Medicinale chemie

Inleiding

Medicinale chemie is een discipline die het ontwerpen, ontwikkelen en synthetiseren van farmaceutische geneesmiddelen omvat. De discipline combineert deskundigheid uit de chemie, met name de synthetisch organische chemie, de farmacologie en andere biologische wetenschappen. Ook de evaluatie van de eigenschappen van bestaande geneesmiddelen maakt deel uit van de medicinale chemie.

Het gebruik van planten, mineralen en dierlijke delen als geneesmiddelen is al bekend sinds de oudste beschavingen. Met de evolutie van de kennis evolueerden ook de middelen voor de ontdekking van geneesmiddelen. Nieuwe moleculen met potentieel farmaceutisch belang, “hits”, zijn natuurlijke producten, of verbindingen die zijn gegenereerd door computationele chemie, of verbindingen uit een screening van chemische bibliotheken, uit de combinatorische chemie, en uit de farmaceutische biotechnologie. De farmacologische, farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de “hit”-verbinding worden verbeterd door ze chemisch of qua functionele groepen te modificeren, waardoor ze een lead-verbinding wordt. Een lead-verbinding moet een bekende structuur en een bekend werkingsmechanisme hebben. De lead compound wordt verder geoptimaliseerd tot een kandidaat-geneesmiddel dat veilig kan worden gebruikt in klinische proeven bij de mens (figuur 1).

Medicinal Chemistry figure 1

Figuur 1. Een tijdschema voor de ontdekking van geneesmiddelen.

Drug Discovery
Natuurlijke producten

Natuurlijke producten zijn belangrijke bronnen geweest van lead compounds bij de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van infectieziekten, lipidenstoornissen, neurologische ziekten, cardiovasculaire en stofwisselingsziekten, immunologische, ontstekings- en aanverwante ziekten, en oncologische ziekten (tabel 1) . Van de farmaceutische entiteiten die tussen 1981 en 2006 wereldwijd werden goedgekeurd, bestond 5,7% uit natuurlijke producten en 27,6% uit van natuurlijke producten afgeleide moleculen, terwijl van 2005 tot 2010 zeven natuurlijke producten en 12 van natuurlijke producten afgeleide moleculen werden goedgekeurd voor gebruik in de klinische praktijk . De traditionele geneeskunde kan echter ook valse aanwijzingen produceren, zoals onlangs voor curcumine is beoordeeld .

Ziektegebied Generieke naam (Handelsnaam) Lead compound Jaar
Antibacterieel Doripenem (Finibax/Doribax®) Thienamycine 2005
Antiparasitica Fumagillin (Flisint®) Fumagillin 2005
Oncologie Romidepsin (Istodax®) Romidepsin 2009
Ziekte van Alzheimer Galantamine (Reminyl®) Galantamine 2002
Immunosuppressie Mycofenolaat-natrium (Myfortic®) Mycofenolaatzuur 2003
Dyslipidemie Rosuvastatine (Crestor®) Mevastatine 2003
Pijn Capsaïcine (Istodax®) Capsaïcine 2009
Diabetes Exenatide (Byetta®) Exenatide 2006
Tabel 1. Voorbeelden van natuurlijke producten en derivaten van natuurlijke producten die momenteel klinisch worden gebruikt.

Selectie van een organisme

Natuurlijke verbindingen hebben een grote chemische diversiteit. Ze zijn afkomstig van verschillende organismen. De keuze van planten, micro-organismen, schimmels of andere organismen voor onderzoek naar nieuwe verbindingen is meestal gebaseerd op willekeurige screening, selectie van specifieke taxonomische groepen, een chemotaxonomische groep van secundaire metabolieten zoals alkaloïden, databasebewaking van een soortenverzameling, of een etnomedische benadering. Verscheidene geneesmiddelen vinden hun oorsprong in etnobotanisch gebruik .

Bemonstering

0,3 tot 1 kg gedroogde plant of 1 kg nat gewicht van mariene monsters moet worden verzameld van verschillende delen van het organisme. Als het monster opnieuw moet worden verzameld, moet dit op dezelfde plaats en op hetzelfde tijdstip overdag gebeuren, aangezien verschillende habitats tot verschillende secundaire metabolieten kunnen leiden. Van belang is ook dat een representatief specimen wordt gedeponeerd in een centraal depot, zodat het later kan worden geraadpleegd. Naast planten hebben in het laatste decennium de belangstelling voor schimmels, cyanobacteriën van mariene oorsprong en de evolutie van de “genome mining” technieken voor het kweken van micro-organismen in het laboratorium geleid tot de ontdekking van nieuwe natuurlijke produkten .

