Impact of KRAS Mutations on Management of Colorectal Carcinoma

Abstract

De epidermale groeifactor receptor (EGFR) pathway is een therapeutisch doelwit bij de behandeling van colorectale kanker (CRC). EGFR antagonisten zijn werkzaam bij deze ziekte; echter, slechts een subset van patiënten reageert op een dergelijke therapie. Een Kirsten ras sarcoma virale oncogen (KRAS) wild-type (WT) status van de tumor is noodzakelijk, maar mogelijk niet voldoende, voor een respons op anti-EGFR monoklonale antilichaam therapie. Mechanismen van primaire resistentie tegen dergelijke therapie bij patiënten met KRAS WT tumoren worden besproken. Strategieën om resistentie tegen anti-EGFR monoklonale antilichaam therapie te overwinnen, waaronder nieuwe middelen en combinaties van nieuwe therapieën, worden onderzocht. Ook wordt het gebruik van anti-EGFR monoklonale antilichamen in de adjuvante en neoadjuvante setting besproken.

1. Inleiding

De groei en progressie van tumoren is gedeeltelijk afhankelijk van de activiteit van receptoren op de celmembraan die signaaltransductiewegen controleren. Deze groeifactorreceptoren kunnen afwijkingen vertonen in hun expressie en regulatie en activering van groeifactorroutes is gebruikelijk in vele maligniteiten. De EGFR, een transmembraan glycoproteïne die ook ERBB-1 of HER1 wordt genoemd, is lid van een familie van receptor tyrosine kinasen (TK’s). De EGFR is betrokken bij signaaltransductieroutes die de celgroei, -differentiatie en -proliferatie controleren en komt tot expressie in veel verschillende soorten normaal weefsel alsook in verschillende tumortypes, waaronder CRC . Figuur 1 illustreert de belangrijkste beschreven EGFR-signaalroutes. Wanneer een ligand zich aan de EGFR bindt, vormt de receptor een dimeer dat resulteert in een signaalcascade binnen de cel via tyrosinekinaseactiviteit . Deze signaalcascade ontstaat door de activering van de autofosforylering van de receptor, die een aantal intracellulaire routes in gang zet die de celproliferatie regelen, apoptose voorkomen, en invasie, metastase en neovascularisatie bevorderen. Het proto-oncogen c-erb-B codeert voor de EGFR, en activering van het proto-oncogen leidt tot EGFR-expressie in veel tumoren. Daarom was er belangstelling voor het onderzoeken van deze route als een potentieel doelwit voor antikankertherapie.

Figuur 1

EGFR-signaalroute . (Overgenomen met toestemming van American Society of Clinical Oncology 2008. Alle rechten voorbehouden.)

Pharmacologisch gezien zijn er momenteel twee klassen van EGFR-antagonisten in klinisch gebruik: anti-EGFR monoklonale antilichamen gericht tegen het extracellulaire domein van de receptor en orale kleine molecuul EGFR TK-remmers die de TK-activiteit van de receptor op competitieve wijze blokkeren . De anti-EGFR monoklonale antilichamen, cetuximab en panitumumab, werken door binding aan het extracellulaire gebied van de EGFR en blokkeren derhalve het ligand-bindende gebied, waardoor ligand-geïnduceerde TK-activering wordt voorkomen . Deze monoklonale antilichamen herkennen alleen de EGFR, waardoor zij zeer selectief zijn voor hun doelwit. De kleine molecule EGFR TK-remmers, erlotinib en gefitinib, remmen de katalytische activiteit van de TK door te concurreren met adenosinetrifosfaat (ATP) om zich te binden aan het intracellulaire domein . Deze remmers van kleine moleculen zijn niet exclusief voor de EGFR-route en kunnen verschillende receptortyrosinekinases blokkeren, zoals de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptor en andere leden van de EGFR-familie.

