Liposarcoma mixoide: un raro tumore dei tessuti molli dall’ingannevole aspetto benigno

Nonostante l’ingannevole aspetto benigno di questo tumore maligno, avrebbero dovuto essere eseguite indagini radiografiche preoperatorie complete e una biopsia, poiché qualsiasi tumore profondo dei tessuti molli e/o che supera i cinque centimetri è considerato sospetto e richiede una biopsia prima di qualsiasi procedura di escissione. La biopsia gioca un ruolo cruciale nella diagnosi istopatologica accurata, e una corretta stadiazione permetterebbe al comitato oncologico di attuare il protocollo terapeutico più appropriato. La prima biopsia deve essere guidata da un’ecografia o da una TAC; in caso di insuccesso, sarà indicata una biopsia chirurgica, eseguita con un approccio chirurgico adeguato per non compromettere la successiva gestione conservativa. Nel caso in questione, l’evidenza di margini di escissione positivi aumenta il rischio di recidiva tumorale (circa il 60%) in assenza di una ri-escissione. Questa ripresa deve essere programmata a partire dai risultati di una risonanza magnetica che cerca un potenziale residuo anatomico del tumore e deve essere eseguita una volta raggiunta la corretta guarigione dell’intervento iniziale. La procedura di riespansione avviene nel sito iniziale di resezione e viene eseguita con un margine più ampio di almeno due centimetri di tessuto sano. Tutto il tessuto potenzialmente esposto a cellule tumorali vitali durante la procedura iniziale dovrebbe essere rimosso in quel momento, compresa la cicatrice chirurgica e gli orifizi di drenaggio. Una radioterapia complementare dovrebbe essere attuata sul sito operatorio, con un margine minimo di sicurezza di cinque centimetri, combinata con una chemioterapia adiuvante. I lipomi e i liposarcomi sono di origine adiposa secondo la classificazione istogenetica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. I sarcomi dei tessuti molli sono tumori maligni che hanno origine nei tessuti molli del corpo che includono muscoli, grasso, tessuto fibroso, vasi sanguigni o nervi periferici.

La genesi dei sarcomi dei tessuti molli non è stata ancora chiaramente definita ma sono stati identificati diversi fattori che contribuiscono ad aumentare la probabilità di sviluppare questi tumori: la radioterapia esterna e i fattori genetici sono i fattori di rischio più consolidati per i sarcomi dei tessuti molli. Circa l’1% dei pazienti trattati con radioterapia per un tumore maligno, potrebbe sviluppare, nei tessuti precedentemente irradiati, un “sarcoma indotto da radiazioni” osseo o dei tessuti molli, che può comparire da tre a dieci anni dopo. Alcune malattie genetiche (neuromatosi, retinoblastoma, sindrome di L-Fraumeni) possono portare allo sviluppo di sarcomi dei tessuti molli. Il lipoma è un tumore molto comune, generalmente, di piccole dimensioni (meno di 5 cm) e di aspetto superficiale mentre il liposarcoma è un tumore molto più raro di grandi dimensioni (più di 5 cm) in spazi profondi del tessuto connettivo, più comunemente originati (tre volte su quattro) sotto la fascia superficiale. Si riconoscono tre principali sottotipi istologici di LPS, che differiscono nel loro aspetto morfologico e nell’evoluzione: LPS ben differenziato (il più frequente), LPS mixoide e a cellule rotonde (40% dei LPS), e il LPS anaplastico, una categoria più rara a cattiva prognosi. Il LPS mixoide e il LPS a cellule rotonde rappresentano la stessa entità poiché condividono un difetto genetico chiave (t12; 16), (q13; p11). Questa anomalia genetica risulta nella fusione del gene del fattore di trascrizione CHOP con FUS, e potrebbe essere scoperta attraverso tecniche specifiche (RT-PCR o FISH), giocando un ruolo critico nella diagnosi differenziale. In realtà, il LPS mixoide può contenere un numero variabile di cellule rotonde che determina il grado di differenziazione e influenza la prognosi. Non c’è ancora un consenso sulla percentuale di cellule rotonde che aiuterebbe nella classificazione di tali tumori; tuttavia, qualsiasi LPS mixoide contenente più del 10% di cellule rotonde dovrebbe condurre a una prognosi cauta a causa del rischio di metastasi. Il liposarcoma mixoide si verifica prevalentemente a livello della camera muscolare degli arti e più specificamente nella coscia in più di 2/3 dei casi; raramente si verifica nel retroperitoneo o nel tessuto sottocutaneo.

