Impatto delle mutazioni KRAS sulla gestione del carcinoma colorettale

Abstract

Il percorso del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è un obiettivo terapeutico nella gestione del cancro colorettale (CRC). Gli antagonisti EGFR sono attivi in questa malattia; tuttavia, solo un sottoinsieme di pazienti risponde a tale terapia. Un oncogene virale del sarcoma di Kirsten ras (KRAS) wild-type (WT) del tumore è necessario, ma forse non sufficiente, per una risposta alla terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR. Vengono discussi i meccanismi di resistenza primaria a tale terapia nei pazienti che ospitano tumori KRAS WT. Vengono esplorate le strategie per superare la resistenza alla terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR, compresi nuovi agenti e combinazioni di nuove terapie. Inoltre, l’uso di anticorpi monoclonali anti-EGFR nell’impostazione adiuvante e neoadiuvante è rivisto.

1. Introduzione

La crescita e la progressione del tumore dipendono in parte dall’attività dei recettori di membrana della superficie cellulare che controllano le vie di trasduzione del segnale. Questi recettori dei fattori di crescita possono avere aberrazioni nella loro espressione e regolazione e l’attivazione delle vie dei fattori di crescita è comune in molti tumori maligni. L’EGFR, una glicoproteina transmembrana chiamata anche ERBB-1 o HER1, è un membro di una famiglia di recettori tirosin-chinasi (TK). L’EGFR è coinvolto nelle vie di segnalazione che controllano la crescita cellulare, la differenziazione e la proliferazione ed è espresso in molti diversi tipi di tessuti normali così come in diversi tipi di tumore, incluso il CRC. La Figura 1 illustra le principali vie di segnalazione dell’EGFR descritte. Quando un ligando si lega all’EGFR, il recettore forma un dimero con conseguente cascata di segnalazione all’interno della cellula attraverso l’attività tirosin-chinasica. Questa cascata di segnalazione avviene tramite l’attivazione dell’autofosforilazione del recettore che innesca una serie di vie intracellulari che regolano la proliferazione cellulare, la prevenzione dell’apoptosi e la promozione dell’invasione, della metastasi e della neovascolarizzazione. Il proto-oncogene c-erb-B codifica l’EGFR, e l’attivazione del proto-oncogene risulta nell’espressione dell’EGFR in molti tumori. C’era quindi interesse nello studio di questo percorso come un potenziale bersaglio della terapia antitumorale.

Figura 1

Percorso di segnalazione dell’EGFR. (Ristampato con il permesso della American Society of Clinical Oncology 2008. Tutti i diritti riservati.)

Farmacologicamente, ci sono due classi di antagonisti EGFR attualmente in uso clinico: anticorpi monoclonali antiEGFR diretti contro il dominio extracellulare del recettore e inibitori EGFR TK orali a piccole molecole che bloccano l’attività TK del recettore in modo competitivo. Gli anticorpi monoclonali antiEGFR, cetuximab e panitumumab, agiscono legandosi alla regione extracellulare dell’EGFR e quindi bloccano la regione di legame al ligando che impedisce l’attivazione TK indotta dal ligando. Questi anticorpi monoclonali riconoscono esclusivamente l’EGFR, rendendoli molto selettivi per il loro bersaglio. Gli inibitori di EGFR TK a piccole molecole, erlotinib e gefitinib, inibiscono l’attività catalitica della TK competendo con l’adenosina trifosfato (ATP) per legarsi al dominio intracellulare. Questi inibitori di piccole molecole non sono esclusivi del percorso dell’EGFR e possono bloccare diverse tirosin-chinasi del recettore, come il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e altri membri della famiglia EGFR.

Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR sono stati valutati sia nel CRC metastatico non trattato che nella malattia refrattaria alla chemioterapia. La figura 2 riassume l’attuale paradigma di trattamento per il cancro colorettale metastatico, compresa l’appropriata incorporazione della terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR che migliora la sopravvivenza per i pazienti adeguatamente selezionati. La tabella 1 riassume gli studi clinici selezionati di anticorpi monoclonali antiEGFR nel CRC metastatico. I tassi di risposta con gli anticorpi monoclonali antiEGFR a singolo agente variano dal 9-12%, con tassi di risposta molto più alti osservati quando il cetuximab è usato in combinazione con la chemioterapia. Quando somministrato a pazienti CRC metastatici non selezionati, solo una minoranza ha risposto alla terapia con inibitori EGFR. Pertanto, era necessario un metodo per identificare e prevedere la sensibilità a questi farmaci.

Studio Setting Trattamento No. di pazienti ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Singolo braccio fase II Irinotecan-refrattario Monoterapia con cetuximab 57 9 1.4 N.R. 6.4
Randomizzato fase II Malattia refrattaria a 5-FU e Irinotecan Cetuximab monoterapia vs. Cetuximab + Irinotecan 111 contro 218 10,8* contro 22,9 1,5* contro 4,1 N.R. 6.9 vs. 8.6
Fase II a braccio singolo Malattia refrattaria a 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatino Monoterapia con cetuximab 346 12.4 1.4 N.R. 6.6
Braccio singolo fase II Trattamento di prima linea Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Randomizzato fase III Malattia refrattaria a 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatin Monoterapia con Cetuximab vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1.9* vs. 1.8 6.1* vs. 4.6
Braccio singolo fase II Trattamento di prima linea Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomizzato fase III Refrattario a Oxaliplatino Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16.4* vs. 4.2 N.R. 4.0* vs. 2.6 10.7 vs. 10.0
Randomizzato fase III Trattamento di prima linea Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46.9* vs. 38.7 N.R. 8.9* vs. 8.0 N.R.
Randomizzato fase III Malattia refrattaria a 5-FU, Irinotecan e Oxaliplatin Monoterapia con Panitumumab contro BSC 231 vs. 232 10.0* vs. 0 N.R. 8 settimane* vs. 7.3 settimane 6.5 vs. 6.5
Randomizzato fase II Refrattario a Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7.3 vs. 4.9 N.R. 14,5 vs. 11,4
Braccio singolo fase II Refrattario a Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Miglioramento statisticamente significativo.
ORR: tasso di risposta globale; mTTP: tempo mediano alla progressione; mPFS: sopravvivenza mediana libera da progressione; mOS: sopravvivenza globale mediana; N.R.: non riportato; 5-FU: 5-fluorouracile; BSC: migliore assistenza di supporto; FA: acido folinico; NS: non significativo.
Tabella 1
Test clinici di anticorpi monoclonali antiEGFR in CRC metastatico.

Figura 2

L’attuale paradigma di trattamento per i pazienti con cancro colorettale metastatico che sono appropriati per la terapia intensiva . *Solo per i pazienti con gene KRAS WT. CapeOX: capecitabina + oxaliplatino.

2. Previsione della risposta agli anticorpi monoclonali anti-EGFR

La famiglia RAS dei proto-oncogeni include HRAS, KRAS e NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma virale oncogene) è una proteina legante la guanosina trifosfato (GTP) a valle dell’EGFR ed è un componente centrale del percorso della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK), un componente della cascata di segnalazione EGFR. Circa il 40% dei tumori colorettali sono caratterizzati da una mutazione nel gene KRAS. Circa il 90% di queste mutazioni si verifica nei codoni 12 e 13 nell’esone 2 del gene KRAS, mentre le restanti mutazioni si verificano nei codoni 61 e 146 (circa il 5% ciascuno). Tali mutazioni KRAS portano all’attivazione costitutiva indipendente dall’EGFR della via di segnalazione e prevedono una mancanza di risposta e di beneficio dagli anticorpi monoclonali antiEGFR cetuximab e panitumumab. De Roock et al. hanno dimostrato che le mutazioni del codone 61 prevedevano una mancanza di risposta al cetuximab simile alle mutazioni del codone 12 e 13; tuttavia, le mutazioni del codone 146 non hanno influenzato l’efficacia del cetuximab. Il mancato test per le mutazioni del codone 61 può mancare una mutazione significativa che conferirebbe resistenza alla terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR. C’è una concordanza molto alta dello stato mutazionale di KRAS tra il tumore primario e le metastasi, che va dal 92-100%. Tuttavia, è stata riportata un’eterogeneità dello stato di mutazione KRAS tra i tumori primari, i linfonodi e le metastasi a distanza nel 5-10% dei pazienti, con risposte miste alla terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR in quelli con CRC metastatico. A causa di questo, alcuni medici hanno chiesto una rivalutazione dello stato di mutazione KRAS sui focolai metastatici in situazioni in cui solo il tumore primario è stato valutato per lo stato KRAS.