Extractie

De extractieprotocollen verschillen van laboratorium tot laboratorium. De eerste extractie van planten gebeurt meestal met een polair oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Vervolgens wordt het extract ontvet door het te verdelen met een apolair oplosmiddel, zoals hexaan of petroleumether. Het extract wordt gepartitioneerd tussen een semipolair oplosmiddel, zoals chloroform of dichloormethaan, en een polair waterig oplosmiddel. Mariene en aquatische organismen worden vers geëxtraheerd met methanol of dichloormethaan. Plantaardige tannines moeten uit de extracten worden verwijderd. Hun aanwezigheid kan leiden tot neerslag van eiwitten en remming van enzymen, waardoor de biologische tests worden verstoord.

Purificatie en isolatie

Scheiding van de actieve verbinding geschiedt met behulp van verschillende chromatografische technieken. Hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) en de koppeling daarvan met HST-tests (high-throughput screening) vereenvoudigen de zuivering en isolatie van actieve verbindingen. De verbindingen worden geïdentificeerd door middel van kernspinresonantie (NMR) en massaspectrometrie (MS). Deze technieken, gekoppeld aan vloeistofchromatografie (LC), maken gelijktijdige zuivering en structuuropheldering van biologisch actieve verbindingen mogelijk. De zuivering en de isolatie van de actieve verbinding worden gemeten met biologische assays. HTS assays kunnen een groot aantal extracten of verbindingen te evalueren in een cel-gebaseerde of niet-cel-gebaseerde context.

In aanvulling op HPLC, een nieuwe methode een combinatie van hoge snelheid tegenstroom chromatografie (HSCCC) en grootte-exclusie chromatografie met een Sephadex LH-20 is effectief toegepast op neuroprotectieve verbindingen te extraheren uit de mariene bruine alg, Ecklonia maxima . De structuur van de geïsoleerde verbindingen werd geverifieerd door NMR en MS.

De grootste uitdaging bij de ontwikkeling van natuurlijke verbindingen is het verkrijgen van significante hoeveelheden voor verdere ontwikkeling. Het opnieuw verzamelen van de soorten van oorsprong, of plantenweefselcultuur, of het kweken en fermenteren op grote schaal van microben van terrestrische oorsprong kan de verbindingen op grote schaal produceren. De natuurlijke verbindingen kunnen ook worden gesynthetiseerd. Kawano S et al bereikten bijvoorbeeld de totale synthese van een van halichondrinen, een groep structureel complexe natuurlijke producten geïsoleerd uit verschillende mariene sponzen, en pakten het probleem van de beperkte materiaalvoorziening aan.

Computationele chemie

Moleculaire modellering, of meer in het algemeen, computationele chemie, is een vast onderdeel van de geneesmiddelenontwikkeling geworden. Moleculaire modellering zoekt nieuwe moleculen, op basis van een theoretisch platform of door screening van een bibliotheek. Kristallografische en/of NMR-informatie over receptoren en specifieke doelwitten, zoals die van de cystische fibrose transmembraan geleidingsregulator (CFTR) , maakt het mogelijk om via moleculaire modelleringstechnieken nieuwe moleculen voor het doelwit te ontwerpen. Andere benaderingen gebruiken bekende actieve moleculen als doelwit, en ontwerpen nieuwe moleculen of zoeken in de bibliotheken naar soortgelijke moleculen (figuur 2).

Modellering van eiwit-eiwit interacties (PPI) wordt een waardevol instrument voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën gericht op selectieve PPI modifiers. Bijvoorbeeld, een nieuwe methode combineert cross-linking massaspectrometrie met modellering benaderingen om antilichaam remmers van de interactie tussen R7BP, een regulator van jeuk sensatie, en RGS7 / Gβ5 te genereren. De remmende activiteit werd geëvalueerd met behulp van oppervlakteplasmonresonantiespectroscopie.

