COSMIC: somatic cancer genetics at high-resolution

Abstract

COSMIC, the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (http://cancer.sanger.ac.uk) は,ヒトがんの遺伝学のターゲットと傾向を調べるための高解像度のリソースである. 現在、癌の突然変異に関する最も広範なデータベースであるCOSMICの情報は、主に大量の科学論文を精査することにより、専門の科学者によって管理されています。 v78(2016年9月)では、28 366の腫瘍から得られたゲノムワイドシーケンスの結果と、すべてのがんにわたる186の主要遺伝子と286の主要融合ペアに焦点を当てた23 489の個別論文の完全マニュアルキュレーションを組み合わせ、400万以上のコーディング変異が記述されています。 また、多数の腫瘍の分子プロファイリングにより、1300万以上の非コード変異、18029の遺伝子融合、187 429のゲノム再配置、1 271 436の異常コピー数セグメント、9 175 462の異常発現変異、7 879 142の異なるメチル化CpGジヌクレオチドをアノテーションすることが可能になりました。 COSMICは現在、薬剤耐性の遺伝学、つまり腫瘍が治療用抗がん剤を回避するための新規体細胞遺伝子変異を詳細に研究しています。 COSMIC v78では、まず特徴的な薬剤や遺伝子に焦点を当て、20種類の薬剤における幅広い耐性変異のプロファイルを収録し、1934の薬剤耐性腫瘍における301のユニークな耐性アレルの再発を詳細に示しています。 COSMICデータベースのすべての情報は、COSMICのウェブサイトで自由に利用できます。

INTRODUCTION

人間のがんの大部分は、一生の間に体細胞突然変異を獲得することによって引き起こされ、患者コホートの大規模シーケンスは、現在ヒトゲノム全体で数百万の変異を説明しています。 COSMIC(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)は、これらの体細胞変異データを様々な公開情報源から一つの標準的なリポジトリに収集し、グラフや表、ダウンロードといった様々な方法で容易に探索できるようにしたデータベース・システムである。 COSMICは、がん研究を最大限に支援するため、肺がん、乳がん、大腸がんなど最も頻度の高いがんから、臨床医が生涯に1度か2度しか観察しない極めて稀な血液がんまで、あらゆる形態のヒトのがんを網羅しています。

Total contents in version 78 of the COSMIC database (September 2016)

表1.

COSMICデータベース第78版(2016年9月)における全内容

腫瘍サンプル

1 235 846
4 067 689 コード変異の観察
18 029 観察されたもの 遺伝子融合
1 271 436 コピー数変異
9 175 462 遺伝子の発現量 変異体
7 879 142 差異メチル化CpG
13 347 517 非-レベルcoding Variants
187 429 Structural Mutations
23 096 Papers: Manual Curation
393 Genomic Publications
277 TCGA/ICGC/CCell Line Studies
28 366 全ゲノム
1 235 846 腫瘍サンプル
4 067 689 観察されたもの コーディング変異
18 029 観察された遺伝子融合
1 271 436 コピー数変異
9 175 462 遺伝子発現バリアント
7 879 142 差異メチル化CpG
13 347 517 非-レベルcoding Variants
187 429 Structural Mutations
23 096 Papers: Manual Curation
393 Genomic Publications
277 TCGA/ICGC/Cell Line Studies
28 366 Whole Genomes
Table 1.

COSMICデータベース78版(2016年9月)収録内容

腫瘍サンプル

1 235 846
4 067 689 コード変異の観察
18 029 観察されたもの 遺伝子融合
1 271 436 コピー数変異
9 175 462 遺伝子の発現量 変異体
7 879 142 差異メチル化CpG
13 347 517 非-レベルcoding Variants
187 429 Structural Mutations
23 096 Papers: Manual Curation
393 Genomic Publications
277 TCGA/ICGC/Cell Line Studies
28 366 全ゲノム
1 235 846 腫瘍サンプル
4067 689 発見されたサンプル数 コーディング変異
18 029 観察された遺伝子融合
1 271 436 コピー数変異
9 175 462 遺伝子発現バリアント
7 879 142 差異メチル化CpG
13 347 517 非-型coding Variants
187 429 Structural Mutations
23 096 Papers: Manual Curation
393 Genomic Publications
277 TCGA/ICGC/Cell Line Studies
28 366 Whole Genomes

