Farmacocinetica dell'indometacina in gravidanza | Rob Kettenburg

4 Discussione

PTL e PTB sono le cause più comuni di morbilità e mortalità perinatale. L’uso dell’indometacina durante la gravidanza si basa sull’esperienza acquisita dalle prove in cui il farmaco è stato usato per trattare la PTL. In studi controllati con placebo, l’indometacina ha dimostrato di essere superiore al placebo nel trattamento della PTL. Infatti, è comunemente usato come il primo-linetocolitico per le donne che hanno PTL.

Indometacina può essere somministrata per via orale o rettale con una dose di carico da 50 a 100 mg, seguita da 25 mg per via orale ogni 4-6 ore. In questo studio, l’assorbimento dell’indometacina allo stato stazionario nei soggetti in gravidanza è risultato rapido, con un valore medio di tmax di 1,3 ± 0,7 h. Questo valore è simile ai dati di tmax dell’indometacina somministrata a soggetti non in gravidanza.

La tabella 3 mostra che la clearance apparente dell’indometacina durante la gravidanza osservata in questo studio (14,5 ± 5,5 L/h) è maggiore della clearance allo stato stazionario riportata per i soggetti non in gravidanza (che varia da 6,5 a 9,8L/h). A causa della clearance più alta dell’indometacina osservata durante la gravidanza, quattro dosi giornaliere da 25 mg del farmaco risultano nella stessa Cave di indometacina nei soggetti in gravidanza come solo tre dosi giornaliere da 25 mg nei soggetti non in gravidanza studiati da Baber et al. Il valore di Cave nei soggetti in gravidanza era anche 37% inferiore al Cave riportato dopo tre dosi giornaliere di 25 mg ai partecipanti allo studio di Alván et al. che corrispondono più da vicino all’età e al peso corporeo dei soggetti in gravidanza nel presente studio.

Tabella 3

Confronto di CL/Fss e Cavedata da questo studio in soggetti gravidi che ricevono 25 mg di indometacina per via orale ogni 6 ore con Cave e CL/Fssdati riportati in letteratura per soggetti nonsoggetti gravidi

Studio Soggetti Età (anni) Peso (kg) Dose (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Studio attuale 25 donne incinte 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (ogni 6 ore) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 maschi 22-29 65-93 25 (ogni 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 maschi + 15 femmine non gravide 55,3 NRa 25 (ogni 8 h) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 maschi 20-32 75 ± 6,8 50 (ogni 8 ore) 0,96 6.5

I valori sono presentati come media ± SD, dove disponibile

CL/Fss clearance orale apparente allo stato stazionario, Cave concentrazione media del farmaco allo stato stazionario, NR non riportato

aNR, ma basato sul valore normalizzato per il peso riportato per la clearance (0.207L/h/kg) il peso medio è stimato a circa 50 kg

Gli aumenti osservati nella clearance apparente dell’indometacina nelle donne incinte forse sono dovuti alle differenze nell’assorbimento, all’escrezione urinaria aumentata, alla diminuzione delle concentrazioni di albumina o al metabolismo epatico più esteso del farmaco durante la gravidanza. Anche se i cambiamenti fisiologici associati alla gravidanza possono influenzare l’assorbimento di alcuni farmaci, il completo assorbimento dell’indometacina osservato negli studi precedenti suggerisce che questo è meno probabile che sia un fattore significativo. Meno del 5% dell’indometacina viene escreta invariata nelle urine. Nel presente studio, il CLR medio era solo 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), e l’escrezione urinaria media di indometacina invariata nello studio di farmacocinetica a stato stazionario di 6 ore era di 280 ± 147 μg. Questo rappresenta poco più dell’1 % della dose somministrata, e Traeger et al. hanno riportato solo un’escrezione urinaria leggermente più alta di indometacina in donne incinte rispetto a donne non incinte. La riduzione delle concentrazioni di albumina durante la gravidanza potrebbe portare ad un aumento della frazione di indometacina non legata, che può portare ad un aumento della clearance del farmaco. L’indometacina è ampiamente metabolizzata a imetaboliti di fase (come l’O-desmetilindometacina) e metaboliti di fase II (tra cui l’acil glucuronide dell’indometacina, l’O-desmetilindometacina acil glucuronide e l’O-desmetilindometacina etere glucuronide). La biotrasformazione dell’indometacina in O-desmetilindometacina è principalmente catalizzata dal citocromo P450 (CYP) 2C9. L’attività di questo enzima sembra essere aumentata di circa 1,5 volte in gravidanza, il che è simile all’aumento della clearance apparente dell’indometacina osservato nei soggetti in gravidanza che hanno partecipato a questo studio. È stato suggerito che gli aumenti correlati alla gravidanza nelle concentrazioni di estradiolo possono influenzare l’attività del CYP2C9.