Anti-EGFR monoklonale antilichamen zijn geëvalueerd in zowel onbehandelde metastatische CRC als chemotherapie refractaire ziekte. Figuur 2 geeft een samenvatting van het huidige behandelingsparadigma voor uitgezaaide colorectale kanker met inbegrip van de juiste integratie van anti-EGFR monoklonale antilichaamtherapie die de overleving verbetert voor op de juiste wijze geselecteerde patiënten. Tabel 1 geeft een overzicht van geselecteerde klinische studies van anti-EGFR monoklonale antilichamen bij metastatische CRC. Responspercentages met enkelvoudige anti-EGFR monoklonale antilichamen variëren van 9-12%, met veel hogere responspercentages waargenomen wanneer cetuximab wordt gebruikt in combinatie met chemotherapie . Bij toediening aan niet-geselecteerde gemetastaseerde CRC-patiënten reageert slechts een minderheid op behandeling met EGFR-remmers. Daarom was een methode nodig om de gevoeligheid voor deze geneesmiddelen te identificeren en te voorspellen.

Studie Setting Behandeling Nr. patiënten ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Single Arm fase II Irinotecan-refractair Cetuximab monotherapie 57 9 1.4 N.R. 6.4
Gerandomiseerde fase II Refractaire ziekte voor 5-FU en Irinotecan Cetuximab monotherapie versus Cetuximab + Irinotecan Cetuximab monotherapie versus Irinotecan . Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Single Arm phase II Refractaire ziekte voor 5-FU, Irinotecan, en Oxaliplatin Cetuximab monotherapie 346 12.4 1,4 N.R. 6,6
Single Arm phase II Eerste lijnsbehandeling Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Gerandomiseerde fase III Refractaire ziekte voor 5-FU, Irinotecan en Oxaliplatin Cetuximab monotherapie versus BSC Cetuximab monotherapie versus BSC Refractaire ziekte voor 5-FU, Irinotecan en Oxaliplatin Cetuximab monotherapie. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Single Arm fase II Eerste lijnsbehandeling Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomized fase III Refractair voor Oxaliplatin Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Randomiseerde fase III Eerste lijnsbehandeling Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Randomiseerde fase III Refractaire ziekte naar 5-FU, Irinotecan en Oxaliplatin Panitumumab monotherapie versus BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 weken* vs. 7,3 weken 6,5 vs. 6,5
Gerandomiseerde fase II Refractair voor Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs. 11,4
Single Arm phase II Refractair voor Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Statistisch significante verbetering.
ORR: algehele respons; mTTP: mediane tijd tot progressie; mPFS: mediane progressievrije overleving; mOS: mediane algehele overleving; N.R.: niet gerapporteerd; 5-FU: 5-fluorouracil; BSC: beste ondersteunende zorg; FA: folinezuur; NS: niet significant.
Tabel 1
Clinische trials van anti-EGFR monoklonale antilichamen bij metastatisch CRC.

Figuur 2

Het huidige behandelingsparadigma voor patiënten met uitgezaaide colorectale kanker die geschikt zijn voor intensieve therapie . *Alleen voor patiënten met KRAS WT-gen. CapeOX: capecitabine + oxaliplatine.

2. Voorspelling van respons op anti-EGFR monoklonale antilichamen

De RAS-familie van proto-oncogenen omvat HRAS, KRAS, en NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) is een guanosine trifosfaat- (GTP-) bindend eiwit downstream van de EGFR en is een centrale component van de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) pathway, een component van de EGFR signaalcascade . Ruwweg 40% van de colorectale kankers wordt gekenmerkt door een mutatie in het KRAS-gen. Ongeveer 90% van deze mutaties treedt op in de codons 12 en 13 in exon 2 van het KRAS-gen, en de overige mutaties in de codons 61 en 146 (elk ongeveer 5%) . Dergelijke KRAS-mutaties leiden tot EGFR-onafhankelijke constitutieve activering van de signaleringsroute en voorspellen een gebrek aan respons en baat bij anti-EGFR monoklonale antilichamen cetuximab en panitumumab . De Roock et al. toonden aan dat codon 61-mutaties een gebrek aan respons op cetuximab voorspelden, vergelijkbaar met codon 12- en 13-mutaties; codon 146-mutaties hadden echter geen effect op de werkzaamheid van cetuximab . Wanneer niet op codon 61-mutaties wordt getest, kan een significante mutatie worden gemist die resistentie zou verlenen tegen behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen. Er is een zeer hoge concordantie van de KRAS-mutatiestatus tussen de primaire tumor en de metastase, variërend van 92-100% . Er is echter melding gemaakt van heterogeniteit van de KRAS-mutatiestatus tussen primaire tumoren, lymfeklieren en verre metastasen bij 5-10% van de patiënten, met gemengde reacties op behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen bij patiënten met uitgezaaide CRC. Daarom hebben sommige clinici opgeroepen tot een herbeoordeling van de KRAS-mutatiestatus op metastatische foci in situaties waar alleen de primaire tumor werd beoordeeld op KRAS-status .

