ハンチントン病が早く発症すると

Elli Hofmeister

Elli Hofmeisterは幼くしてハンチントン病の兆候を見せ始めた。Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeisterが学校で遅れ始めたのは8才の時であった。 9歳になると、授業についていくために毎晩1時間の個別指導が必要になりました。 エリの家族は、彼女の問題を学習障害のせいだと考えました。 しかし、13歳になったエリが足を引きずり、言葉を濁すようになったとき、「すべてがピンときた」と、ミネソタ州メープルレイクの美容師である母親のカミール・チュレンチクは言います。

チュレンチクはエリを妊娠したとき、当時の恋人がハンチントン病の家族歴を持っていたため、遺伝カウンセラーに相談したそうです。 そのボーイフレンドは、この疾患の原因であるハンチンチン遺伝子の変異コピーを受け継いでいるかどうかは知らなかった。もし受け継いでいれば、エリもそうである可能性は50%である。 しかし、もしエリがその遺伝子を持っていたとしても、大人になるまで症状が出ない可能性が高いとカウンセラーは説明した。 Tulenchik氏は、「時間はたくさんある」と思ったと振り返ります。

Tulenchik氏が娘の遺伝的リスクについて調べることにしたのは、エリが10代前半で身体的な問題を経験し始めたときでした。 ハンチントン病を調べて、「若年性」を見て、「ああ、だめだ」と思いました」

19世紀の医師ジョージ・ハンチントンが、現在彼の名を冠した破壊的な神経疾患について述べたとき、彼は、患部が30歳以前に病気の顕著な兆候を示していたケースは知らなかったと書きました。 しかし、記録されている最も古い若年性ハンチントン病(JHD)の症例は、1872年の彼の報告よりほぼ10年前のものであり、神経学者は現在、ハンチントン病の症例の約5%が患者が20歳になる前に診断されると推定しています(「At the extremes」参照)。

発症年齢の主な決定要因は、ハンチンチン遺伝子に含まれるDNA塩基の3重鎖の繰り返し数であり、正常な遺伝子はこの繰り返し数が35以下であるが、36以上ではハンチントン病の原因となる不安定なタンパク質が形成される。 繰り返しの数が多ければ多いほど、タンパク質は不安定になり、若いうちから体調を崩しやすくなる。 エリには65個のリピートがあり、JHDが一般的になる50個のリピートの緩やかな閾値をはるかに超えている。 彼女の父親は44回しか繰り返していませんが、DNA複製のエラーによって、エリはさらに長い変異領域を受け継ぐことになりました。 R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

しかしながら、繰り返しの数が多いからといって、学生時代にハンチントン病の兆候が見られるとは限りません。 ミネソタ州ミネアポリスにあるヘネピン郡医療センターのハンチントン病クリニックで医長を務めるマーサ・ナンス氏は、「発症年齢に影響を与える他の要因があるはずです」と言います。 「実際、若年層のハンチントン病を研究している研究者がほとんどいないため、ハンチントン病の多くは謎に包まれたままです。 例えば、ハンチントン病の進行に関連する遺伝子の最大のDNAマッピング研究を行ったGenetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium(GeM-HDコンソーシアム、Cell 162、516-526;2015)を見てみましょう。 ボストンのマサチューセッツ総合病院でコンソーシアムのリーダーの1人である神経遺伝学者のJong-Min Lee氏によると、この研究の参加者4,082人のうち、20歳以前に診断されていたのは29人だけでした

近年、JHDに対する研究者の関心は高まっており、徐々にスポットライトがこの独特の患者集団に移りつつあります。 「あまりにも長い間、JHD はレーダーの下でされている」ペグ Nopoulos、アイオワシティでアイオワ大学の精神科医と神経科学者は言います。 「この病気で苦しんでいる子供たちに注意を払う時が来たのです」

Catch the signs

Nopoulos にとって、不足しているデータを埋めることは、ハンチントン病の子供と大人の間で症状が異なる多くの方法の簡単な目録から始めることを意味しました。 ハンチントン病の若者の間では、筋肉のこわばりがおそらく最も一般的な訴えである。 というのも、子どもは運動に関する初期症状の一つとして筋硬直を起こすのが普通で、成人病の特徴であるコレアと呼ばれるぎこちない不随意運動はほとんど見られないからである。 しかし、Nopolous 氏らが JHD 患者の介護者を調査したところ、医学文献にはない他のさまざまな問題についても知ることができました。 Neurodegener.Dis.Manag. 7, 307-315; 2017)、回答者の4分の3以上が被後見人がチックを経験したと答え、69%が何らかの痛みを感じていると答え、約半数が中程度から重度のかゆみに対処していると答えました。 これらの症状は、成人ではほとんど記録されませんでしたが、JHDの子どもたちでは広く見られるようです。 この調査に協力したNance氏は、「若年発症のハンチントン病は、成人発症の病気とは異なる方法で脳の一部に影響を与えていることを示唆しています」と述べています。