La tabella 2 riassume gli studi clinici di anticorpi monoclonali antiEGFR che includevano l’analisi dell’effetto del trattamento e lo stato di mutazione KRAS. Amado et al. hanno valutato il ruolo predittivo dello stato di mutazione KRAS in uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato la monoterapia di panitumumab con le migliori cure di supporto (BSC) in pazienti con CRC metastatico refrattario alla chemioterapia. Questo studio ha dimostrato che il beneficio clinico associato al panitumumab era limitato alla popolazione KRAS WT. Le mutazioni KRAS hanno predetto la mancanza di beneficio clinico al panitumumab. Allo stesso modo, Karapetis et al. hanno dimostrato che il trattamento con cetuximab ha migliorato significativamente OS e PFS nei pazienti con tumori KRAS WT; tuttavia, in questa popolazione di pazienti resistenti alla chemioterapia, quelli con tumori KRAS mutati non hanno beneficiato. L’uso di cetuximab come trattamento di prima linea per la malattia metastatica è stato studiato da Van Cutsem et al.; i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere FOLFIRI con o senza cetuximab. Un beneficio statisticamente significativo nella PFS per i pazienti con tumori KRAS WT che ricevevano cetuximab e chemioterapia è stato confermato in una presentazione finale di questo studio. Bokemeyer et al. hanno studiato l’uso di cetuximab in combinazione con la chemioterapia FOLFOX come trattamento iniziale per la malattia metastatica. Un’analisi retrospettiva di questi dati ha rivelato che cetuximab e la chemioterapia avevano un tasso di risposta statisticamente significativo e un rischio inferiore di progressione della malattia rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con tumori KRAS WT. Prospettivamente, il panitumumab è stato studiato con la chemioterapia FOLFOX o FOLFIRI nel setting metastatico di prima linea. L’aggiunta di panitumumab alla chemioterapia FOLFOX è stata associata a un miglioramento statisticamente significativo della PFS. Presi insieme, i dati della tabella 2 supportano che nel CRC metastatico, lo stato di mutazione e KRAS WT predice la potenziale sensibilità e la resistenza definitiva, rispettivamente, ad entrambi gli anticorpi monoclonali antiEGFR, indipendentemente dal trattamento precedente e dall’uso come monoterapia o in combinazione. In particolare, mentre lo stato KRAS è un predittore stabilito di risposta alla terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR, è stato smentito come marcatore prognostico. In contrasto con lo stato mutazionale di KRAS, la valutazione dell’espressione di EGFR delle cellule CRC non ha dimostrato un valore predittivo per la terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR. Cunningham et al. hanno riferito che l’intensità della colorazione di EGFR mediante analisi immunoistochimica non è correlata al tasso di risposta al cetuximab. Dati simili sono stati riportati anche con il panitumumab. Il CRC mutato KRAS assente dalla terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR non è inferiore ai pazienti con malattia KRAS WT. La valutazione dello stato mutazionale di KRAS è un aspetto obbligatorio della gestione dei pazienti al momento della diagnosi di CRC metastatico.