Somatic mutation data is collected across all cancer diseases, 現在、5,000以上の詳細な分類にまたがる1335の疾患について記述されています。 手動による文献キュレーションでは、点変異(一塩基変異、小さな挿入と欠失)および遺伝子融合に焦点が当てられている。 しかし、ゲノムワイドな腫瘍プロファイリングは、より広範に及ぶ可能性があります。 通常、ゲノムに関する文献では点突然変異が強調されていますが、The Cancer Genome Atlas (5) (TCGA; http://cancergenome.nih.gov) や International Cancer Genome Consortium (6) (ICGC; https://dcc.icgc.org) などのコンソーシアムに焦点を当てた大きなデータポータルでは、点突然変異、コピー数異常、遺伝子発現変異、DNAメチル化変異、構造ゲノム再配列などのより幅広い注釈を網羅し、そのすべてがCOSMICにキュレーションされて他のキュレーションと組み合わされます。 literature curationアプローチの有効性を強調するように、COSMICのゲノムワイドなコンテンツの60%以上が科学文献からキュレーションされ、コンソーシアムからのものは3分の1以下である。

COSMIC にキュレーションされると、すべてのデータは標準化されて単一のデータベースに統合される。 すべての変異には、ヒトの参照ゲノム上の座標が割り当てられている。 2015年以降、デフォルトのリファレンスはGRCh38ですが、GRCh37のアーカイブシステムも維持されています。 各変異には、コーディングアノテーションまたはノンコーディングアノテーションが割り当てられています。 non-codingの記述は、指定されたゲノム位置でのDNA配列の変化を示す単純な記述である。 また、遺伝子発現を解析するために、遺伝子発現を解析するための手法も開発されている。 癌センサスの主要な遺伝子について手動でキュレーションされた変異は、文献で最も支持されている転写物に注釈が付けられています(これらの遺伝子を精査しているコミュニティを支援するため)。 ただし、他のすべての遺伝子変異はEnsemblデータベース(7)を介して最長のCCDS転写物(Consensus Coding Domain Sequences; 8)に注釈されています。 遺伝子融合は、各パートナー遺伝子からのエクソン含有量で記述される。 ここでも、融合物を記述するために選択される転写物は、このコミュニティへの最良のサポートを保証するために、文献で最も使用されているものです。 Gene expression variantsは、COSMICで命名された遺伝子にリンクされた追加数値(Zスコア)で、集団規範からの各サンプルの発現差を参照する(疾患コホートごとに計算される)。 コピー数変化は、検査された各腫瘍サンプルにおける各遺伝子の間代値を記述するために注釈され、各腫瘍の平均間代値と比較した場合、増加または減少として記述されます。 各プローブのベータ値が疾患ごとの集団標準値と大きく異なる場合、サンプルにHyper/Hypo-methylated CpG dinucleotideが記載される。

腫瘍の分類は、高解像度を確保し、統合的な解析を容易にするため、いくつかの命名法で標準化され記述されている。 各腫瘍サンプルは、主要な病理学者のチームによって開発されたカスタムボキャブラリーに従って、主にCOSMICで分類されています。 http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/classification。 この分類は現在、米国国立がん研究所のシソーラス(”NCIt”、9、https://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser)に翻訳されており、がん疾患全体で最も解像度の高いパブリックオントロジーとして選択されている。 並行して、NCIt分類はExperimental Factor Ontology分類(“EFO”; 10)にも翻訳され、COSMICデータをがん遺伝学の幅広い分析に統合するための様々な方法をサポートしている。 COSMICでは,これらのデータの複雑さを軽減し,疾患の要因を特定する研究を支援するために,すべての点変異に一塩基多型(SNP)ステータスおよび病原性値を付与している。 SNPステータスは、各変異が1000ゲノム研究(11)またはICGCゲノムプロファイリング実験で対照として使用される正常サンプルのパネルで以前に記述されたかどうかを定義します。 病原性スコアはアルゴリズムFATHMM-MKL(12)によって決定され、スコアは各バリアントを「病原性」または「中立」として指定するように解釈される。