これらの神経学的な違いをさらに調べるために、Nopoulos氏は磁気共鳴画像を使ってJHDの子供約25人(Elliを含む)と、数百人の健康な若者の脳をスキャンしました。 ハンチントン病の特徴は、脳の中心部にある運動制御領域である線条体の神経細胞が、病気の進行とともに萎縮して死んでいくことです。実際、JHDの研究参加者では、「線条体はまさにトースト状態」だったとノプロス氏は言います。 この「病的補償」をノプロス氏はこう呼び、なぜハンチントン病の若者が症状のコリア段階をスキップして、そのまま硬直状態になるように見えるのかを説明できるかもしれません。

大きくなりすぎることによって、小脳は線条体の失われた運動機能を補うだけではなく、マークを超えて、動きに完全にブレーキをかけているのです。

ノプロス氏は、2月に開催された第13回年次ハンチントン病治療学会議で、これらの発見を発表しました。この会議では、JHDに関するデータを議論した他の少数の科学者の1人として、A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicineおよびシンガポール国立大学の神経遺伝学者、マームード・ポーラディ氏が参加しました。 Pouladi氏のチームは、ハンチントン病の子どもから採取した幹細胞株を、3Dのミニチュアブレインを形成するように仕向けたのです。 この病気は通常、神経変性と関連していますが、Pouladi氏の脳のような構造体の実験から、神経発達とも関連していることが示唆されました。 ハンチントン病を研究するためにマウスを遺伝子操作する科学者で、成人病ではなくJHDをモデルとして明確に設定する人はほとんどいない。 しかし、ロンドン大学の分子神経科学者であるジリアン・ベイツによれば、研究者たちはうっかりとそのようなことをやってしまったのかも知れないとのことである。 「私たちのマウスモデルはすべて、若年性疾患のモデルです」と彼女は言います。

マウスの短い寿命の間に、しかも実験に適した時間経過で神経変性を観察するために、「しばしば意図的に病気を追い込みます」と、メイン州バーハーバーのジャクソン研究所のマウス貯蔵所のディレクターであるCat Lutzは説明します。 ハンチントン病の場合、それは、三重項反復の数を、人が小児期に発症するレベルまで増やすことを意味します。

このプロトコルにより、ほとんどのマウスモデルが、硬直や発作への感受性など、日本ハンチントン病の多くの特徴を示す理由を説明できるかもしれませんし、マウスから成人発症のハンチントン病にデータを外挿する妥当性に疑問を投げかけるかもしれません。 また、科学者が思っている以上に、ハンチントン病の基本的な神経学について知っているということかもしれません。

それから、これらの症状は、ネズミのハンチントン病の現れ方を反映しているだけで、三重項反復の数や人の病気の種類とは関係がない可能性もあります。 米国の非営利団体CHDI財団で、ハンチントン病の新しい動物モデルの研究ディレクターを務めるDavid Howland氏は、「私たちのモデルが本当に優れているかはわからない」というのが実情だと述べています。 英国シェフィールド小児病院の臨床遺伝学者オリバー・クアレルが率いる欧州ハンチントン病ネットワークのワーキンググループは、25歳以前にハンチントン病と診断された95人を、臨床進行の指標として最も広く使われ検証されている統一ハンチントン病評価尺度を使って追跡する5年間の観察研究を実施しました。

この結果はまだ発表されていませんが、Quarrell氏によると、この評価ツールは、コレアを重視し、硬直に関する症状をあまり重視しないため、これらの若い患者の運動機能を測定するには不向きであったとのことです。 Quarrell氏らは現在、JHDの明確な特徴により合致するよう、修正した尺度に取り組んでいます。

そのツールは、2018年7月から、ハンチントン病の治療薬を開発する企業は、製品が販売承認を受ける前に小児集団でそうした治療法を試験しなければならないとする欧州医薬品庁の裁定を考慮すると重要なものとなることでしょう。 現在、ドパミン調節薬、抗けいれん薬、抗不安薬、筋弛緩薬など、JHDの症状を管理するために使用されるすべての薬剤は、適応外で服用されています。 たとえば、エリは、パーキンソン病でよく処方される薬でこわばりをやわらげ、市販の鎮痛剤で痛みに対処し、理学療法でできるだけしなやかさを保っています

母は、HDBuzzなどのウェブサイトを見て、最新の薬剤試験を把握しています。 そして、Elli の神経科医である Nance と選択肢について話し合いますが、若い参加者を受け入れてくれる有望なものはまだ見つかっていないようです。 例えば、変異した遺伝子ハンチンチンを不活性化する治療法の研究に参加するには、ボランティアは少なくとも25歳以上でなければならない。 「今は、選択肢が非常に限られていると感じています」とトゥレンチクは言う。

エリは2月に20歳になった。 週に3日、特別なニーズを持つ若者のための移行プログラムに参加し、コーヒーショップの運営を手伝っている。 また、近くの老人ホームでは、掲示板の飾り付けやビンゴカード、プールの麺、楽器の掃除などのボランティアをしています。 最近の誕生日には、妹のヴァイオレットを含む近親の女性だけでお泊まり会を開き、エリを祝いましたが、そのため弟のザンダーは参加できませんでした。

彼らはマスクを飾り、ケーキとアイスクリームを食べ、真夜中過ぎまで、ペットのガチョウに飛ぶことを教えるティーンエイジャーについての1990年代のファミリードラマ、「フライ・アウェイ・ホーム」を見て過ごしました。 「私たちのモットーは 今日が最高の日』です」とチュレンシックは言う。 「今日という日に集中するのです」

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