Pharmacokinetics of Indomethacin in Pregnancy | Rob Kettenburg

4 Discussion

PTL en PTB zijn de meest voorkomende oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Het gebruik van indomethacine tijdens de zwangerschap is gebaseerd op de ervaring die is opgedaan met trials waarin het middel werd gebruikt voor de behandeling van PTL. In placebogecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat indomethacine beter is dan placebo bij de behandeling van PTL. In feite wordt het vaak gebruikt als eerste linetocolyticum voor vrouwen die PTL hebben.

Indomethacine kan oraal of rectaal worden toegediend met een laaddosis van 50 tot 100 mg, gevolgd door 25 mg oraal om de 4-6 uur . In deze studie bleek de absorptie van indomethacine bij steady state bij zwangere proefpersonen snel te zijn, met een gemiddelde tmax-waarde van 1,3 ± 0,7 uur.Deze waarde is vergelijkbaar met tmax-gegevens voor indomethacine toegediend aan niet-zwangere proefpersonen .

Tabel 3 laat zien dat de schijnbare klaring van indomethacine tijdens de zwangerschap die in dit onderzoek is waargenomen (14,5 ± 5,5 L/h) groter is dan de steady-state klaring die voor niet-zwangere proefpersonen is gerapporteerd (variërend van 6,5 tot 9,8 L/h). Als gevolg van de hogere klaring van indomethacine tijdens de zwangerschap resulteren vier dagelijkse doses van 25 mg van het geneesmiddel in dezelfde Cave van indomethacine bij zwangere proefpersonen als slechts drie dagelijkse doses van 25 mg bij de niet-zwangere proefpersonen die doorBaber et al. zijn onderzocht. De Cave-waarde bij zwangere proefpersonen was ook 37% lager dan de Cave-waarde die werd gerapporteerd na drie dagelijkse doses van 25 mg bij de deelnemers aan het onderzoek van Alván e.a., die meer overeenkomen met de leeftijd en het lichaamsgewicht van de zwangere proefpersonen in het onderhavige onderzoek.

Tabel 3

Vergelijking van CL/Fss- en Cavedata uit dit onderzoek bij zwangere proefpersonen die om de 6 uur 25 mg indomethacine oraal kregen toegediend, met Cave- en CL/Fss-gegevens die in de literatuur zijn gerapporteerd voor nietzwangere proefpersonen

Study Subjects Leeftijd (jaren) Gewicht (kg) Dosis (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Present study 25 zwangere vrouwen 26.2 ± 6.5 79.7 ± 22.9 25 (om de 6 uur) 0.32 ± 0.09 14.5 ± 5.5
Alván et al. 5 mannen 22-29 65-93 25 (om de 8 uur) 0.51 ± 0.14 6.5 ± 1.6
Baber et al. 5 mannetjes + 15 niet-zwangere wijfjes 55.3 NRa 25 (om de 8 uur) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 mannen 20-32 75 ± 6,8 50 (om de 8 uur) 0,96 6.5

Waarden worden weergegeven als gemiddelde ± SD, indien beschikbaar

CL/Fss schijnbare steady-state orale klaring,Cave gemiddelde steady-state geneesmiddelconcentratie,NR niet gerapporteerd

aNR, maar op basis van de gerapporteerde gewichtsnormalisatiewaarde voor klaring (0.207L/h/kg) wordt het gemiddelde gewicht geschat op ongeveer 50 kg

De waargenomen verhogingen in de schijnbare klaring van indomethacine bij zwangere vrouwen kunnen te wijten zijn aan verschillen in absorptie, verhoogde uitscheiding via de urine, verlaagde albumineconcentraties, of een uitgebreider levermetabolisme van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap. Hoewel fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap de absorptie van bepaalde geneesmiddelen kunnen beïnvloeden, suggereert de volledige absorptie van indomethacine die in eerdere studies werd waargenomen dat dit waarschijnlijk geen significante factor is. Minder dan 5% van indomethacine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. In het huidige onderzoek was de gemiddeldeCLR slechts 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), en de gemiddelde cumulatieve uitscheiding van onveranderde indomethacine in de urine tijdens de 6-vastestof-farmacokinetische studie was 280 ± 147 μg. Dit komt overeen met iets meer dan 1% van de toegediende dosis, en Traeger et al. rapporteerden slechts een iets hogere uitscheiding van indomethacine in de urine bij zwangere vrouwen dan bij vrouwen die niet zwanger waren. Verminderde albumineconcentraties tijdens de zwangerschap zouden kunnen leiden tot een toename van de fractie van ongebonden indomethacine, hetgeen kan leiden tot een verhoogde klaring van het geneesmiddel. Indomethacine wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot fase-imetabolieten (zoals O-desmethylindomethacine) en fase-II-metabolieten (waaronder indomethacine-cyl-glucuronide, O-desmethylindomethacine-cyl-glucuronide, en O-desmethylindomethacine-ether-glucuronide). De biotransformatie van indomethacine tot O-desmethylindomethacine wordt voornamelijk gekatalyseerd door cytochroom P450 (CYP) 2C9. De activiteit van dit enzym blijkt tijdens de zwangerschap ongeveer 1,5 maal zo hoog te zijn, hetgeen overeenkomt met de vouwtoename in de schijnbare klaring van indomethacine die is waargenomen bij de zwangere proefpersonen die aan dit onderzoek deelnamen. Er is gesuggereerd dat zwangerschapsgerelateerde verhogingen van oestradiolconcentraties de activiteit van CYP2C9 kunnen beïnvloeden.

