Quando la malattia di Huntington arriva presto

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister ha iniziato a mostrare segni della malattia di Huntington in tenera età.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister ha iniziato a rimanere indietro a scuola quando aveva 8 anni. All’età di 9 anni, aveva bisogno di un’ora extra di ripetizioni ogni sera per stare al passo. La famiglia di Elli ha attribuito i suoi problemi a una difficoltà di apprendimento. Ma quando Elli, all’età di 13 anni, ha cominciato a zoppicare e a farfugliare, “tutto ha cominciato a scattare”, dice sua madre, Camille Tulenchik, una parrucchiera di Maple Lake, Minnesota.

Quando Tulenchik era incinta di Elli, ha consultato un consulente genetico perché il suo ragazzo all’epoca aveva una storia familiare della malattia di Huntington. Il fidanzato non sapeva se avesse ereditato una copia mutata del gene huntingtina, responsabile della condizione; se lo avesse fatto, ci sarebbe stato il 50% di possibilità che anche Elli lo avesse fatto. Ma se Elli fosse risultata portatrice del gene, il consulente ha spiegato che probabilmente non avrebbe sviluppato i sintomi fino all’età adulta. Tulenchik ricorda di aver pensato: “Abbiamo un sacco di tempo”.

E’ stato solo quando Elli ha iniziato ad avere problemi fisici nella sua prima adolescenza che Tulenchik ha deciso di informarsi sul rischio genetico di sua figlia. “Ho cercato la malattia di Huntington e ho visto ‘giovanile’, e ho detto, ‘Oh no.'”

Quando il medico del diciannovesimo secolo George Huntington descrisse la devastante malattia neurologica che ora porta il suo nome, scrisse che non conosceva casi in cui la persona colpita avesse mostrato segni evidenti della malattia prima dei 30 anni. Eppure il primo caso documentato di malattia di Huntington giovanile (JHD) precede il suo rapporto seminale del 1872 di quasi un decennio – e i neurologi ora stimano che circa il 5% dei casi di malattia di Huntington sono diagnosticati prima che la persona colpita compia 20 anni (vedi ‘Agli estremi’).

Il principale determinante dell’età di insorgenza è il numero di ripetizioni di una certa tripletta di basi del DNA nel gene huntingtina: una versione normale del gene contiene 35 o meno di tali ripetizioni; 36 o più risultati nella formazione di una proteina instabile che causa la malattia di Huntington. Maggiore è il numero di ripetizioni, più instabile è la proteina e più è probabile che una persona si ammali da giovane. Elli ha 65 ripetizioni, ben oltre la soglia vagamente definita di 50 ripetizioni in cui la JHD diventa più comune. Suo padre ha solo 44 ripetizioni, ma errori nella replicazione del DNA hanno fatto sì che Elli abbia ereditato una regione mutata ancora più lunga.

Adattato da: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Solo perché qualcuno ha un gran numero di ripetizioni, tuttavia, non significa che mostrerà segni della malattia di Huntington durante i suoi studi. “Ci devono essere altri fattori che influenzano l’età di insorgenza”, dice Martha Nance, direttore medico della clinica della malattia di Huntington all’Hennepin County Medical Center di Minneapolis, Minnesota. “

In effetti, molto di JHD rimane avvolto nel mistero, in gran parte perché pochi ricercatori hanno studiato la malattia nei giovani. Prendete, ad esempio, il Consorzio modificatori genetici della malattia di Huntington, che ha intrapreso il più grande studio di DNA-mapping dei geni associati alla progressione della malattia di Huntington (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Dei 4.082 partecipanti allo studio, solo 29 erano stati diagnosticati prima dei 20 anni, secondo il neurogenetista Jong-Min Lee, uno dei leader del consorzio al Massachusetts General Hospital di Boston.

Negli ultimi anni, l’interesse dei ricercatori per la JHD è aumentato – e lentamente i riflettori si stanno spostando su questa popolazione unica di pazienti. “Per troppo tempo, JHD è stato sotto il radar,” dice Peg Nopoulos, uno psichiatra e neuroscienziato presso l’Università dello Iowa in Iowa City. “È ora di prestare attenzione ai bambini che soffrono di questa malattia”.