Medicinale chemie figuur 2

Figuur 2. Computationeel-chemische benaderingen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

De gevonden “hit”-moleculen kunnen in het laboratorium worden gesynthetiseerd of worden gekocht. Na evaluatie en openbaarmaking van de structuur-activiteitsrelatie (SAR) kunnen nieuwe studies van moleculaire modellering worden uitgevoerd om een actiever molecuul te vinden of om het gevonden molecuul te optimaliseren (figuur 2).

Computationele chemie is gebaseerd op de visualisatie en manipulatie van driedimensionale moleculaire modellen. Rotatie van bindingen, opbouw van structuren, moleculaire mechanismen en/of dynamica, conformatie-analyse, elektronische eigenschappen, weergave van moleculaire oppervlakken en berekening van diverse fysische eigenschappen zijn mogelijk door middel van moleculaire modellering. De gebruikte technieken zijn moleculaire mechanismen en moleculaire dynamica simulaties, Monte Carlo technieken, ligand docking, en virtuele screening methoden.

De huidige state-of-the-art systemen maken het mogelijk te werken met meer dan 20 moleculen en duizenden moleculaire oppervlakte punten in real time. Elke molecule kan van een kleur worden voorzien en in drie dimensies worden gecontroleerd, waarbij de intramoleculaire afstanden en de niet-contigue dihedra-hoeken kunnen worden aangepast en gecontroleerd. Vorm, lading en hydrofobiciteit van de atomen in het molecuul kunnen ook worden gesimuleerd. De elektrostatische potentiaalgradiënt of het elektrische veld kan ook grafisch worden weergegeven met behulp van korte vectoren. Moleculaire modellering vereist make-bond, break-bond, fuse rings, delete-atom, add-atom, add-hydrogens, invert chiral center, enz. Deze operaties moeten een verfijnde structuur voor een geselecteerd doel mogelijk maken.

Een fragment-gebaseerde reinforcement learning methode is geïmplementeerd om nieuwe verbindingen met specifieke functies te ontwerpen. Deze methode, diepe fragment-gebaseerde multi-parameter optimalisatie, maakt gebruik van lange-termijn geheugennetwerken om nieuwe moleculen met vereiste eigenschappen te creëren uit lead-verbindingen door hun onderdelen te wijzigen. Een actor-kritisch model, de basis van deze benadering, implementeert het leren van temporele verschillen.

Er zijn verschillende systemen ontwikkeld voor het opslaan en opvragen van de informatie die is gegenereerd door moleculaire modellering. Het aantal nieuwe moleculen dat door moleculaire modellering wordt gegenereerd, kan voor een doelwit duizenden bedragen, waardoor de synthese en biologische evaluatie van al deze nieuwe moleculen een uitdaging wordt. De ontwikkeling van virtuele screenings maakte het mogelijk het vorige probleem te overwinnen. Na de evaluatie van de virtuele screening zouden alleen de moleculen met de vereiste biologische activiteit worden gesynthetiseerd of aangekocht voor verdere biologische evaluatie.

Click chemistry

Click chemistry is een nieuwe methode om drug-achtige verbindingen te synthetiseren die de ontdekking van geneesmiddelen kan versterken door gebruik te maken van praktische en eenvoudige reacties. Zo zijn bijvoorbeeld biomimetische hydrogels gesynthetiseerd voor de inkapseling van cellen op basis van hydrogelgelering. De synthese is uitgevoerd door hyaluronzuur en chondroïtinesulfaat te koppelen aan polyethyleenglycoldiacrylaat en de thiolwaarden van de glycosaminoglycanen te wijzigen. Inkapseling heeft aangetoond dat de hoge levensvatbaarheid van de cellen en is effectief om 3D cellulaire reacties te bestuderen.

Ook zijn click chemie technieken gecombineerd flowcytometrie-gebaseerde screening toegepast op aptameren te genereren . Deze aanpak heeft verschillende voordelen, zoals de mogelijkheid om een verscheidenheid van chemische modificaties uit te voeren en een groot aantal aptameren te screenen. In het bijzonder zijn aptameren met hoge affiniteit voor epinefrine en concavaline A gegenereerd.

Chemische databanken

Een overvloed van verbindingen worden gesynthetiseerd en biologisch geëvalueerd, bijna dagelijks. In de afgelopen jaren werden ongeveer 2000-3000 verbindingen gepubliceerd in de belangrijkste medisch-chemische tijdschriften.