E’ spesso ben definito con poca aderenza alle strutture adiacenti. La diagnosi clinica di malignità di questo tumore adiposo è quindi difficile, ma il riscontro di una dimensione importante (> 5 cm) e di una massa in rapida crescita dovrebbe allertare e portare alla realizzazione di un’adeguata indagine radiologica preoperatoria (U/S-Scan poi MRI-Scan e biopsia). L’U/S-Scan aiuta a determinare le dimensioni, la forma e i contorni del processo tissulare espansivo così come la sua struttura ecografica e la sua omogeneità (fig. 2); determina anche il suo rapporto con le strutture circostanti. La sua localizzazione profonda (subaponevrotica) e la presenza di una necrosi centrale sono fattori di prognosi negativa che richiedono la necessità di una risonanza magnetica che rimane ancora la modalità di imaging di scelta per definire al meglio un tumore adiposo dei tessuti molli, delineare la sua posizione anatomica ed effettuare una corretta stadiazione pre-bioptica e una procedura chirurgica ben pianificata (fig. 3A, B) . Il LPS appare in un segno spontaneo alto in livellamento T1 che scompare in tecnica di soppressione del grasso (saturazione spettrale o “Fat Sat”); Il liposarcoma mixoide è sospettato in presenza di zone cistiche . Il tumore può essere mal limitato, anche infiltrante, ma un lipoma intramuscolare benigno può essere molto infiltrante e un tumore ben circoscritto non elimina un LPS. In realtà, un tumore grasso dovrebbe essere considerato come un liposarcoma fino a prova contraria quando presenta setto di più di 2 mm di spessore e noduli o aree non grasse. In caso di sospetto di tumore dei tessuti molli, una diagnosi istologica accurata dovrebbe essere eseguita prima di qualsiasi trattamento chirurgico che permette un’escissione carcinolitica precoce in caso di malignità. Secondo la procedura chirurgica standard, un’ampia escissione dovrebbe essere eseguita ogni volta che le strutture adiacenti lo permettono (asse neurovascolare). Se le strutture circostanti sono sfavorevoli, la chemioterapia neoadiuvante e la radioterapia possono essere considerate per ridurre le dimensioni del tumore. Si esegue un’ampia escissione senza vedere il tumore, con un margine di sicurezza di almeno 2 cm precedentemente pianificato sulla risonanza magnetica, combinato con il drenaggio nell’asse dell’approccio chirurgico.

Figura 2
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aspetto ecografico di un lipoma profondo della coscia.

Figura 3
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RM: 3A, 3B: Scansione MRI di liposarcoma mixoide della coscia, viste coronale (3A) e assiale (3B).