Tabel 2 geeft een overzicht van klinische trials met anti-EGFR monoklonale antilichamen, waarbij het effect van de behandeling en de KRAS mutatiestatus werden geanalyseerd. Amado et al. beoordeelden de voorspellende rol van KRAS-mutatiestatus in een gerandomiseerd fase III-onderzoek waarbij panitumumab monotherapie werd vergeleken met de beste ondersteunende zorg (BSC) bij patiënten met chemotherapierefractaire gemetastaseerde CRC . Deze studie toonde aan dat het klinisch voordeel geassocieerd met panitumumab beperkt was tot de KRAS WT populatie. KRAS-mutaties voorspelden het gebrek aan klinisch voordeel van panitumumab . Evenzo toonden Karapetis et al. aan dat behandeling met cetuximab de OS en PFS aanzienlijk verbeterde bij patiënten met KRAS WT tumoren; in deze populatie van chemotherapie-resistente patiënten profiteerden degenen met gemuteerde KRAS tumoren echter niet. Het gebruik van cetuximab als eerstelijnsbehandeling voor uitgezaaide ziekte werd onderzocht door Van Cutsem e.a.; patiënten werden willekeurig toegewezen om FOLFIRI met of zonder cetuximab te ontvangen. Een statistisch significant voordeel in PFS voor patiënten met KRAS WT tumoren die cetuximab en chemotherapie kregen werd bevestigd in een eindpresentatie van deze trial . Bokemeyer et al. onderzochten het gebruik van cetuximab in combinatie met FOLFOX-chemotherapie als initiële behandeling voor metastatische ziekte . Uit een retrospectieve analyse van deze gegevens bleek dat cetuximab en chemotherapie een statistisch significante verhoogde respons en een lager risico van ziekteprogressie hadden in vergelijking met chemotherapie alleen bij patiënten met KRAS WT tumoren . Panitumumab is prospectief onderzocht met FOLFOX- of FOLFIRI-chemotherapie in de eerstelijns metastatische setting. De toevoeging van panitumumab aan FOLFOX-chemotherapie was geassocieerd met een statistisch significante verbetering van de PFS . Alles bij elkaar genomen, ondersteunen de gegevens in Tabel 2 dat in metastatisch CRC, KRAS WT en mutatie status voorspellen voor potentiële gevoeligheid voor, respectievelijk definitieve resistentie tegen, beide anti-EGFR monoklonale antilichamen, ongeacht eerdere behandeling en ongeacht het gebruik als monotherapie of in combinatie. Hoewel de KRAS-status een bekende voorspeller is van de respons op behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen, is deze niet langer een prognostische marker. In tegenstelling tot de KRAS-mutatiestatus heeft de evaluatie van de EGFR-expressie van CRC-cellen geen voorspellende waarde opgeleverd voor de behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen. Cunningham et al. meldden dat de intensiteit van EGFR-kleuring door immunohistochemische analyse niet correleerde met de respons op cetuximab . Soortgelijke gegevens zijn ook gemeld met panitumumab . KRAS gemuteerde CRC zonder anti-EGFR monoklonale antilichaam therapie is niet inferieur aan patiënten met KRAS WT ziekte. De evaluatie van KRAS-mutatiestatus is een verplicht aspect van het beheer van patiënten op het moment van de diagnose van metastatisch CRC.

Studie Setting Behandeling KRAS-genotype Nr. patiënten ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Single arm studies
Lièvre et al. Tweedelijnsbehandeling Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31,4 wk*
10,1
14,3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refractair Cetuximab of cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27,3
Khambata-Ford et al. Tweede of derdelijns behandeling Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Refractaire ziekte Cetuximab + chemotherapie WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Verschillende lijnen van behandeling Cetuximab of panitumumab of cetuximab + chemotherapie WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Gerandomiseerde studies
Amado et al. Refractaire ziekte Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
12,3 wk*
7,4 wk
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9.9*
7.6
8.7
8.1
24.9
17.5
21.0
17.7
Van Cutsem et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Refractaire ziekte Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1.2
0
0
3.7*
1.8
1.9
1.8
9.5*
4.5
4.8
4.6
Siena et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Eerste lijnsbehandeling CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59,2
61,4*
45,9
10,5*
8,1
10,6
12,5
21,8
17,2
22,4
24,9
Hecht et al. Eerste lijnsbehandeling FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Statistisch significante verbetering
†Statistisch significante verbetering voor de combinatie van cetuximab en irinotecan alleen.
ORR: totale respons; mPFS: mediane progressievrije overleving; mOS: mediane totale overleving; N.R.: niet gerapporteerd; BSC: beste ondersteunende zorg.
Tabel 2
Klinische trials met retrospectieve subsetanalyses van de werkzaamheid van anti-EGFR in relatie tot de KRAS-mutatiestatus.