Van de hierboven genoemde factoren die de klaring van indomethacine tijdens de zwangerschap beïnvloeden, is de toegenomen biotransformatie wellicht de belangrijkste. De placentatransfer van indomethacine mag echter niet worden verwaarloosd, aangezien in navelstrengbloedmonsters significante concentraties van het geneesmiddel werden aangetroffen. Daarom heeft de snelheid van de geneesmiddeloverdracht naar het foetale compartiment ook invloed op de totale klaringssnelheid van indomethacine uit de maternale circulatie. Niettemin kan uit deze studie niet worden geconcludeerd of de verhoogde klaring die bij zwangere proefpersonen werd waargenomen, zou vereisen dat een hogere dosis wordt toegediend om de PTL te beheersen.

De navelstrengbloedgegevens die bij de bevalling werden verzameld voor vijf moeder-kindparen in deze studie, toonden een navelstreng-naar-moederplasmaverhouding van 4,0 ± 1,1. Na één orale dosis van 2,5 mg/kg die kort voor de bevalling aan de moeder werd toegediend (175 mg als wordt uitgegaan van een lichaamsgewicht van 70 kg), constateerden Traeger e.a. een navelstreng-moederratio die varieerde van ongeveer 0,16-1,6, afhankelijk van de tijdstippen sinds de toediening van het geneesmiddel. Zij stelden vast dat de verhouding na 4-5 uur bijna één was. Moise e.a. stelden eveneens een snoer-tot-moeder verhouding vast die ongeveer één was na 6 uur na één orale dosis van 50 mg.

De hogere snoer-tot-moeder verhouding die in de huidige studie werd waargenomen, is waarschijnlijk om twee redenen hoger dan deze andere gerapporteerde waarden. De geschatte halfwaardetijd van indomethacine bij premature en neonatale zuigelingen is bijna zeven keer langer dan de halfwaardetijd van indomethacine bij volwassenen. Deze tragere klaring door de foetus kan te wijten zijn aan de verminderde capaciteit voor biotransformatiereacties in de zich ontwikkelende foetus en/of de farmacologische effecten van indomethacine zelf bij het verminderen van de foetale urineproductie. Aangezien het geneesmiddel langzamer door de foetus wordt geklaard, kan zich in de loop van de tijd meer geneesmiddel ophopen, hetgeen de hogere navelstreng-moederratio’s kan verklaren die zijn waargenomen bij dosering in de stabiele toestand.

Een tweede factor die van invloed kan zijn op de navelstreng-moederratio is de hoeveelheid tijd tussen de laatste dosis en de bevalling, die in dit onderzoek 51 uur bedroeg, maar in eerder gepubliceerde onderzoeken slechts tussen 1 en 9 uur. Figuur 2a laat zien dat zowel de maternale als de foetale indomethacineconcentratie de neiging vertoonde af te nemen als functie van de tijd sinds de laatste dosis werd toegediend voorafgaand aan de bevalling.Desondanks is er geen duidelijke afhankelijkheid van de foetale-tot-maternale ratio’s van de tijd na de toediening van het geneesmiddel.

Figuur 2b toont de relaties tussen de navelstrengbloedconcentratie en zowel de tijd sinds de laatste dosis als de totale duur van de toediening.De hoogste navelstrengbloedconcentratie werd waargenomen in het geval waarin het geneesmiddel 14 opeenvolgende dagen voor de bevalling was toegediend en er slechts 8 uur was verstreken sinds de laatste dosis.Hoewel er slechts vijf datapunten zijn, is er overeenstemming in de trends van verminderde navelstrengbloedconcentraties met verminderde doseringsduur en toegenomen tijd tussen de dosis en de bevalling.

Eén proefpersoon (#14 in tabelS1) leek een uitbijter te zijn, met een lagere mate van blootstelling aan het geneesmiddel en een hogere gemiddelde orale klaring in vergelijking met de andere studiedeelnemers. Er zijn geen aanvullende gegevens beschikbaar die een verklaring voor deze waarneming kunnen bieden. Hoewel proefpersoon 14 aangaf een half pakje sigaretten per dag te roken, en van roken is aangetoond dat het de expressie van sommige geneesmiddelmetaboliserende enzymen verandert, wijzen de gegevens van andere rokers die aan dit onderzoek deelnamen niet op een specifieke invloed van rookstatus op de farmacokinetische profielen in het algemeen. Het is mogelijk dat proefpersoon #14 een snelle metaboliseerder is op grond van farmacogenetische verschillen die niet werden onderzocht als onderdeel van deze studie.