Studio Impostazione Trattamento Genotipo KRAS Numero di pazienti ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Studi a braccio singolo
Lièvre et al. Trattamento di seconda linea Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31,4 sett*
10,1
14,3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refrattario Cetuximab o cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 sett† (combo) 27 sett (cetux)
25.3-27.3
Khambata-Ford et al. Trattamento di seconda o terza linea Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Malattia refrattaria Cetuximab + chemioterapia WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Varie linee di trattamento Cetuximab o panitumumab o cetuximab + chemioterapia WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Studi randomizzati
Amado et al. Malattia refrattaria Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
12.3 sett.3 sett
7,3 sett
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Trattamento di prima linea FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59.3
36.2
43.2
40.2
9.9*
7.6
8.7
8.1
24.9
17.5
21.0
17.7
Van Cutsem et al. Trattamento di prima linea FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Trattamento di prima linea FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5.5
7.2
8.6
N.R.
Bokemeyer et al. Trattamento di prima linea FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5.5
7.2
8.6
22.8
18.5
13.4
17.5
Karapetis et al. Malattia refrattaria Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1.2
0
0
3.7*
1.8
1.9
1.8
9.5*
4.5
4.8
4.6
Siena et al. Trattamento di prima linea FOLFOX + panitumumab vs FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7.3 (mut)
8.0 (wt)
8.8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Trattamento di prima linea FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Trattamento di prima linea CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59,2
61,4*
45,9
10,5*
8,1
10,6
12,5
21,8
17,2
22,4
24,9
Hecht et al. Trattamento di prima linea FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10.4
11.5
11.0
20.7
19.3
24.5
19.3
*Miglioramento statisticamente significativo
†Miglioramento statisticamente significativo solo per la combinazione di cetuximab e irinotecan.
ORR: tasso di risposta globale; mPFS: sopravvivenza mediana libera da progressione; mOS: sopravvivenza globale mediana; N.R.: non riportato; BSC: migliore assistenza di supporto.
Tabella 2
Studi clinici con analisi retrospettive di sottoinsiemi dell’efficacia antiEGFR in relazione allo stato della mutazione KRAS.

3. Meccanismi di resistenza

Mentre le mutazioni KRAS sono uno dei principali meccanismi di resistenza primaria alle terapie con anticorpi monoclonali antiEGFR, anche i meccanismi di resistenza nei pazienti KRAS WT sono in fase di definizione. Il 46% dei pazienti con tumori KRAS WT non risponde al trattamento con anticorpi monoclonali antiEGFR. Pertanto, si stanno identificando altri possibili determinanti molecolari della risposta in quei pazienti con malattia KRAS WT resistente agli anticorpi monoclonali EGFR.

L’importanza e la frequenza delle mutazioni NRAS (una variante dell’oncogene ras) nel CRC rimane poco studiata. Lambrechts et al. hanno scoperto che le mutazioni NRAS, KRAS e BRAF erano tutti eventi mutualmente esclusivi, con lo stato WT combinato di questi geni associato a tassi di risposta più elevati e tempi più lunghi di sopravvivenza libera da progressione. Lambrechts et al. hanno anche riportato che una mutazione NRAS era associata a una mancanza di risposta al cetuximab. Irahara et al. hanno studiato la relazione tra le mutazioni NRAS e l’esito clinico in una raccolta di 225 tumori colorettali da due studi di coorte prospettici. Le mutazioni NRAS sono state rilevate nel 2,2% dei CRC. Non c’era alcuna associazione apparente tra le mutazioni NRAS e qualsiasi caratteristica clinica o patologica, compresa la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, la bassa frequenza delle mutazioni NRAS può oscurare una relazione significativa. De Roock et al. hanno condotto un’analisi retrospettiva di oltre 700 campioni di tumore di pazienti trattati con cetuximab più chemioterapia e hanno trovato una frequenza di mutazioni NRAS del 2,6%. Inoltre, nei tipi KRAS wild, i portatori di mutazioni NRAS avevano un tasso di risposta al cetuximab significativamente inferiore rispetto ai tipi NRAS wild (7,7% contro 38,1%, ). Non c’era, tuttavia, alcuna differenza significativa nella PFS mediana (14 contro 26 settimane, ) e nella OS mediana (38 contro 50 settimane, ) tra i tipi selvatici NRAS e i mutanti.