3. Mechanismen van resistentie

Weliswaar zijn KRAS-mutaties een belangrijk mechanisme van primaire resistentie tegen anti-EGFR monoklonale antilichaamtherapieën, maar resistentiemechanismen bij KRAS WT patiënten worden ook gedefinieerd. Veertig-zestig procent van de patiënten met KRAS WT tumoren reageren niet op behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen. Daarom worden andere mogelijke moleculaire determinanten van respons geïdentificeerd bij die patiënten met EGFR-monoklonale antilichamen die resistent zijn tegen WT KRAS-ziekte.

Het belang en de frequentie van NRAS (een ras oncogen variant) mutaties in CRC blijft onder-zocht . Lambrechts et al. vonden dat NRAS, KRAS, en BRAF mutaties elkaar wederzijds uitsloten, met gecombineerde WT status van deze genen geassocieerd met hogere respons rates en langere progressie-vrije overlevingstijden . Lambrechts et al. meldden ook dat een NRAS-mutatie geassocieerd was met een gebrek aan respons op cetuximab. Irahara et al. onderzochten de relatie tussen NRAS-mutaties en klinisch resultaat in een verzameling van 225 colorectale kankers uit twee prospectieve cohortstudies . NRAS-mutaties werden gedetecteerd in 2,2% van de CRCs. Er was geen duidelijke associatie tussen de NRAS-mutaties en klinische of pathologische kenmerken, inclusief overleving van de patiënt. De lage frequentie van NRAS-mutaties kan echter een significant verband verhullen. De Roock et al. voerden een retrospectieve analyse uit van meer dan 700 tumormonsters van patiënten die werden behandeld met cetuximab plus chemotherapie en vonden een NRAS-mutatiefrequentie van 2,6%. Bovendien hadden dragers van NRAS-mutaties bij KRAS-wilde typen een significant lagere respons op cetuximab dan NRAS-wilde typen (7,7% versus 38,1%, ) . Er was echter geen significant verschil in mediane PFS (14 versus 26 weken, ) en mediane OS (38 versus 50 weken, ) tussen NRAS-wilde typen en mutanten .

B-type Raf kinase (BRAF) is een component van de RAS-RAF-MEK signaalcascade van de EGFR (zie figuur 1) . Een specifieke mutatie in het BRAF gen (V600E) is aanwezig in ongeveer 5-8% van de CRCs en wordt verondersteld beperkt te zijn tot die tumoren zonder mutaties in exon 2 van KRAS . BRAF, dat zich direct stroomafwaarts van RAS bevindt, kan activerende mutaties hebben die tot stimulering van het MEK-traject leiden. BRAF-mutaties lijken een slechte prognose te geven, en BRAF-mutaties blijken ook een gebrek aan respons op anti-EGFR monoklonale antilichamen te voorspellen. Loupakis et al. analyseerden 87 patiënten met KRAS WT tumoren voor de BRAF V600E mutatie die irinotecan en cetuximab kregen voor refractaire metastatische CRC. Deze mutatie werd bij 15% van de patiënten gevonden en was geassocieerd met een gebrek aan respons op de therapie (0% versus 32%, ) en een kortere algehele overleving (4,1 maanden versus 13,9 maanden, ) . Een aanvullende retrospectieve analyse van 113 patiënten die werden behandeld met anti-EGFR monoklonale antilichamen vond de V600E BRAF-mutatie in 14% van de KRAS WT-patiënten en werd geassocieerd met geen respons op therapie en een statistisch significant kortere progressievrije overleving en algehele overleving in vergelijking met BRAF WT-patiënten. In de retrospectieve analyse door De Roock van tumormonsters van patiënten die werden behandeld met cetuximab plus chemotherapie, werd in 4,7% van de tumoren een BRAF-mutatie ontdekt. Bij KRAS wilde types hadden dragers van BRAF-mutaties een significant lagere respons op cetuximab dan bij BRAF wilde types (8,3% versus 38,0%, ), een significant kortere PFS (8 versus 26 weken, ), en een significant kortere OS (26 versus 54 weken, ) . De KRAS- en BRAF-mutatiestatus lijken echter geen invloed te hebben op het klinische voordeel van oxaliplatine of irinotecan voor de PFS of OS. Verscheidene verbindingen (PLX4032, PLX4720, en GDC-0879) die selectief het kinase-enzym BRAF remmen dat de V600E-mutatie bevat, zijn in klinische ontwikkeling . In BRAF-mutant kankercellijnen blokkeren deze selectieve BRAF-remmers op krachtige wijze de RAF-MEK-ERK-signalering. In tumoren die BRAF WT zijn, maar een KRAS-mutatie bezitten, activeren deze BRAF-remmers echter dezelfde route en daarom moeten zij worden vermeden in die kankers met RAS-mutaties.