PubChem, CheMBL en BindingBD zijn openbare databanken van verbindingen en hun bioactiviteit. Andere databanken, zoals ChemBank en IUPHARDB, zijn eveneens beschikbaar (tabel 2). Drug Repurposing Hub en ZINC15 worden gebruikt voor virtuele screening, bijvoorbeeld voor nieuwe antibiotica .

Het National Institute of Health (NIH) heeft in 2004 de PubChem-databank opgericht, een openbare bibliotheek met meer dan 33 miljoen verbindingen. Het hoofddoel van deze databank is het verzamelen en verspreiden van informatie over de biologische activiteiten van kleine moleculen. PubChem begon met het verzamelen van de bioassays die in het NIH werden uitgevoerd, maar aanvaardt nu ook gegevens uit andere bronnen, zoals deposities. PubChem bevat geen informatie uit de literatuur, maar de integratie van gegevens uit CheMBL en BindingBD geeft toegang tot verschillende sets van gecureerde literatuurgegevens. Per september 2019 bevat de database 96.324.655 verbindingen, 235.712.478 stoffen, 1.067.644 bioassays, 268.177.463 bioactiviteiten, 17.847 eiwitdoelen en 58.029 genendoelen.

Naam databank Aantal verbindingen Website
PubChem 96 miljoen http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
CheMBL 1.87 miljoen https://www.ebi.ac.uk/chembl/
BindingBD 0.76 miljoen http://www.bindingdb.org/bind/index.jsp
ChemSpider 76 miljoen http://www.chemspider.com/
DrugBank 13,370 http://www.drugbank.ca/
SwissADME http://www.swissadme.ch/
Tabel 2. Geselecteerde voorbeelden van chemische databanken, per september 2019.

CheMBL werd opgestart met een reeks commerciële producten, het werd openbaar in januari van 2010. In deze bibliotheek worden gegevens uit de literatuur op het gebied van de medicinale chemie vastgelegd. In het bereik van deze database zijn eiwit-ligand affiniteiten en cel-gebaseerde gegevens. Meer recentelijk heeft ChEMBL therapeutische proteïnen en andere soorten geneesmiddelen opgenomen naast de gegevens over kleine moleculen. ChEMBL24_1 release bevat 1.879.206 verbindingen, 1.125.387 assays, 12.481 doelen, en 72271 documenten, vanaf september, 2019.

BindingBD is ontstaan in een academische omgeving, eind jaren negentig. Deze database richtte zich aanvankelijk op kleine moleculen met gerapporteerde biologische activiteit. BindingBD richt zich op de assay-condities en factoren waarvan is gerapporteerd dat ze de uitkomst van de assay beïnvloeden, zoals pH, temperatuur en substraten. Virtuele screening kan direct worden uitgevoerd met behulp van de BindingBD website tools . Vanaf september 2019 bevat BindingDB 1.714.438 bindingsgegevens, voor 7.336 eiwitdoelen en 761.317kleine moleculen.

Met het toenemende aantal verbindingen dat elk jaar wordt gepubliceerd, is het belang van chemische bibliotheken met vrije toegang in drug discovery van cruciaal belang.

Combinatoriale chemie

Combinatoriale chemie wordt gedefinieerd als de laboratoriumsynthese of computationeel ondersteund ontwerp van een groot aantal moleculen, uitgaande van één scaffold. De scaffold moet diverse punten hebben waarop hij kan worden gewijzigd, door combinatie met bekende moleculen of moleculen die uit een moleculaire modelleringsstudie zijn afgeleid. Combinatorische chemie is gebruikt om een “lead compound” te optimaliseren.

Een van de beste benaderingen in de combinatorische chemie is het gebruik van een centrale scaffold met verschillende substituenten, die onafhankelijk kunnen worden gewijzigd. Deze benadering verhoogt de kans op het vinden van een “hit” molecuul, aangezien de gesynthetiseerde moleculen een hogere moleculaire diversiteit hebben .

Parallelle synthese, een methode van combinatorische chemie, maakt de vorming van een grote reeks verbindingen mogelijk. Het gevormde mengsel kan worden getest op biologische activiteit. Indien het mengsel geen activiteit vertoont, kan het worden gearchiveerd en later worden getest op andere biologische activiteiten. Wanneer het mengsel actief blijkt te zijn, wordt de uitdaging de isolatie van de actieve verbinding. Een van de nadelen van gesynthetiseerde moleculen in de combinatorische chemie is dat de diversiteit gering is, vergeleken met natuurlijke verbindingen .