B-type Raf kinase (BRAF) è un componente della cascata di segnalazione RAS-RAF-MEK dell’EGFR (vedi Figura 1) . Una mutazione specifica nel gene BRAF (V600E) è presente in circa il 5-8% dei CRC e si pensa che sia limitata a quei tumori senza mutazioni nell’esone 2 di KRAS. BRAF, che si trova direttamente a valle di RAS, può avere mutazioni attivanti che portano alla stimolazione della via MEK. Le mutazioni BRAF sembrano conferire una prognosi sfavorevole, e sembra che le mutazioni BRAF prevedano anche una mancanza di risposta agli anticorpi monoclonali antiEGFR. Loupakis et al. hanno analizzato 87 pazienti con tumori KRAS WT per la mutazione BRAF V600E che ricevevano irinotecan e cetuximab per CRC metastatico refrattario. Questa mutazione è stata trovata nel 15% dei pazienti ed è stata associata a una mancanza di risposta alla terapia (0% contro 32%, ) e una sopravvivenza complessiva più breve (4,1 mesi contro 13,9 mesi, ). Un’ulteriore analisi retrospettiva di 113 pazienti trattati con anticorpi monoclonali antiEGFR ha trovato la mutazione V600E BRAF nel 14% dei pazienti KRAS WT ed è stata associata a nessuna risposta alla terapia e a una sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale statisticamente più breve rispetto ai pazienti BRAF WT. Nell’analisi retrospettiva di De Roock di campioni tumorali di pazienti trattati con cetuximab più chemioterapia, una mutazione BRAF è stata scoperta nel 4,7% dei tumori. Nei tipi KRAS wild, i portatori di mutazioni BRAF avevano un tasso di risposta al cetuximab significativamente inferiore rispetto ai tipi BRAF wild (8,3% contro 38,0%, ), una PFS significativamente più breve (8 contro 26 settimane, ), e una OS significativamente più breve (26 contro 54 settimane, ). Lo stato di mutazione KRAS e BRAF, tuttavia, non sembra influenzare il beneficio clinico di oxaliplatino o irinotecan sulla PFS o OS. Diversi composti (PLX4032, PLX4720, e GDC-0879) che inibiscono selettivamente l’enzima chinasi BRAF contenente la mutazione V600E sono in sviluppo clinico. Nelle linee cellulari di cancro mutanti BRAF, questi inibitori selettivi BRAF bloccano potentemente la segnalazione RAF-MEK-ERK. Tuttavia, in quei tumori che sono BRAF WT, ma possiedono una mutazione KRAS, questi inibitori BRAF attivano questa stessa via e quindi dovrebbero essere evitati in quei tumori con mutazioni RAS.

La protein chinasi attivata da mitogeno (MEK, nota anche come MAP2K) è a valle di BRAF nella cascata di segnalazione RAS-RAF-MEK dell’EGFR e utilizza la chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK) come substrato (vedi Figura 1). Un certo numero di inibitori MEK come AS703026, AZD6244 e RO5068760 sono stati o sono attualmente oggetto di studi clinici di fase 1 e 2. Lo sviluppo di diversi inibitori MEK è stato interrotto a causa di tassi di risposta molto bassi o a causa della tossicità oculare. Questi agenti hanno tuttavia mostrato una sostanziale attività preclinica in linee cellulari tumorali che ospitano la mutazione del gene BRAF V600E. È stato stabilito che KRAS ha una serie di effettori a valle che non sono bloccati dall’inibizione MEK, e infatti le linee cellulari mutanti BRAF sono risultate più sensibili agli inibitori MEK rispetto alle cellule mutanti KRAS. È imperativo essere in grado di identificare quali pazienti hanno la probabilità di rispondere agli inibitori MEK, e sembra che quelli con mutazioni BRAF siano un buon inizio. Dato che la segnalazione di KRAS opera attraverso una serie di effettori a valle, quelli con mutazioni KRAS possono richiedere una combinazione di agenti mirati. L’evidenza preclinica suggerisce che l’amplificazione del gene BRAF è un meccanismo di resistenza agli inibitori MEK e BRAF e una combinazione di questi inibitori può essere una strategia per superare questo.