Het mitogeen-geactiveerde proteïnekinase kinase (MEK, ook bekend als MAP2K) is downstream van BRAF in de RAS-RAF-MEK signaleringscascade van de EGFR en gebruikt extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK) als substraat (zie figuur 1) . Een aantal MEK-remmers zoals AS703026, AZD6244 en RO5068760 zijn of worden momenteel onderzocht in klinische fase 1- en 2-onderzoeken. De ontwikkeling van verschillende MEK-remmers is stopgezet vanwege een zeer lage respons of vanwege oculaire toxiciteit. Deze middelen hebben echter aanzienlijke preklinische activiteit laten zien in tumorcellijnen met de BRAF V600E genmutatie. Er is vastgesteld dat KRAS een aantal downstream-effectoren heeft die niet door remming van MEK worden geblokkeerd, en BRAF-mutantcellijnen bleken inderdaad gevoeliger te zijn voor MEK-remmers dan KRAS-mutantcellen. Het is van het grootste belang te kunnen vaststellen welke patiënten waarschijnlijk zullen reageren op MEK-remmers, en het lijkt erop dat patiënten met BRAF-mutaties een goed begin zijn. Aangezien KRAS-signalering via een aantal downstream-effectoren verloopt, is voor patiënten met KRAS-mutaties wellicht een combinatie van gerichte middelen nodig. Preklinisch bewijs suggereert dat BRAF-genversterking een mechanisme van resistentie tegen zowel MEK- als BRAF-remmers is en een combinatie van deze remmers kan een strategie zijn om dit te overwinnen.

Een andere EGFR-route is de PTEN/PI3K/AKT-route. PTEN codeert voor een fosfatase dat fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfaat (PIP-3) als een belangrijk substraat gebruikt . Verlies van PTEN-functie leidt tot verhoogde PIP-3-concentratie, met resulterende AKT-hyperfosforylering die tumorcellen tegen apoptose beschermt . Ruwweg 60% van primaire CRCs hebben een hypergefosforyleerde AKT . PTEN-verlies, activerende mutaties van fosfatidylinositol 3-kinase katalytisch alfa polypeptide (PIK3CA) en activerende mutaties in KRAS/BRAF/MAPK verschaffen resistentie tegen apoptose geïnduceerd door cetuximab . Bij patiënten met KRAS WT tumoren die werden behandeld met een op cetuximab gebaseerde behandeling, was PTEN-verlies geassocieerd met een significant kortere OS. Ongeveer een derde van de CRCs bevat activerende somatische mutaties in PIK3CA, en er is gerapporteerd dat deze mutaties voorspellend zijn voor het ontbreken van baat bij anti-EGFR therapie. Bijkomende genetische veranderingen die resistentie tegen anti-EGFR monoklonale antilichamen zouden kunnen opleveren zijn onder andere een remmer van PI3K signalering; coamplificatie van PAK4 (p-21-activated protein kinase) en AKT, die downstream mediatoren van PI3K signalering zijn; en amplificatie van IRS2 (insulin receptor substrate 2), dat een upstream activator van PI3K signalering is.