Het grootste deel van de combinatorische synthese wordt uitgevoerd met vaste-fase technieken. Het uitgangsmateriaal wordt, direct of via een linker, gebonden aan een kraal. De reagentia worden toegevoegd en het product wordt gevormd. Deze procedure kan verschillende malen worden herhaald, waarbij het eerder gevormde product als uitgangsmateriaal wordt gebruikt (figuur 3). Het product kan van de kraal worden verwijderd of direct, met de kraal eraan, worden getest op biologische activiteit. De kraal vermindert nevenreacties en de vorming van bijproducten. De linkers moeten bestand zijn tegen de reactieomstandigheden en na de synthese gemakkelijk te verwijderen zijn.

Medicinale chemie figuur 3

Figuur 3. Vereenvoudigd schema van combinatorische chemie.

De eenvoudige technieken van de combinatorische chemie maken de synthese van één product per vat mogelijk. Meer complexe methoden, zoals gemengde combinatorische synthese, maken de synthese van complexe mengsels mogelijk. Handmatige technieken voor de synthese van één verbinding per vat, zoals de Houghton’s theezakjesprocedure, worden nog steeds gebruikt. Geautomatiseerde parallelle synthese is momenteel de meest gebruikte methode.

Bij de synthese van grote hoeveelheden uiteenlopende verbindingen wordt vaak gebruik gemaakt van de “mix and split”-techniek. Bij deze methode wordt het eerste mengsel van verbindingen dat wordt gesynthetiseerd, in n delen gesplitst en worden de n delen opnieuw gemodificeerd, waarbij z nieuwe mengsels worden gesynthetiseerd (z = n × aantal verschillende modificaties). Deze procedure kan worden herhaald totdat het aantal gewenste modificaties is bereikt. De mengsels kunnen worden getest voordat een nieuwe modificatie wordt uitgevoerd. Op die manier worden mengsels uitgesloten waarin geen biologische activiteit wordt waargenomen, zodat verdere modificatie wordt vermeden.

Wanneer een mengsel biologisch actief is, kunnen micromanipulatie-, recursieve deconvolutie- en sequentiële vrijgavetechnieken worden gebruikt om de actieve verbinding(en) te scheiden. Identificatie en structurele opheldering worden uitgevoerd na isolatie van de actieve verbinding(en).

De evaluatie van de bibliotheken gegenereerd door combinatorische chemie wordt meestal gedaan door HTS . Screeningsmethoden waarbij gebruik wordt gemaakt van fluorescentie en chemoluminescentie zijn in ontwikkeling; deze maken de gelijktijdige identificatie van de actieve verbindingen mogelijk.

Combinatoriale chemie brengt ook duidelijke voordelen met zich mee voor het onderzoek naar nanomaterialen. In het bijzonder helpt zij bij het uitvoeren van chiraliteitsgecontroleerde synthese. Een recent ontwikkelde methode maakt het mogelijk koolstof nanobuis precursoren met elke mogelijke chiraliteit in een enkele stap te assembleren. De precursor generatie wordt gevolgd door de fixatie op het metaaloppervlak, cyclodehydrogenatie en rek van koolstof nanobuisjes met vastgestelde chiraliteit.

Farmaceutische biotechnologie

Farmaceutische biotechnologie is een recent gebied van de medicinale chemie, het produceren van nieuwe therapeutische en diagnostische producten. De gangbare producten zijn peptiden en eiwitten, hormonen van verschillende oorsprong en enzymen, waaronder vaccins en monoklonale antilichamen (tabel 3). De ontdekking van nieuwe geneesmiddelen in de farmaceutische biotechnologie geschiedt via genomica, transcriptomica, proteomica, farmacogenomica en metabolica.

Ziektegebied Generieke naam (Handelsnaam) Type bioproduct
Type II diabetes Exenatide (Byetta®) Peptide
Oncologie (prostaatkanker) Degarelix (Firmagon®) Peptide
Osteoporose Teriparatide (Forteo®) Hormoon
Type I diabetes Glucagon (GlucaGen®) Hormoon
Hepatitis C Consensus Interferon (IFN Alfacon-1®) Enzym
Rheumatische artritis Anakinra (Kineret®) Enzym
Polio Polio (Ipol®) Vaccin
Measles Rubella (Meruvax®) Vaccin
Lupus Belimumab (Benlysta®) Monoklonaal antilichaam
Asthma Omalizumab (Xolair®) Monoklonaal antilichaam
Tabel 3. Enkele voorbeelden van biotechnologische farmaceutische producten die momenteel klinisch worden gebruikt.