Un ulteriore percorso di EGFR è il percorso PTEN/PI3K/AKT. PTEN codifica una fosfatasi che utilizza il fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP-3) come substrato principale. La perdita della funzione PTEN porta ad un aumento della concentrazione di PIP-3, con conseguente iperfosforilazione di AKT che protegge le cellule tumorali dall’apoptosi. Circa il 60% dei CRC primari hanno un AKT iperfosforilato. La perdita di PTEN, le mutazioni attivanti del polipeptide alfa catalitico della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PIK3CA) e le mutazioni attivanti in KRAS/BRAF/MAPK conferiscono resistenza all’apoptosi indotta dal cetuximab. Nei pazienti con tumori KRAS WT trattati con un regime a base di cetuximab, la perdita di PTEN è stata associata a una OS significativamente più breve. Circa un terzo dei CRC ospita mutazioni somatiche attivanti in PIK3CA, ed è stato riportato che queste mutazioni sono predittive della mancanza di beneficio dalla terapia antiEGFR. Ulteriori alterazioni genetiche che potrebbero conferire resistenza agli anticorpi monoclonali antiEGFR includono un inibitore della segnalazione PI3K; coamplificazione di PAK4 (p-21-activated protein kinase) e AKT, che sono mediatori a valle della segnalazione PI3K; e amplificazione di IRS2 (insulin receptor substrate 2), che è un attivatore a monte della segnalazione PI3K.

4. Strategie per superare la resistenza

Sono stati studiati e sono in corso numerosi approcci al problema della resistenza alla terapia con anticorpi monoclonali antiEGFR. La combinazione di anticorpi monoclonali antiEGFR con la chemioterapia citotossica è già stata discussa. Erlotinib e gefitinib, due inibitori EGFR orali a piccola molecola, sono inattivi da soli. La combinazione di erlotinib con capecitabina e oxaliplatino in pazienti precedentemente trattati e la combinazione di gefitinib con FOLFOX sono state studiate in piccoli studi di fase II con risultati favorevoli, tuttavia sono necessari studi randomizzati con la sola chemioterapia come controllo. La doppia terapia antiEGFR con anticorpi monoclonali antiEGFR più inibitori TK antiEGFR può superare la resistenza a uno dei due farmaci da soli. Un tasso di risposta del 41% è stato riportato per la combinazione di cetuximab ed erlotinib in pazienti con malattia refrattaria, tuttavia questo era limitato ai pazienti con tumori KRAS e BRAF WT.

EGFR e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) hanno diverse vie di trasduzione del segnale in comune, con dati preclinici che rivelano che le combinazioni di farmaci antiEGFR e antiVEGF hanno attività sinergica. Lo studio BOND-2 ha randomizzato pazienti con malattia refrattaria all’irinotecan e all’oxaliplatino ma ingenua al bevacizumab a cetuximab e bevacizumab con o senza irinotecan. I tassi di risposta, TTP e OS hanno favorito il regime a tre farmaci, tuttavia, questi risultati non hanno retto in un successivo studio di questa combinazione. Due successivi studi randomizzati di fase III hanno dimostrato che le combinazioni di anticorpi monoclonali antiEGFR più bevacizumab non migliorano i risultati e possono effettivamente causare una maggiore tossicità, indipendentemente dallo stato mutazionale di KRAS. Lo studio PACCE ha valutato il panitumumab combinato con la chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan più bevacizumab. Il braccio del doppio anticorpo monoclonale è stato associato a una maggiore tossicità e a una PFS significativamente più breve nei pazienti con entrambi i tumori KRAS WT e mutanti. Risultati simili sono stati osservati con la combinazione di cetuximab a un regime contenente capecitabina, oxaliplatino e bevacizumab nello studio CAIRO2.

Nuovi agenti e combinazioni sono impiegati nel tentativo di superare la resistenza degli anticorpi monoclonali antiEGFR. Motesanib, un inibitore orale del VEGF, del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDFG) e dei recettori Kit è in fase di studio con o senza panitumumab in pazienti con malattia refrattaria. Un certo numero di inibitori della chinasi BRAF mutante sono in sviluppo clinico, come discusso sopra. AMG 102 è un anticorpo monoclonale sperimentale contro il fattore di crescita degli epatociti umani (noto anche come cMET, la cui sovraespressione è correlata alla resistenza al cetuximab) è in fase di studio in combinazione con panitumumab in pazienti con CRC metastatico.