Cogliere i segni

Per Nopoulos, riempire i dati mancanti significava iniziare con un semplice catalogo dei molti modi in cui i sintomi differiscono tra bambini e adulti con la malattia di Huntington. Tra i giovani con la condizione, la rigidità muscolare è forse il reclamo più comune. Questo perché i bambini in genere sviluppano rigidità come uno dei sintomi iniziali legati al movimento, e raramente mostrano i movimenti a scatti e involontari noti come corea che caratterizzano la malattia adulta. Tuttavia, quando Nopolous e i suoi colleghi intervistati caregivers di pazienti con JHD, hanno anche imparato di una serie di altri problemi trovati da nessuna parte nella letteratura medica.

Come Nopoulos e il suo team riportato l’anno scorso (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), più di tre quarti degli intervistati hanno detto che i loro reparti sperimentavano tic, il 69% ha detto che avevano qualche tipo di dolore, e circa la metà ha detto di avere a che fare con un prurito da moderato a grave. Questi sintomi sono stati registrati raramente negli adulti, ma sembravano essere diffusi nei bambini con JHD. “Suggerisce che la malattia di Huntington ad esordio giovanile ha un impatto su parti del cervello in modo diverso rispetto a una malattia ad esordio adulto”, dice Nance, che ha collaborato all’indagine.

Per sondare ulteriormente quelle differenze neurologiche, Nopoulos ha usato la risonanza magnetica per scansionare il cervello di circa 25 bambini con JHD (compresa Elli), così come quelli di centinaia di giovani sani. Una caratteristica distintiva della malattia di Huntington è che le cellule nervose dello striato, una regione di controllo motorio nel centro del cervello, raggrinziscono e muoiono con il progredire della malattia – e, infatti, nei partecipanti allo studio con JHD, “lo striato è appena tostato,” dice Nopoulos.

Tuttavia, le scansioni hanno anche rivelato che come lo striato si riduce in questi bambini, un’altra struttura del cervello legata al movimento – il cervelletto – diventa più grande. Questa “compensazione patologica”, come la chiama Nopoulos, potrebbe spiegare perché i giovani con la malattia di Huntington sembrano saltare la fase corea della condizione e andare direttamente alla rigidità.

Crescendo troppo grande, il cervelletto non si limita a compensare le funzioni motorie mancanti dello striato, ma supera il limite e frena completamente il movimento.

Nopoulos ha presentato questi risultati nel mese di febbraio alla 13a conferenza annuale della malattia di Huntington Therapeutics – in cui uno dei pochi altri scienziati per discutere i dati su JHD era Mahmoud Pouladi, un neurogenetista presso il laboratorio traslazionale A*STAR in medicina genetica e l’Università nazionale di Singapore. Il team di Pouladi ha convinto le linee di cellule staminali generate da bambini con la malattia di Huntington a formare ciò che ammonta a 3D cervelli in miniatura. La malattia è solitamente associata alla neurodegenerazione, ma gli esperimenti con le strutture simili al cervello di Pouladi suggeriscono che è anche legata al neurosviluppo – e maggiore è il numero di triplette, più anormale sarà lo sviluppo.

Un altro modo per studiare le basi molecolari della JHD – e per cercare di sviluppare trattamenti per invertire la condizione – è quello di utilizzare modelli murini transgenici. Pochi scienziati che ingegnerizzano geneticamente topi per studiare la malattia di Huntington impostare esplicitamente per modellare JHD piuttosto che la malattia di esordio adulto. Ma secondo Gillian Bates, un neuroscienziato molecolare all’University College di Londra, questo potrebbe essere ciò che la comunità di ricerca ha fatto inavvertitamente. “Tutti i nostri modelli di topo sono modelli della forma giovanile della malattia”, dice.

Per osservare la neurodegenerazione durante la breve vita di un topo – e in un corso di tempo che è adatto per la sperimentazione – “spesso volutamente spingiamo la malattia”, spiega Cat Lutz, direttore del deposito di topi presso il Jackson Laboratory di Bar Harbor, Maine. Per la malattia di Huntington, questo significa aumentare il numero di ripetizioni triplette ad un livello che causerebbe l’esordio infantile nelle persone.

