COSMIC: somatic cancer genetics at high-resolution

COSMICのフロントページでは、データベースの検索や移動が簡単にできる。同様のデータに対して異なる視点から見るための様々なツールがあり、複数の説明ページではデータのキュレーション手順や現在のコンテンツが詳しく説明されている。

COSMICのフロントページでは、データベースの検索や移動が簡単にできる。様々なツールは、同様のデータに対して異なる観点から利用でき、複数の説明ページにはデータキュレーションの手順や現在のコンテンツが詳述されている。 主にHuman Genome Organisation (HUGO) の遺伝子名 (http://www.genenames.org/) により、遺伝子検索はすべての遺伝子同義語（サンプル/変異/著者などの他の用語も含む）を検索し、指定した文字を含むすべてのエントリーを返します。 例えば、’PTEN’を検索すると、この遺伝子名はユニークであるため、1つの遺伝子が返される。 しかし、’RAS’ を検索すると、この用語は複数の遺伝子名や同義語で出現するため、70 件のエントリーが返されます。RAS ファミリーのメンバー (例: KRAS) を選択すると、より具体的な結果が得られます。 このグラフィックでは、X 軸は線形ペプチド配列 (メチオニンから停止まで) を表し、アミノ酸の代わりにヌクレオチドを表すオプションがあります (右側のフィルター ボックスにあります)。 ヒストグラムは、複数のY軸を縦に並べたもので、各変異が観察されたサンプル数をピークの高さで表しています（左側のスケールバーは各ポジションで変異したサンプル数を示しています）。 上から順に、一塩基置換、多塩基置換、小さな挿入、小さな欠失、コピー数の増加/減少、遺伝子の過剰発現/過小発現、メチル化CpGジヌクレオチドの高/低に関する遺伝子配列上の変異の再発ピークを示すミニヒストグラムである。 例えば、図2は、血液がんの主要なドライバーであるABL1遺伝子の変異プロファイルを示したものである。 明らかに、ほとんどの癌の突然変異はこのペプチドのチロシンキナーゼドメインとその周辺に集まっており、これはこの広い遺伝子ファミリーのドライバー突然変異の特徴である。 左側のスケールバーを使って各変異タイプの影響を判断すると、ABL1は主としてキナーゼドメインの点変異と過剰発現によって癌の発生を促す。 他の変異型はごく少数しか観察されない。

右側のフィルターボックスでは、このヒストグラム（このページの他のタブのすべての情報とともに）を複数の方法で選別して調査することができ、特定の組織または疾患、または特定の遺伝子領域からの変異を選択するオプション、確認済みの体細胞変異のみ、または細胞株または患者サンプルのみ、さらに他のよりメカニズムに基づいたさまざまな変異の特徴を指定することもできます。

このウェブページでは、遺伝子の突然変異の内容に関するさまざまな視点が、ページの上部に配置された別々の「タブ」で表示され、利用できる大量の情報を精査する方法をいくつか提供しています。 特に、キュレーションされた数百の癌種における選択された遺伝子の影響を調べるのに便利な「組織」では、組織や疾患にわたる変異の内訳がマトリクス状に表示されます。 X軸に4つの変異タイプ、Y軸に主要な組織タイプが表示されます。 これらの間に、各変異タイプの各組織への影響を示す小さな赤い一本棒のヒストグラムがあり、棒が大きいほど影響が大きいことを示し、選択した遺伝子がどの組織に最も影響を及ぼすかを非常に迅速に評価できる（赤い棒の有意性を評価するために「n」も表示される；数値が小さいと有意性は低い）。 ABL1の場合、最も長いバーは「Hematopoietic & Lymphoid」であり、血液癌におけるその影響を強調するものである。 Haematopoietic & Lymphoid」をクリックすると、この組織における癌の疾病分類の内訳が表示され、ABL1変異が主に評価済みの慢性骨髄性白血病の28％、急性リンパ性白血病の32％（COSMIC v78における）を駆動していることが示される。

Cancer browser

がん疾患は、Cancer Browser (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/tissue) を使うと最も簡単にナビゲートでき、リストから選択できるため、しばしば複雑な病理用語をタイプする必要がありません。 主要組織の選択が不可欠であり、関連するサブ組織、組織学、サブ組織学の用語を選択することができます。 これらはすべてクリック可能で、一番上の「include all」オプションですべての選択肢をスキップすることができます。 選択が完了したら、「Go」をクリックすると、選択した疾患の全遺伝子における変異プロファイルが計算されます。 例えば、単に「肺」がんを選択してGoを押すと、肺がんで最も頻繁に変異している上位20個の遺伝子（変異頻度の高い順に表示され、主にTP53、EGFR、KRASなどの特徴的な遺伝子がハイライトされます）が直ちに表示されます。） 遺伝子解析ページと同様に、追加のタブで選択した疾患の変異負荷に関するさまざまな視点を提供します。