Hoewel er geen specifieke trends waren in de farmacokinetische parameters als functie van de zwangerschapsduur, had de proefpersoon die in de 14e week van de zwangerschap werd onderzocht de laagste Cmin waarde en een AUCss waarde die 25% lager was dan de gemiddelde AUCss van de andere proefpersonen (zwangerschapsduur 22-31 weken). Niettemin kunnen er, met slechts één deelnemer die in de vroege zwangerschap werd onderzocht, geen conclusies worden getrokken over de invloed van de zwangerschapsduur op de farmacokinetiek van indomethacine.

De klinische gegevens in de tabellen S1, S2 en S3 (zie ESM) werden beoordeeld op verschillen tussen de farmacokinetische parameters van proefpersonen aan wie indomethacine werd voorgeschreven voor PTL versus voor korte baarmoederhals.Hoewel er aanzienlijke variatie was in de duur van de dosering, gebruikten degenen die indomethacine kregen voor korte cervix en/of funneling membranen de medicatie gedurende een significant langere periode (30,5 ± 30,2 dagen) dan de proefpersonen aan wie het geneesmiddel was voorgeschreven voor PTL (11,9 ± 11,1 dagen; p < 0,05). Bovendien was de schijnbare klaring van indomethacine bij steady state significant hoger bij proefpersonen die werden behandeld voor korte baarmoederhals (17,7 ± 8,1 L/h) dan bij proefpersonen die werden behandeld voor PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Bij de proefpersonen die werden behandeld voor PTL bedroeg de tijd tussen de laatste dosis indomethacine en de toediening ten minste 11 dagen bij 12 proefpersonen, die een gemiddelde BMI hadden van 28,2 ± 5,7 kg/m2. De drie voor PTL behandelde personen die binnen 3 dagen na hun laatste dosis bevielen, hadden een significant hogere BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Bij de personen die indomethacine gebruikten voor een korte baarmoederhals en/of funneling membranen, was de tijd tussen de laatste dosis en de bevalling ten minste 29 dagen bij vijf personen, die een gemiddelde BMI hadden van 27,9 ± 5,8 kg/m2. Drie proefpersonen behandeld voor korte baarmoederhals en/of funneling membranen bevielen binnen 3 dagen na hun laatste dosis, en de gemiddelde BMI van deze proefpersonen was trendmatig hoger (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Nog steeds waren er geen significante verschillen in de Cmax-, AUCss-, of CL/Fss-waarden van de proefpersonen bij wie de bevalling wel of niet ten minste 72 uur, 7 dagen, of 30 dagen na de laatste dosis werd uitgesteld. De gemiddelde Cmax-waarde van met PTL behandelde proefpersonen bij wie de toediening ten minste 30 dagen was uitgesteld (1,36 ± 0,54 μg/mL; n = 7) neigde hoger te zijn dan de Cmax van proefpersonen bij wie de toediening niet ten minste 30 dagen was uitgesteld (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8), maar dit was niet statistisch significant (p =0,09). Het gebrek aan correlaties tussen farmacokinetische parameters en klinische uitkomsten in deze studie is vergelijkbaar met wat was gerapporteerd voor reumatoïde artritis patiënten. Baber etal. vergeleken de steady-state farmacokinetiek van indomethacine bij patiënten die eerder waren geclassificeerd als responders of nonresponders van indomethacinetherapie, maar er werden geen significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische profielen van responders versus non-responders.

Oligohydramnios, of laag amnionvocht, is een potentiële complicatie van indomethacinegebruik tijdens de zwangerschap. Dit werd waargenomen bij vier zwangerschappen (zie tabellen S2 en S3 in het ESM). Voor deze vier proefpersonen was de gemiddelde tmax-waarde van de steady-statefarmacokinetische studie 0,63 ± 0,25 uur. Voor de overige 20 proefpersonen was de gemiddelde tmax-waarde significant vertraagd (1,42 ± 0,70 uur; p < 0,05); er waren echter geen significante verschillen inAUCss, Cmax, Cmin, ofCL/Fss tussen de groepen proefpersonen met of zonder oligohydramnios. Kirshonet al. constateerden dat langdurige indomethacinetherapie in utero een afname van de foetale urineproductie kan veroorzaken, hetgeen kan leiden tot oligohydramnios; in deze studie was er echter geen significant verschil in het aantal dagen dat indomethacine werd toegediend tussen de proefpersonen met en zonder oligohydramnios (respectievelijk 13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 dagen).

Leave a Reply

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.