschapper aan de Universiteit van Iowa in Iowa City. “Het is tijd om aandacht te besteden aan de kinderen die aan deze ziekte lijden.”

De tekenen opvangen

Voor Nopoulos betekende het invullen van de ontbrekende gegevens beginnen met een eenvoudige catalogus van de vele manieren waarop de symptomen verschillen tussen kinderen en volwassenen met de ziekte van Huntington. Bij jonge mensen met de ziekte is spierstijfheid misschien wel de meest voorkomende klacht. Dat komt omdat kinderen meestal stijfheid ontwikkelen als een van de eerste bewegingsgerelateerde symptomen en zelden de schokkerige, onwillekeurige bewegingen vertonen die bekend staan als chorea en die kenmerkend zijn voor de ziekte van Huntington bij volwassenen. Maar toen Nopolous en haar collega’s zorgverleners van patiënten met JHD ondervroegen, leerden ze ook over een reeks andere problemen die nergens in de medische literatuur te vinden zijn.

Zoals Nopoulos en haar team vorig jaar rapporteerden (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), zei meer dan driekwart van de respondenten dat hun afdelingen tics ervoeren, 69% zei dat ze een vorm van pijn hadden, en ongeveer de helft zei dat ze te maken hadden met matige tot ernstige jeuk. Deze symptomen werden zelden bij volwassenen vastgesteld, maar leken wijdverspreid te zijn bij kinderen met JHD. “Het suggereert dat de juveniele ZvH een andere invloed heeft op delen van de hersenen dan de volwassen ZvH,” zegt Nance, die meewerkte aan het onderzoek.

Om die neurologische verschillen verder te onderzoeken, heeft Nopoulos magnetische resonantie beeldvorming gebruikt om de hersenen van ongeveer 25 kinderen met JHD (waaronder Elli) te scannen, evenals die van honderden gezonde jonge mensen. Een kenmerk van de ziekte van Huntington is dat zenuwcellen van het striatum, een gebied in het centrum van de hersenen dat de motoriek controleert, verschrompelen en afsterven naarmate de ziekte voortschrijdt – en inderdaad, bij de deelnemers aan het onderzoek met JHD, “is het striatum gewoon toast,” zegt Nopoulos.

De scans toonden echter ook aan dat, terwijl het striatum krimpt bij deze kinderen, een andere bewegingsgerelateerde hersenstructuur – het cerebellum – groter wordt. Deze “pathologische compensatie”, zoals Nopoulos het noemt, zou kunnen verklaren waarom jongeren met de ziekte van Huntington het chorea stadium van de aandoening lijken over te slaan en rechtstreeks naar stijfheid gaan.

Door te groot te worden, compenseert het cerebellum niet alleen de ontbrekende motorische functies van het striatum, maar schiet het zijn doel voorbij en zet het de rem op beweging volledig.

Nopoulos presenteerde deze bevindingen in februari op de 13e jaarlijkse Huntington’s Disease Therapeutics Conference – waar een van de weinige andere wetenschappers die gegevens over JHD bespraken Mahmoud Pouladi was, een neurogeneticus aan het A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine en de Nationale Universiteit van Singapore. Pouladi’s team coaxeerde stamcellijnen van kinderen met de ziekte van Huntington om wat neerkomt op 3D-miniatuurhersenen te vormen. De ziekte wordt gewoonlijk geassocieerd met neurodegeneratie, maar experimenten met Pouladi’s hersenachtige structuren suggereren dat de ziekte ook gekoppeld is aan neurologische ontwikkeling – en hoe groter het aantal triplet herhalingen, hoe abnormaler die ontwikkeling zal zijn.

Een andere manier om de moleculaire basis van JHD te bestuderen – en om te proberen behandelingen te ontwikkelen om de aandoening om te keren – is het gebruik van transgene muismodellen. Weinig wetenschappers die muizen genetisch manipuleren om de Ziekte van Huntington te bestuderen, stellen zich expliciet tot doel JHD te modelleren in plaats van de ziekte bij volwassenen. Maar volgens Gillian Bates, een moleculair neurowetenschapper aan het University College London, is dat misschien wat de onderzoeksgemeenschap onbedoeld heeft gedaan. “Al onze muismodellen zijn modellen van de juveniele vorm van de ziekte,” zegt ze.

Om neurodegeneratie te observeren tijdens het korte leven van een muis – en gedurende een tijdsverloop dat geschikt is voor experimenten – “duwen we de ziekte vaak doelbewust op”, legt Cat Lutz uit, directeur van het muizenrepository van het Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine. Voor de Ziekte van Huntington betekent dat het aantal triplet herhalingen verhogen tot een niveau dat bij mensen een begin als kind zou veroorzaken.