4. Strategieën om resistentie te overwinnen

Er zijn verschillende benaderingen van het probleem van resistentie tegen anti-EGFR monoklonale antilichaam therapie bestudeerd en in uitvoering. De combinatie van anti-EGFR monoklonale antilichamen met cytotoxische chemotherapie is reeds besproken. Erlotinib en gefitinib, twee orale kleine molecule EGFR-remmers, zijn op zichzelf inactief . De combinatie van erlotinib met capecitabine en oxaliplatine bij eerder behandelde patiënten en de combinatie van gefitinib met FOLFOX werden onderzocht in kleine fase II studies met gunstige resultaten, maar gerandomiseerde studies met chemotherapie alleen als controle zijn nodig . Duale anti-EGFR therapie met anti-EGFR monoklonale antilichamen plus anti-EGFR TK remmers kan resistentie tegen één van beide geneesmiddelen alleen overwinnen. Een responspercentage van 41% werd gemeld voor de combinatie van cetuximab en erlotinib bij patiënten met refractaire ziekte, maar dit was beperkt tot patiënten met KRAS en BRAF WT tumoren .

EGFR en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) hebben verschillende signaaltransductieroutes gemeen, met preklinische gegevens die aantonen dat anti-EGFR en anti-VEGF geneesmiddelencombinaties synergetische activiteit hebben . De BOND-2 studie randomiseerde patiënten met irinotecan- en oxaliplatin-refractaire maar bevacizumab-naïeve ziekte naar cetuximab en bevacizumab met of zonder irinotecan . Responspercentages, TTP en OS waren in het voordeel van de drievoudige behandeling, maar deze resultaten hielden geen stand in een latere studie van deze combinatie. Twee daaropvolgende gerandomiseerde fase III-studies hebben aangetoond dat combinaties van anti-EGFR monoklonale antilichamen plus bevacizumab de resultaten niet verbeteren en in feite een verhoogde toxiciteit kunnen veroorzaken, ongeacht de KRAS-mutatiestatus. De PACCE-studie evalueerde panitumumab in combinatie met oxaliplatin- of irinotecan-gebaseerde chemotherapie plus bevacizumab. De arm met twee monoklonale antilichamen werd geassocieerd met een verhoogde toxiciteit en een aanzienlijk kortere PFS bij patiënten met zowel KRAS WT- als gemuteerde tumoren. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen met de combinatie van cetuximab met een regime dat capecitabine, oxaliplatine en bevacizumab bevatte in de CAIRO2-studie.

Er worden nieuwe middelen en combinaties gebruikt in een poging om resistentie tegen anti-EGFR monoklonale antilichamen te overwinnen. Motesanib, een orale remmer van VEGF, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDFG) en van Kit-receptoren wordt onderzocht met of zonder panitumumab bij patiënten met refractaire ziekte. Een aantal remmers van het gemuteerde BRAF-kinase is in klinische ontwikkeling, zoals hierboven besproken. AMG 102 is een onderzoeksmonoklonaal antilichaam tegen menselijke hepatocyte-groeifactor (ook bekend als cMET, waarvan overexpressie correleert met cetuximab-resistentie) dat wordt onderzocht in combinatie met panitumumab bij patiënten met gemetastaseerde CRC .

5. Neoadjuvante en adjuvante therapie

Gezien het klinische voordeel van anti-EGFR monoklonale antilichamen bij patiënten met uitgezaaide ziekte, was evaluatie van deze therapieën als postoperatieve (adjuvante) behandeling gerechtvaardigd. In de adjuvante setting is eradicatie van micrometastatische ziekte geassocieerd met verhoogde genezingspercentages. N0147 randomiseerde 1760 patiënten met gerecteerde stadium III KRAS WT colonkanker naar FOLFOX met of zonder cetuximab . Tussentijdse analyse leidde tot voortijdige sluiting van deze studie nadat was vastgesteld dat geen enkele groep patiënten baat had bij cetuximab. Aanvankelijk werden in deze studie patiënten opgenomen ongeacht de KRAS-mutatiestatus, en onder 658 patiënten met gemuteerd KRAS resulteerde de toevoeging van cetuximab aan FOLFOX in een verminderde ziektevrije overleving (DFS) en een trend in de richting van een verminderde OS .