Questo protocollo potrebbe spiegare perché la maggior parte dei modelli di topo mostrano molti segni distintivi della JHD, tra cui rigidità e suscettibilità alle convulsioni – e potrebbe anche mettere in discussione la validità di estrapolare i dati dai topi alla malattia di Huntington da adulti. Potrebbe anche significare che gli scienziati sanno più sulla neurologia di base di JHD di quanto si rendono conto.

Poi di nuovo, quei sintomi potrebbero essere solo un riflesso di come la malattia di Huntington si manifesta in un roditore, e potrebbe avere nulla a che fare con il numero di tripletta ripete o tipi della malattia nelle persone. La verità, dice David Howland, direttore della ricerca sui nuovi modelli animali per la malattia di Huntington alla Fondazione CHDI, un’organizzazione no-profit statunitense, è che “non sappiamo quanto siano buoni i nostri modelli”.

Materia di scala

Si sta investendo di più nello sviluppo di strumenti per l’indagine clinica della JHD. Un gruppo di lavoro dell’European Huntington’s Disease Network, guidato dal genetista clinico Oliver Quarrell dello Sheffield Children’s Hospital, Regno Unito, ha condotto uno studio osservazionale di cinque anni che ha seguito 95 persone a cui era stata diagnosticata la malattia di Huntington all’età di 25 anni o prima, utilizzando la Unified Huntington’s Disease Rating Scale, la metrica più usata e meglio validata della progressione clinica.

I risultati non sono ancora stati pubblicati, ma Quarrell dice che lo strumento di valutazione era inadatto a misurare le funzioni motorie in questi giovani pazienti perché pone grande enfasi sulla corea e molto meno sui sintomi legati alla rigidità. Lui e i suoi colleghi stanno ora lavorando su una scala modificata per adattarsi meglio alle caratteristiche distinte della JHD.

Questo strumento sarà importante alla luce di una sentenza dell’Agenzia europea per i medicinali che stabilisce che, da luglio 2018, le aziende che sviluppano farmaci per la malattia di Huntington dovranno testare tali trattamenti in popolazioni pediatriche prima che i prodotti possano ricevere l’approvazione alla commercializzazione. Attualmente, tutti i farmaci utilizzati per gestire i sintomi della JHD – compresi i modulatori della dopamina, i farmaci anti-sequestro, gli ansiolitici e i rilassanti muscolari – sono presi off-label. Elli, per esempio, usa un farmaco che è comunemente prescritto per il morbo di Parkinson per alleviare la sua rigidità, farmaci antidolorifici da banco per affrontare i dolori, e la terapia fisica per rimanere il più flessibile possibile.

La madre segue siti web come HDBuzz per tenere il passo con gli ultimi test sui farmaci. Poi discute le opzioni con Nance, il neurologo di Elli, ma deve ancora trovare qualcosa di promettente che accetti anche partecipanti più giovani. Per iscriversi in uno studio per uno dei trattamenti che mira a silenziare il gene mutato huntingtina, per esempio, i volontari devono avere almeno 25 anni. “In questo momento mi sento come se fossimo molto limitati nelle nostre opzioni”, dice Tulenchik.

Elli ha compiuto 20 anni a febbraio. Tre giorni alla settimana frequenta un programma di transizione per giovani adulti con bisogni speciali, dove aiuta a gestire la caffetteria. Fa anche volontariato in una vicina casa di riposo, decorando la bacheca e pulendo le cartelle del bingo, le tagliatelle della piscina e gli strumenti musicali. Per il suo ultimo compleanno, Elli ha festeggiato ospitando un pigiama party solo per i suoi parenti più stretti, compresa sua sorella Violet, il che significava che suo fratello Zander non poteva partecipare. “Non sono ammessi ragazzi”, dice Elli, in modo lento e indistinto.

Hanno decorato maschere, mangiato torte e gelati, e sono rimasti svegli dopo mezzanotte a guardare Fly Away Home, un dramma familiare degli anni ’90 su un’adolescente che insegna alle sue oche a volare. “Il nostro motto è: ‘Oggi è il nostro giorno migliore'”, dice Tulenchik. “Ci concentriamo solo su oggi”.

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