Dit protocol zou kunnen verklaren waarom de meeste muismodellen veel kenmerken van de Ziekte van Huntington vertonen, waaronder stijfheid en vatbaarheid voor aanvallen – en het zou zelfs de geldigheid van het extrapoleren van gegevens van muizen naar de Ziekte van Huntington die bij volwassenen ontstaat in twijfel kunnen trekken. Het zou ook kunnen betekenen dat wetenschappers meer weten over de neurologie van de ziekte van Huntington dan ze zich realiseren.

Dan weer kunnen deze symptomen slechts een weerspiegeling zijn van hoe de ziekte van Huntington zich manifesteert in een knaagdier, en misschien niets te maken hebben met het aantal triplet herhalingen of het type van de ziekte bij mensen. De waarheid, zegt David Howland, directeur van het onderzoek naar nieuwe diermodellen voor de ZvH bij de CHDI Foundation, een Amerikaanse non-profit organisatie, is dat “we niet weten hoe goed onze modellen werkelijk zijn”.

Kwestie van schaal

Er wordt meer moeite gedaan om instrumenten te ontwikkelen voor klinisch onderzoek naar de ZvH. Een werkgroep van het European Huntington’s Disease Network, geleid door klinisch geneticus Oliver Quarrell van het Sheffield Children’s Hospital in het Verenigd Koninkrijk, voerde een vijfjarige observationele studie uit waarbij 95 mensen werden gevolgd bij wie op of voor de leeftijd van 25 jaar de Ziekte van Huntington was vastgesteld, met behulp van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale, de meest gebruikte en best gevalideerde maatstaf voor klinische progressie.

De resultaten zijn nog niet gepubliceerd, maar Quarrell zegt dat het evaluatie-instrument ongeschikt was voor het meten van motorische functies bij deze jonge patiënten, omdat het veel nadruk legt op chorea en veel minder op symptomen die verband houden met rigiditeit. Hij en zijn collega’s werken nu aan een aangepaste schaal die beter aansluit bij de specifieke kenmerken van JHD.

Dit instrument zal belangrijk zijn in het licht van een uitspraak van het Europees Geneesmiddelenbureau waarin staat dat vanaf juli 2018 bedrijven die geneesmiddelen voor de ziekte van Huntington ontwikkelen, dergelijke behandelingen moeten testen bij pediatrische populaties voordat de producten goedkeuring voor het op de markt brengen kunnen krijgen. Momenteel worden alle geneesmiddelen die worden gebruikt om de symptomen van JHD te beheersen – waaronder dopaminemodulatoren, anti-seizuurmedicatie, angstremmers en spierverslappers – off-label gebruikt. Elli, bijvoorbeeld, gebruikt een medicijn dat gewoonlijk wordt voorgeschreven voor de ziekte van Parkinson om haar stijfheid te verlichten, receptvrije pijnmedicijnen om pijn aan te pakken, en fysiotherapie om zo soepel mogelijk te blijven.

Haar moeder volgt websites zoals HDBuzz om op de hoogte te blijven van de nieuwste onderzoeken naar geneesmiddelen. Ze bespreekt vervolgens opties met Nance, Elli’s neuroloog, maar heeft nog niets veelbelovends gevonden dat ook jongere deelnemers accepteert. Om zich bijvoorbeeld in te schrijven voor een studie naar een van de behandelingen die het gemuteerde gen huntingtin tot zwijgen moet brengen, moeten vrijwilligers minstens 25 jaar oud zijn. “Op dit moment heb ik het gevoel dat we erg beperkt zijn in onze mogelijkheden,” zegt Tulenchik.

Elli is in februari 20 geworden. Drie dagen per week gaat ze naar een overgangsprogramma voor jonge volwassenen met speciale behoeften, waar ze de koffiebar helpt runnen. Ze is ook vrijwilliger in een nabijgelegen verpleeghuis, waar ze het mededelingenbord versiert en bingokaarten, zwembadnoedels en muziekinstrumenten schoonmaakt. Haar jongste verjaardag vierde Elli met een logeerpartij voor alleen haar naaste vrouwelijke familieleden, waaronder haar zus Violet, wat betekende dat haar broer Zander er niet bij kon zijn. “Geen jongens toegestaan!” zegt Elli, op een langzame en onduidelijke manier.

Ze versierden maskers, aten cake en ijs, en bleven op na middernacht, kijkend naar Fly Away Home, een feel-good, jaren negentig familiedrama over een tiener die haar huisdier ganzen leert vliegen. “Ons motto is: Vandaag is onze beste dag’, zegt Tulenchik. “We richten ons alleen op vandaag.”

Leave a Reply

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.