2016年に薬剤耐性の遺伝学を包含する新しいキュレーショントピックが導入されました。 説明したように,癌全体で数百万の変異が観察されており,数千の対立遺伝子が病気の原因に関与している。 これらのうち、少数が医薬品治療に対する臨床的耐性を引き起こすと追加で記述されている。 これらの詳細は、発表されると、COSMICのキュレーションプロセスにも取り込まれ、最新のリリース(v78; Sept 2016)では、20の抗癌剤治療に対する耐性をもたらす変異の範囲が記述されている。 これは、COSMICの多くのアノテーションをユーザーフレンドリーなグラフィカルな方法で簡単に探索できるようにカスタムビルドされており、同時に各プレゼンテーションを支える大きな表データセットも提供しています。 このウェブサイト以外にも、後述するように、COSMIC を他のリソースに提供し、公共のゲノムリソースに広範ながんの情報を追加できるようにする機会が追求されている。 例えば、COSMICはSt. Jude ProteinPaint (13) (https://pecan.stjude.org/#/proteinpaint)の全データセットで小児がん研究を直接サポートし、Ensembl (7) (http://www.ensembl.org)でがんの体細胞変異のゲノムワイドな状況を提供、OpenTargets (https://www.opentargets.org)のCancer Gene Census全体で腫瘍のターゲットをハイライトしています。 GA4GH標準に準拠したCOSMIC beacon (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/beacon) もあり (http://ga4gh.org/#/beacon) 、大規模な連携解析においてCOSMICをクエリすることができる。 Oracleダンプファイルを含む、様々な有用なフォーマットでのデータベース全内容は、ダウンロード(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/download)により入手可能で、登録(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/register)が必要。

Website overview

COSMICウェブサイトはhttp://cancer.sanger.ac.ukからオンラインで利用可能である。 フロントページ(図1)では、データベースを探索する複数の方法(’Resources’, ‘Tools’)と、データベースの内容、データの生成方法、アクセスに関する詳細(’Expert Curation’, ‘Data’)を説明するページ群が提供されている。 右側には、COSMIC(バージョン78、2016年9月、28,366のゲノムとエクソームを含む)の全腫瘍ゲノムの変異再発をまとめたサーカス図が表示されています。 再発ピークの詳細な探索のためのズームバージョン(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/landscape)で、この画像はクリック可能で、選択した領域にわたる詳細なゲノムの観点で応答する。 遺伝子名や同義語、変異構文、サンプル/セルライン名、論文著者名などを入力すると、入力した検索語にマッチするオプションのリストと、選択を支援するいくつかの詳細が表示されます。 選択した項目をクリックすると、選択した遺伝子、サンプル、変異、出版物の概要ページが表示され、さらにCOSMIC全体でクエリを特化させるためのリンクが表示されます。

図1.

COSMICのフロントページでは、データベースの検索や移動が簡単にできる。同様のデータに対して異なる視点から見るための様々なツールがあり、複数の説明ページではデータのキュレーション手順や現在のコンテンツが詳しく説明されている。

図1.