Tra i fattori menzionati sopra che influenzano la clearance dell’indometacina in gravidanza, la biotrasformazione aumentata può essere la più sostanziale. Tuttavia, il trasferimento placentare dell’indometacina non dovrebbe essere ignorato poiché sono state rilevate concentrazioni significative del farmaco nei campioni di sangue del cordone ombelicale. Pertanto, il tasso di trasferimento del farmaco al dipartimento fetale ha anche un impatto sul tasso di clearance complessivo di indometacina dalla circolazione thematernal. Tuttavia, se la clearance aumentata osservata in soggetti gravide richiederebbe che una dose più alta essere somministrato per gestire PTL non può essere concluso da questo studio.

I dati di sangue del cordone ombelicale raccolti al momento del parto per cinque coppie madre-figlio in questo studio ha rivelato un rapporto plasma cordone-materna di 4.0 ± 1.1. A seguito di una singola dose orale di 2,5 mg / kg somministrata alla madre poco prima del parto (175 mg se 70 kg di peso corporeo è assunto), Traeger et al. osservato rapporti cordone-materna che vanno da circa 0,16-1,6, a seconda dei tempi dalla somministrazione del farmaco. Hanno osservato che il rapporto era vicino a uno dopo 4-5 ore. Analogamente, Moise et al. osservato acord-to-maternal rapporto vicino unità circa 6 ore dopo una singola dose orale di 50 mg.

Il più alto rapporto cordone-materna osservato nel presente studio è probabilmente superiore a questi altri valori riportati per due motivi. In primo luogo, il presente studio era allo steadystate, mentre gli altri studi hanno determinato il rapporto cordone-materna dopo una singola dose.L’emivita stimata dell’indometacina nei neonati prematuri e neonatali è quasi settanta volte più lunga dell’emivita dell’indometacina negli adulti. Questa clearance più lenta dal feto può essere dovuta alla ridotta capacità di reazioni di biotrasformazione nel feto in via di sviluppo e/o agli effetti farmacologici dell’indometacina stessa nel ridurre la produzione urinaria fetale. Poiché il farmaco viene eliminato più lentamente dal feto, più farmaco può accumularsi nel tempo, il che può spiegare i rapporti cordone-materna più elevati osservati con il dosaggio allo stato stazionario.

Un secondo fattore che può influenzare i rapporti cordone-materna è la quantità di tempo tra l’ultima dose e la consegna, che era fino a 51 h in questa indagine, ma solo tra 1 e 9 h in studi precedentemente pubblicati. La figura 2a mostra che i livelli materni e fetali di indometacina tendevano a diminuire in funzione del tempo trascorso dall’ultima dose somministrata prima del parto. Tuttavia, non esiste una chiara dipendenza dei rapporti feto-materno dal tempo successivo alla somministrazione del farmaco.La più alta concentrazione nel sangue del cordone ombelicale è stata osservata nel caso in cui il farmaco era stato dosato per 14 giorni consecutivi prima del parto, e solo 8 ore erano passate dall’ultima dose. Anche se ci sono solo cinque punti di dati, c’è accordo nelle tendenze di diminuzione delle concentrazioni nel sangue del cordone ombelicale con diminuzione della durata di dosaggio e aumento del tempo tra la dose e il parto.

Un soggetto (#14 in TableS1) sembrava essere un outlier, avendo un grado inferiore di esposizione al farmaco e higherapparent clearance orale in confronto agli altri partecipanti allo studio. Nessun dato ausiliario disponibile si distingue come spiegazione per questa osservazione. Anche se il soggetto #14 ha dichiarato di fumare mezzo pacchetto di sigarette al giorno, e il fumo ha dimostrato di alterare l’espressione di alcuni enzimi di metabolizzazione del farmaco, i dati di altri fumatori che hanno partecipato a questo studio non suggeriscono alcuna influenza specifica dello stato di fumatore sui profili farmacocinetici nel complesso. È possibile che il soggetto #14 sia un metabolizzatore veloce in virtù di differenze farmacogenetiche che non sono state indagate come parte di questo studio.