Il campione operativo deve essere localizzato e orientato, per definire con precisione i margini dell’escissione. Viene inviato al patologo, allo stato fresco, insieme a un’accurata informazione clinica obbligatoria per una corretta analisi istologica (età, estensione, localizzazione e profondità del tumore, data di comparsa, e trattamento precedente); il tipo e l’obiettivo della procedura chirurgica sono dettagliati. Il LPS mixoide ha un aspetto macroscopico ben definito senza segni di malignità. L’esame istologico rivela un tumore mixoide, di aspetto ingannevolmente benigno, poiché è privo di atipie citonucleari e dimostra un’attività mitotica molto bassa; la diagnosi si basa sul particolare aspetto della vascolarizzazione da un lato, e sull’accurata individuazione di lipoblasti, dall’altro, tipicamente riscontrabili nei tumori maligni di origine adiposa. La diagnosi dei tumori subaponeurotici della coscia è facilmente eseguibile negli adulti di età superiore ai 40 anni; tuttavia, è consigliabile eliminare i tumori benigni di aspetto mixoide e più specificamente i mixomi intramuscolari e, in un contesto post-traumatico, i lipomi che presentano alterazioni degenerative mixoidee o lesioni reazionali di tipo tumorale come la miosite proliferante. La presenza di aree di proliferazione densa a cellule rotonde potrebbe comportare una diagnosi differenziale non facile con altri tumori maligni (melanoma, carcinoma, linfoma); la diagnosi dipende dal rilevamento accurato dei lipoblasti, eventualmente aiutato da marcatori immunoistochimici (proteina S100). Esiste una grande varietà di sistemi di punteggio istopronostico; il National Union of Cancer Centers grading system (NUCCGS) è ampiamente utilizzato in Europa; è stato descritto per la prima volta da Trojani e al. poi è stato rivisto da Guillou e Coindre . Questo sistema di classificazione si basa su tre criteri istologici: differenziazione, numero di mitosi e presenza di una necrosi tumorale. Il valore prognostico dell’analisi citogenetica determina il rischio di recidiva locale che è condizionato in primo luogo dalla qualità dell’escissione chirurgica e, in misura minore, dal grading istologico della lesione. L’analisi dei margini di escissione è critica; i margini di escissione che superano un centimetro possono essere considerati negativi; i margini sotto questo valore sono considerati “sospetti” o positivi (intra-tumori). Il rischio di metastasi e quindi il tasso di sopravvivenza globale dipendono principalmente dal modello istologico. Nel caso in questione (grado istopronostico 2 con più del 10% di cellule rotonde), la presenza di un gran numero di cellule rotonde è considerata come il principale fattore predittivo della prognosi, e prevale sul grado istologico, così come la presenza di margini di escissione positivi o negativi. I LPS mixoidi hanno un alto rischio di recidiva locale (50%) mentre i LPS mixoidi puri presentano un tasso di metastasi del 20%. All’altra estremità dello spettro di malattia, il LPS caratterizzato da una maggioranza di cellule rotonde, metastatizza nel 70% dei casi. Queste metastasi sorgono nei polmoni e nelle ossa ma anche nelle membrane sierose (pleura, pericardio e peritoneo). Il tasso medio di sopravvivenza è dell’80% a 5 anni e del 50% a 10 anni, fortemente determinato dalla qualità dell’escissione locale. Il trattamento locale di riferimento per i sarcomi dei tessuti molli delle estremità comprende la combinazione di chirurgia e radioterapia. L’indicazione deve essere discussa da un comitato di oncologi multidisciplinari; la chirurgia è solitamente completata da una radioterapia adiuvante e, talvolta, da una chemioterapia complementare in base ai risultati dell’esame patologico e all’estensione generale del tumore. Una volta che il corso del trattamento è stato completato, inizia un programma necessario di follow-up. Gli esami clinici, l’imaging (MRI Scan e TAP-Scan) sono eseguiti ogni sei mesi per cinque anni dopo il trattamento, poi annualmente per almeno 5 anni dopo questo. Poiché i sarcomi sono tumori estremamente rari, la nostra revisione della letteratura mondiale ha fornito pochissimi studi sui liposarcomi e ancor meno sui LPS mixoidi; le serie pubblicate comprendono tutti i tipi di liposarcomi e sarcomi dei tessuti molli, con un protocollo terapeutico basato sul grado istologico e sulle potenziali metastasi. Nonostante l’aspetto clinico rassicurante del suo tumore, il nostro paziente avrebbe dovuto beneficiare di un’indagine radiografica e di una biopsia preoperatoria. Inoltre, il suo tumore era voluminoso, profondo e intramuscolare. L’esame istopatologico del campione operativo ha confermato la malignità con margini di escissione positivi. Dujardin conferma che l’escissione isolata di un sarcoma dei tessuti molli espone il paziente a un rischio di recidiva locale dal 50 al 93% secondo il tipo di tumore. La prognosi per questo paziente è quindi riservata poiché presentava un LPS mixoide il cui tasso di sopravvivenza è del 60% a 5 anni che, inoltre, è stato inizialmente trattato con un’escissione con margine. Tenendo conto delle dimensioni del tumore (7,5 cm), delle caratteristiche istologiche (numero di cellule rotonde = 30%), dell’escissione iniziale dei margini e della giovane età del paziente (50 anni), una nuova escissione seguita da una radioterapia adiuvante e dall’attuazione di una chemioterapia complementare è stata raccomandata dal comitato oncologico al fine di ridurre il rischio di recidiva locale e di metastasi. Gli studi di stadiazione che comprendono la risonanza magnetica della coscia e una scansione TAP abdo-toracica, seguita da una biopsia del tumore avrebbero dovuto essere intrapresi per una diagnosi istologica accurata. Questi elementi avrebbero aiutato il comitato oncologico a suggerire un’ampia escissione chirurgica del voluminoso tumore completata da una radioterapia adiuvante.

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