COSMICのフロントページでは、データベースの検索や移動が簡単にできる。様々なツールは、同様のデータに対して異なる観点から利用でき、複数の説明ページにはデータキュレーションの手順や現在のコンテンツが詳述されている。 主にHuman Genome Organisation (HUGO) の遺伝子名 (http://www.genenames.org/) により、遺伝子検索はすべての遺伝子同義語(サンプル/変異/著者などの他の用語も含む)を検索し、指定した文字を含むすべてのエントリーを返します。 例えば、’PTEN’を検索すると、この遺伝子名はユニークであるため、1つの遺伝子が返される。 しかし、’RAS’ を検索すると、この用語は複数の遺伝子名や同義語で出現するため、70 件のエントリーが返されます。RAS ファミリーのメンバー (例: KRAS) を選択すると、より具体的な結果が得られます。 このグラフィックでは、X 軸は線形ペプチド配列 (メチオニンから停止まで) を表し、アミノ酸の代わりにヌクレオチドを表すオプションがあります (右側のフィルター ボックスにあります)。 ヒストグラムは、複数のY軸を縦に並べたもので、各変異が観察されたサンプル数をピークの高さで表しています(左側のスケールバーは各ポジションで変異したサンプル数を示しています)。 上から順に、一塩基置換、多塩基置換、小さな挿入、小さな欠失、コピー数の増加/減少、遺伝子の過剰発現/過小発現、メチル化CpGジヌクレオチドの高/低に関する遺伝子配列上の変異の再発ピークを示すミニヒストグラムである。 例えば、図2は、血液がんの主要なドライバーであるABL1遺伝子の変異プロファイルを示したものである。 明らかに、ほとんどの癌の突然変異はこのペプチドのチロシンキナーゼドメインとその周辺に集まっており、これはこの広い遺伝子ファミリーのドライバー突然変異の特徴である。 左側のスケールバーを使って各変異タイプの影響を判断すると、ABL1は主としてキナーゼドメインの点変異と過剰発現によって癌の発生を促す。 他の変異型はごく少数しか観察されない。

Figure 2.

The main Gene Analysis histogramは、単一の遺伝子、この場合はABL1遺伝子におけるすべての変異の内容を要約したものである。 上から下へ、ヒストグラムは各ヌクレオチド/アミノ酸位置での変異の再発を表し、一塩基置換、多塩基置換、挿入、欠失、コピー数の増加/減少、遺伝子の過剰/過小発現、CpGの高/低メチル化について別々のセグメントに分割されます。 チロシンキナーゼドメイン(紫色でハイライト)全体における変異の再発は、これが変異した場合、癌を引き起こす重要な領域であることを示しています。 上から下へ、ヒストグラムは各ヌクレオチド/アミノ酸位置での変異の再発を表し、一塩基置換、多塩基置換、挿入、欠失、コピー数の増加/減少、遺伝子の過剰/過小発現、CpGの高/低メチル化について別々のセグメントに分割されます。 チロシンキナーゼドメイン(紫色で強調表示)全体における変異の再発は、これが変異した場合、癌を引き起こす重要な領域であることを示している。

右側のフィルターボックスでは、このヒストグラム(このページの他のタブのすべての情報とともに)を複数の方法で選別して調査することができ、特定の組織または疾患、または特定の遺伝子領域からの変異を選択するオプション、確認済みの体細胞変異のみ、または細胞株または患者サンプルのみ、さらに他のよりメカニズムに基づいたさまざまな変異の特徴を指定することもできます。

このウェブページでは、遺伝子の突然変異の内容に関するさまざまな視点が、ページの上部に配置された別々の「タブ」で表示され、利用できる大量の情報を精査する方法をいくつか提供しています。 特に、キュレーションされた数百の癌種における選択された遺伝子の影響を調べるのに便利な「組織」では、組織や疾患にわたる変異の内訳がマトリクス状に表示されます。 X軸に4つの変異タイプ、Y軸に主要な組織タイプが表示されます。 これらの間に、各変異タイプの各組織への影響を示す小さな赤い一本棒のヒストグラムがあり、棒が大きいほど影響が大きいことを示し、選択した遺伝子がどの組織に最も影響を及ぼすかを非常に迅速に評価できる(赤い棒の有意性を評価するために「n」も表示される;数値が小さいと有意性は低い)。 ABL1の場合、最も長いバーは「Hematopoietic & Lymphoid」であり、血液癌におけるその影響を強調するものである。 Haematopoietic & Lymphoid」をクリックすると、この組織における癌の疾病分類の内訳が表示され、ABL1変異が主に評価済みの慢性骨髄性白血病の28%、急性リンパ性白血病の32%(COSMIC v78における)を駆動していることが示される。