Genome browser

Somatic mutations in cancer are now annotated across the entire human genome. 400万以上のコーディング点変異と1300万以上のノンコーディング点変異があるため、これらの情報を横断してゲノムコンテキストを評価する方法が不可欠である。 COSMIC Genome Browser (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/genome) はこれを実現するもので、Jbrowse プラットフォーム (14) のインスタンスを用いて、すべての COSMIC 突然変異データと様々なゲノムアノテーションを並べて表示し、膨大なデータを簡単かつ迅速に探索できるようになっている。 このシステムのフロントページでは、上記のような検索機能を提供しているが、選択されたものについては、ゲノム（というよりむしろ）ビューを返す。 初期表示では、選択した領域の遺伝子構造、点変異、ゲノム構造のブレイクポイントが表示されます。 ズームイン、ズームアウトすることにより、ゲノム領域の詳細や傾向を調べることができ、データが画面上で多くなりすぎた場合には、変異の詳細がヒストグラムに変換されます。 画面左側には、Ensemblデータベース(7)のゲノム構造・機能に関するアノテーションと、COSMICデータベースの体細胞変異に関する複数のアノテーションに分けられた、多数の追加トラックが表示されます。 これらにより、すべての体細胞変異・変異データを、コーディング遺伝子、ノンコーディングRNA（マイクロRNAを含む）、制御領域の構造とのアラインメントで調べることができる。 さらに、dbSNP (15) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) の内容も利用できるようになっており、COSMIC の体細胞変異と dbSNP が包含するより広いヒトの変異との関係を調べることができる。

Genetics of drug resistance

精密医療の進展とともに、標的治療に対する遺伝的反応に関する文献が増えつつある。 腫瘍の進化の過程で獲得された体細胞変異は，がん患者に単剤療法が適用されたときにしばしば選択圧を受け，耐性対立遺伝子を含む新しいクローンの出現を招き，治療失敗の原因となる。 COSMICはこの情報（http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/drug_resistanceに概要がある）をキュレーションし、選択した治療法に対する耐性を引き起こす体細胞突然変異の範囲を記述している。 COSMICのv78（2016年9月）では、20の薬剤が詳述されており、1934の腫瘍サンプルで薬剤耐性を引き起こした301のユニークな配列変異が記述されています。 この情報は、COSMICのウェブサイトにおいて、治療抵抗性の進化における遺伝子や変異の再発を説明する円グラフやヒストグラムのグラフ形式で提示されています。 例えば、 ABL1 変異によって引き起こされた腫瘍は、 4 種類の名前の付いた治療薬 （イマチニブ、 ダサチニブ、 ボスチニブ、 ニロチニブ） と、 その他の名前の付いていないキナーゼ阻害剤によって治療されています。 これらの薬剤に対する耐性の状況は、http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=ABL1#dtに示されており、関与する遺伝子の範囲、または配列変異のはるかに大きな範囲（図3）を見るためのオプションが用意されています。

Several named therapeutics has been described to treating ABL1-driven cancers, and many studies have reported new mutations causing resistance to these therapies.このヒストグラムには治療薬への耐性と関連する変異の長いリストが、その再発を示すヒストグラムバーとともに記載されている。

COSMICデータベースの情報は、様々な方法で提供されており、これらは今後も拡張される予定です。 複数の疾患やメカニズムにまたがる大規模データの解析ナビゲーションを包含することで、COSMICウェブサイトはますます複雑になり、そのプレゼンテーションの一部を再設計することで、探索が容易になる。 また、COSMICの外部統合をサポートすることも優先事項のひとつです。 プログラムによるAPIは、大きなデータファイルをダウンロードする現在の必要性の多くを克服し、大きなデータセットをまとめる必要のある研究を支援する上で非常に有用である。 このように、COSMIC は、原発性腫瘍の遺伝学的研究、診断および薬剤標的の同定、臨床介入に対する反応の理解など、幅広いがん研究調査を引き続きサポートしていく予定である。 さらに，COSMIC データベースの商業組織へのライセンス供与により，追加のキュレーションとウェブサイトの開発を支援する資金が提供された。 また、Bayer Pharmaceuticals、AstraZeneca、Cancer Research Technology、Astex Pharmaceuticalsとの共同研究による支援にも感謝したい。

FUNDING

Wellcome Trust ; COSMICデータベースのライセンス . オープンアクセスチャージのための資金援助。 ウェルカム・トラスト .

利益相反声明.

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et al. .である。

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