Bij patiënten met rectumkanker is EGFR een logisch doelwit in combinatie met neoadjuvante radiotherapie (RT). Retrospectieve analyses hebben lagere percentages pathologische complete respons (pCR) en kortere DFS aangetoond bij patiënten met rectumkanker die EGFR tot expressie brengen en die met neoadjuvante RT werden behandeld, wat suggereert dat de stralingsgevoeligheid zou kunnen worden verhoogd door het EGFR te targeten. Verschillende fase I/II studies hebben de combinaties van cetuximab en chemoradiotherapie in de neoadjuvante setting voor patiënten met rectumkanker onderzocht. Deze studies hebben aangetoond dat cetuximab veilig kan worden gecombineerd met preoperatieve chemoradiotherapie, maar de pCR-percentages waren laag (5-12%). In twee van deze studies werden latere analyses uitgevoerd om de KRAS-mutatiestatus te correleren met het responspercentage. Bij patiënten met KRAS WT tumoren meldden Bengala et al. een tendens naar een groter percentage tumorregressie (36,7% voor KRAS WT versus 11% voor KRAS mutant), maar dit bereikte geen statistische significantie () . Debucquoy et al. vonden ook geen correlatie tussen KRAS WT tumoren en pathologische respons op therapie. Voor zover wij weten is panitumumab niet bestudeerd in combinatie met RT bij patiënten met rectumkanker. Gezien het falen van anti-EGFR monoklonale antilichamen om een voordeel aan te tonen in de adjuvante setting voor stadium III WT KRAS colonkanker, is de waarde van verdere studie van deze middelen voor rectumkanker twijfelachtig.

Preklinisch heeft gefitinib een verbeterde radiosensitisatie aangetoond. Valentini et al. onderzocht de combinatie van gefitinib, continue infusie 5-fluorouracil (5-FU) en bekken-RT bij 41 patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker en meldde een pCR van 30%, maar de toxiciteit was een probleem en verdere studies zijn nodig om de veiligheid van deze combinatie vast te stellen.

Het effect van gecombineerde anti-EGFR en anti-VEGF therapie in combinatie met preoperatieve chemoradiotherapie voor rectumkanker blijft onbekend, maar gezien de negatieve resultaten die zijn gerapporteerd voor gecombineerde EGFR en VEGF blokkade bij patiënten met uitgezaaide CRC in combinatie met chemotherapie, zijn studies die deze weg onderzoeken onwaarschijnlijk . Blaszkowsky et al. voerden een kleine studie uit waarin de combinatie van bevacizumab, erlotinib en 5-FU met RT bij patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker werd onderzocht. De behandeling werd goed verdragen en bleek zeer werkzaam te zijn met een pCR van 47% en verdient wellicht verder onderzoek. De waarde van pCR als surrogaat voor DFS en OS is echter onzeker.

6. Conclusie

Anti-EGFR monoklonale antilichamen behoren tot de standaard behandelingsopties voor patiënten met metastatisch CRC gezien hun bewezen werkzaamheid. Het is nu duidelijk dat het voordeel van anti-EGFR monoklonale antilichamen beperkt is tot patiënten met KRAS WT tumoren. Het lijkt erop dat de KRAS mutatiestatus slechts het begin is van ons begrip van de EGFR als een integraal onderdeel van de biologie van CRC. Gezien het feit dat slechts een deel van de patiënten reageert op anti-EGFR therapie, is er behoefte aan betere voorspellers om de selectie van patiënten voor een dergelijke therapie te sturen. Er zijn verschillende belangrijke componenten van de EGFR signaalroute ontdekt, waaronder BRAF, PTEN, AKT en PI3K, die verder onderzoek verdienen als voorspellers van respons op bestaande behandelingen, of als doelwit van nieuwe interventies. Het onverwachte nadelige resultaat van een gecombineerde EGFR- en VEGF-blokkade herinnert ons eraan dat er nog veel te leren valt. Nieuwe combinaties en nieuwe middelen zullen blijven uitwijzen hoe resistentie tegen remmers van de EGFR-route kan worden overwonnen, en hopelijk zullen nieuwe doelwitten worden geïdentificeerd. Verder onderzoek naar hoe onze kennis van EGFR-trajectremmers kan worden gebruikt om de resultaten in de adjuvante en neoadjuvante setting te verbeteren, is ook gerechtvaardigd.

Leave a Reply

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.