Cancer browser

がん疾患は、Cancer Browser (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/tissue) を使うと最も簡単にナビゲートでき、リストから選択できるため、しばしば複雑な病理用語をタイプする必要がありません。 主要組織の選択が不可欠であり、関連するサブ組織、組織学、サブ組織学の用語を選択することができます。 これらはすべてクリック可能で、一番上の「include all」オプションですべての選択肢をスキップすることができます。 選択が完了したら、「Go」をクリックすると、選択した疾患の全遺伝子における変異プロファイルが計算されます。 例えば、単に「肺」がんを選択してGoを押すと、肺がんで最も頻繁に変異している上位20個の遺伝子(変異頻度の高い順に表示され、主にTP53、EGFR、KRASなどの特徴的な遺伝子がハイライトされます)が直ちに表示されます。) 遺伝子解析ページと同様に、追加のタブで選択した疾患の変異負荷に関するさまざまな視点を提供します。

Genome browser

Somatic mutations in cancer are now annotated across the entire human genome. 400万以上のコーディング点変異と1300万以上のノンコーディング点変異があるため、これらの情報を横断してゲノムコンテキストを評価する方法が不可欠である。 COSMIC Genome Browser (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/genome) はこれを実現するもので、Jbrowse プラットフォーム (14) のインスタンスを用いて、すべての COSMIC 突然変異データと様々なゲノムアノテーションを並べて表示し、膨大なデータを簡単かつ迅速に探索できるようになっている。 このシステムのフロントページでは、上記のような検索機能を提供しているが、選択されたものについては、ゲノム(というよりむしろ)ビューを返す。 初期表示では、選択した領域の遺伝子構造、点変異、ゲノム構造のブレイクポイントが表示されます。 ズームイン、ズームアウトすることにより、ゲノム領域の詳細や傾向を調べることができ、データが画面上で多くなりすぎた場合には、変異の詳細がヒストグラムに変換されます。 画面左側には、Ensemblデータベース(7)のゲノム構造・機能に関するアノテーションと、COSMICデータベースの体細胞変異に関する複数のアノテーションに分けられた、多数の追加トラックが表示されます。 これらにより、すべての体細胞変異・変異データを、コーディング遺伝子、ノンコーディングRNA(マイクロRNAを含む)、制御領域の構造とのアラインメントで調べることができる。 さらに、dbSNP (15) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) の内容も利用できるようになっており、COSMIC の体細胞変異と dbSNP が包含するより広いヒトの変異との関係を調べることができる。

Genetics of drug resistance

精密医療の進展とともに、標的治療に対する遺伝的反応に関する文献が増えつつある。 腫瘍の進化の過程で獲得された体細胞変異は,がん患者に単剤療法が適用されたときにしばしば選択圧を受け,耐性対立遺伝子を含む新しいクローンの出現を招き,治療失敗の原因となる。 COSMICはこの情報(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/drug_resistanceに概要がある)をキュレーションし、選択した治療法に対する耐性を引き起こす体細胞突然変異の範囲を記述している。 COSMICのv78(2016年9月)では、20の薬剤が詳述されており、1934の腫瘍サンプルで薬剤耐性を引き起こした301のユニークな配列変異が記述されています。 この情報は、COSMICのウェブサイトにおいて、治療抵抗性の進化における遺伝子や変異の再発を説明する円グラフやヒストグラムのグラフ形式で提示されています。 例えば、 ABL1 変異によって引き起こされた腫瘍は、 4 種類の名前の付いた治療薬 (イマチニブ、 ダサチニブ、 ボスチニブ、 ニロチニブ) と、 その他の名前の付いていないキナーゼ阻害剤によって治療されています。 これらの薬剤に対する耐性の状況は、http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=ABL1#dtに示されており、関与する遺伝子の範囲、または配列変異のはるかに大きな範囲(図3)を見るためのオプションが用意されています。

Figure 3.