Lead Optimization

De optimalisatie van een lead-verbinding kan worden uitgevoerd nadat een “hit” verbinding is gevonden door middel van biologische evaluatie. De optimalisatie beoogt de verbetering van de absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van het geneesmiddel (ADME-eigenschappen), de vermindering van de toxiciteit, en de verbetering van de werkzaamheid.

De optimalisatie kan geschieden door middel van chemische synthese, computationele chemie en/of combinatorische chemie. Hierbij moet rekening worden gehouden met de SAR-studies en het voorlopige werkingsmechanisme. Lead optimalisatie kan het onderzoek leiden tot de synthese van een nieuwe farmacofoor of een actievere molecule (figuur 1). De technieken die worden gebruikt voor lead optimalisatie overlappen met drug discovery.

Een lead-verbinding kan via zijn functionele groepen worden gemodificeerd om een betere absorptie te verkrijgen, enzymatische afbraak te vermijden en het excretieprofiel te verbeteren. De verbetering van de absorptie kan geschieden door de synthese van een pro-drug. Om enzymatische afbraak te voorkomen kan de doelgroep zodanig worden gewijzigd dat de werking van een belangrijk metabolisch enzym wordt geblokkeerd. Het uitscheidingsprofiel kan worden verbeterd door chemische modificatie van de hoofdverbinding, bijvoorbeeld om de binding aan albumine te verminderen. Organische synthese kan ook de farmacologische eigenschappen van een lead molecule verbeteren, door de bioactiviteit te verhogen en de bijwerkingen te verminderen.

De lead-verbinding kan worden gemodificeerd door combinatie met een reeks moleculen uit chemische bibliotheken of uit moleculaire modellering. Dit kan worden bereikt door middel van de eerder beschreven combinatorische chemietechnieken. Deze procedure is vooral nuttig bij leads met verschillende functionele groepen, die onafhankelijk van elkaar kunnen worden gemodificeerd via mix- en splittechnieken. Modificaties uitgevoerd door combinatorische chemie kunnen de ADME eigenschappen verbeteren, en de specificiteit en werkzaamheid van het lead molecuul verhogen.

Computationele modulatie van een lead-molecule kan de specificiteit verhogen wanneer het structurele 3D-beeld van het doelwit beschikbaar is, waardoor de molecule geschikt wordt gemaakt voor het doelwit. Het gebruik van computationele chemie om bijna perfecte pasvormen voor een doelwit te produceren, vermindert ook de kans op bijwerkingen en toxiciteit. Computationele chemie is ook nuttig voor het creëren en screenen van vrijwel lead-verbindingen met betere absorptie-eigenschappen en minder metabole afbraak.

Natuurlijke verbindingen kunnen worden onderworpen aan de lead optimalisatie, met chemische modificaties, formulering optimalisatie, en farmacokinetiek verbetering. Het is relevant om te verwijzen dat sommige belangrijke SAR conclusies kunnen worden bereikt door de observatie van de biologische activiteit van de verbindingen geïsoleerd in parallel met de lead verbinding .

De verbindingen die zijn geselecteerd uit moleculaire modellering en screening van chemische en combinatorische bibliotheken, kunnen met de beschreven technieken worden geoptimaliseerd. Dit heeft tot doel de farmacokinetische en farmacologische eigenschappen van de verbindingen te verbeteren. In deze fase kan ook de SAR tussen de verschillende verbindingen worden bepaald.

Studies rond een potentiële kandidaat-geneesmiddel kunnen op elk moment van de preklinische en klinische studies terugkeren naar de ontwikkeling van de lead molecule. De interactie van uiteenlopende gebieden zoals chemie, biologie, biochemie, farmacologie en geneeskunde draagt bij tot een succesvol geneesmiddelenontwerp.

Verklaringen

Dr. Konstantin Yakimchuk heeft het artikel bijgewerkt en secties over klikchemie toegevoegd in september 2019.

Leave a Reply

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.