Anche se non c’erano tendenze specifiche nei parametri farmacocinetici come funzione dell’età gestazionale, il soggetto che è stato studiato nella 14a settimana di gravidanza aveva il valore Cmin più basso e un AUCss valuethat era 25 % inferiore alla media AUCss dagli altri soggetti (età gestazionale 22-31 settimane). Tuttavia, con un solo partecipante studiato all’inizio della gravidanza, non si può trarre alcuna conclusione riguardo all’influenza dell’età gestazionale sulla farmacocinetica dell’indometacina.

I dati clinici nelle tabelle S1, S2 e S3 (vedi ESM) sono stati valutati per le differenze tra i parametri farmacocinetici dei soggetti ai quali è stata prescritta indometacina per PTL rispetto alla cervice breve.Anche se c’era una variazione sostanziale nella durata del dosaggio, i soggetti che hanno ricevuto l’indometacina per la cervice corta e/o le membrane a imbuto hanno assunto il farmaco per un periodo significativamente più lungo (30,5 ± 30,2 giorni) rispetto ai soggetti ai quali il farmaco è stato prescritto per la PTL (11,9 ± 11,1 giorni; p < 0,05). Inoltre, la clearance apparente dell’indometacina allo stato stazionario era significativamente più alta nei soggetti trattati per la cervice corta (17,7 ± 8,1 L/h) che nei soggetti trattati per la PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Tra i soggetti trattati per la PTL, il tempo tra l’ultima dose di indometacina e la consegna era di almeno 11 giorni per 12 soggetti, che avevano un BMI medio di 28,2 ± 5,7 kg/m2. I tre soggetti trattati per la PTL che hanno partorito entro 3 giorni dalla loro ultima dose avevano un BMI significativamente più alto (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Allo stesso modo, tra i soggetti che assumevano indometacina per cervice corta e/o membrane a imbuto, il tempo tra l’ultima dose e il parto era di almeno 29 giorni per cinque soggetti, che avevano un BMI medio di 27,9 ± 5,8 kg/m2. Tre soggetti trattati per cervice corta e/o membrane imbutibili hanno partorito entro 3 giorni dall’ultima dose, e l’IMC medio di questi soggetti tendeva ad aumentare (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Tuttavia, non vi erano differenze significative nei valori di Cmax, AUCss o CL/Fss dei soggetti per i quali il parto era o non era ritardato di almeno 72 ore, 7 giorni o 30 giorni dall’ultima dose. Il valore medio della Cmax dei soggetti trattati con PTL per i quali la consegna è stata ritardata di almeno 30 giorni (1,36 ± 0,54μg/mL; n = 7) tendeva ad essere più alto della Cmax di quelli per i quali la consegna non è stata ritardata di almeno 30 giorni (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8) ma questo non era statisticamente significativo (p = 0,09). La mancanza di correlazioni tra i parametri farmacocinetici e gli esiti clinici in questo studio sono simili a quanto era stato riportato per i pazienti con artrite reumatoide. Baber etal. hanno confrontato la farmacocinetica allo stato stazionario dell’indometacina in pazienti precedentemente classificati come rispondenti o non rispondenti alla terapia con indometacina, ma non sono state osservate differenze significative nei profili farmacocinetici dei rispondenti rispetto ai non rispondenti.

Oligoidramnios, o liquido amniotico basso, è una potenziale complicazione dell’uso di indometacina durante la gravidanza. Questo è stato osservato in quattro gravidanze (vedi tabelle S2 e S3 nel MES). Per questi quattro soggetti, il valore medio di tmax dallo studio di farmacocinetica allo stato stazionario era 0,63 ± 0,25 h. Per gli altri 20 soggetti, il tmax medio era significativamente ritardato (1,42 ± 0,70 h; p < 0,05); tuttavia, non c’erano differenze significative inAUCss, Cmax, Cmin, oCL/Fss tra i gruppi di soggetti con o senza oligoidramnios. Kirshonet al. hanno osservato che l’indometacina prolungata in utero può causare una diminuzione della produzione fetale di urina, che può portare all’oligoidramnios; tuttavia, in questo studio non c’era una differenza significativa nel numero di giorni in cui l’indometacina veniva dosata tra i soggetti con e senza oligoidramnios (13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 giorni, rispettivamente).

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