Several named therapeutics has been described to treating ABL1-driven cancers, and many studies have reported new mutations causing resistance to these therapies.このヒストグラムには治療薬への耐性と関連する変異の長いリストが、その再発を示すヒストグラムバーとともに記載されている。

COSMIC cell lines

COSMICのメインサイトに掲載されているCOSMICキュレーションと並行して、’COSMIC Cell Lines’ (http://cancer.sanger.ac.uk/cell_lines) では、ラボ研究、特に薬剤活性や効果の評価でよく用いられる1015個のがん細胞株の分子プロファイリングを提供している。 各細胞株のフルエクソームシーケンス、コピー数解析、遺伝子発現解析など、(16)で公開された情報の更新を概観できる、独立した並列データベースである。 さらなる実験が完了すると、さらに情報が追加される。 データは、キュレーションされたCOSMICシステム(上述)と同一の機能を持つ分析ウェブサイトにホストされており、生データファイルや薬剤感受性評価へのリンクも追加されている(ホスト先はhttp://www.cancerrxgene.org/)

Downloads

COSMICは公開ウェブサイトでの無料かつオープンな発表に加えて、複数の形式でダウンロードできる(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/download)。 TSV (Tab-separated format) または VCF (Variant call format) 形式の複数のファイルで、各 COSMIC リリースにわたる完全なデータセットを提供し、データベース全体は完全な Oracle エクスポートファイルとして提供されます。 COSMICの完全なデータセットをダウンロードするには登録が必要だが、その後のアクセスはすべての学術機関や非営利団体が無料で利用できる (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/register)。

FUTURE WORK

COSMIC は主に専門科学者による発表文献のキュレーションによって構築されています。 これは今でも主要な焦点であり、このチームが拡大するにつれ、COSMICはより幅広いアノテーションを網羅することができるようになり、最近では薬剤耐性の遺伝学に新たに焦点を当てることになった。 がん遺伝子のキュレーションはあらゆる面で継続され、主要ながん遺伝子に渡る深い記述的注釈の詳細や、がんゲノム全体の幅広い分子プロファイルを収集することに重点が置かれています。 COSMICデータベースは過去数回のリリースで大きく成長し、この成長は今後も続くと予想される(図4)

Figure 4.

COSMIC は近年、より多くの遺伝子をキュレートし、さらに変異メカニズムを網羅したため急速に成長しています。 図は2010年から2016年までのCOSMICウェブサイトを支えるデータベースのサイズを単純に表したものである(gzip圧縮したOracle dmpファイル、単位Mb)。

Figure 4.

COSMIC は、より多くの遺伝子がキュレートされて、追加の変異メカニズムが網羅され、ここ数年で急速に成長している。 図4は、2010年から2016年までのCOSMICウェブサイトを支えるデータベースの規模を単純に表したものである(gzip圧縮したOracle dmpファイル、単位はMb)。

COSMICデータベースの情報は、様々な方法で提供されており、これらは今後も拡張される予定です。 複数の疾患やメカニズムにまたがる大規模データの解析ナビゲーションを包含することで、COSMICウェブサイトはますます複雑になり、そのプレゼンテーションの一部を再設計することで、探索が容易になる。 また、COSMICの外部統合をサポートすることも優先事項のひとつです。 プログラムによるAPIは、大きなデータファイルをダウンロードする現在の必要性の多くを克服し、大きなデータセットをまとめる必要のある研究を支援する上で非常に有用である。 このように、COSMIC は、原発性腫瘍の遺伝学的研究、診断および薬剤標的の同定、臨床介入に対する反応の理解など、幅広いがん研究調査を引き続きサポートしていく予定である。 さらに,COSMIC データベースの商業組織へのライセンス供与により,追加のキュレーションとウェブサイトの開発を支援する資金が提供された。 また、Bayer Pharmaceuticals、AstraZeneca、Cancer Research Technology、Astex Pharmaceuticalsとの共同研究による支援にも感謝したい。

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© The Author(s) 2016. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) that permits unlimited reuse, distribution, and reproduction in any media, provided the original work is properly cited.

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