5. Terapia neoadiuvante e adiuvante

Dato il beneficio clinico degli anticorpi monoclonali antiEGFR in pazienti con malattia metastatica, la valutazione di queste terapie come trattamento postoperatorio (adiuvante) era giustificata. Nell’impostazione adiuvante, l’eradicazione della malattia micrometastatica è associata a un aumento dei tassi di guarigione. N0147 ha randomizzato 1760 pazienti con cancro al colon in stadio III KRAS WT resecato a FOLFOX con o senza cetuximab. L’analisi ad interim ha portato alla chiusura prematura di questo studio dopo che è stato determinato che nessun gruppo di pazienti ha beneficiato del cetuximab. Inizialmente questo studio ha arruolato pazienti indipendentemente dallo stato mutazionale di KRAS, e tra i 658 pazienti con KRAS mutante, l’aggiunta di cetuximab al FOLFOX ha determinato una ridotta sopravvivenza libera da malattia (DFS) e una tendenza verso una ridotta OS.

Nei pazienti con cancro del retto, EGFR è un obiettivo logico in combinazione con la radioterapia neoadiuvante (RT). Le analisi retrospettive hanno dimostrato tassi di risposta completa patologica (pCR) più bassi e una DFS più breve nei pazienti con cancro rettale che esprimono EGFR che sono stati trattati con RT neoadiuvante, suggerendo che la radiosensibilità potrebbe essere aumentata prendendo di mira l’EGFR. Diversi studi di fase I/II hanno esaminato le combinazioni di cetuximab e la chemioradioterapia nell’impostazione neoadiuvante per i pazienti con cancro del retto. Questi studi hanno dimostrato che il cetuximab potrebbe essere combinato in modo sicuro con la chemioradioterapia preoperatoria, ma i tassi di pCR sono stati bassi (5-12%). In due di questi studi, sono state fatte analisi successive per correlare lo stato di mutazione KRAS con il tasso di risposta. Tra i pazienti con tumori KRAS WT, Bengala et al. hanno riportato una tendenza verso un maggiore tasso di regressione del tumore (36,7% per KRAS WT contro l’11% per KRAS mutante), tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica () . Anche Debucquoy et al. non hanno trovato una correlazione tra i tumori KRAS WT e la risposta patologica alla terapia. A nostra conoscenza, il panitumumab non è stato studiato in combinazione con la RT in pazienti con cancro del retto. Dato il fallimento degli anticorpi monoclonali antiEGFR di dimostrare un beneficio nell’impostazione adiuvante per il cancro al colon in stadio III WT KRAS, il valore di ulteriori studi di questi agenti per il cancro rettale è dubbio.

Preclinicamente gefitinib ha dimostrato una migliore radiosensibilizzazione. Valentini et al. ha studiato la combinazione di gefitinib, 5-fluorouracile (5-FU) in infusione continua e RT pelvica in 41 pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato e ha riportato un tasso di pCR del 30%, tuttavia la tossicità era un problema e sono necessari ulteriori studi per stabilire la sicurezza di questa combinazione.

L’effetto della terapia combinata antiEGFR e antiVEGF in combinazione con la chemioradioterapia preoperatoria per il cancro del retto rimane sconosciuto, tuttavia, dati i risultati negativi riportati per il blocco combinato EGFR e VEGF in pazienti con CRC metastatico in combinazione con la chemioterapia, gli studi che indagano questa strada sono improbabili. Blaszkowsky et al. hanno eseguito un piccolo studio che ha esaminato la combinazione di bevacizumab, erlotinib e 5-FU con RT in pazienti con cancro rettale localmente avanzato. Il regime è stato trovato ben tollerato e altamente attivo con un tasso di pCR del 47% e può meritare ulteriori indagini. Tuttavia, il valore della pCR come surrogato di DFS e OS è incerto.

6. Conclusione

Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR sono tra le opzioni di trattamento standard per i pazienti con CRC metastatico data la loro efficacia consolidata. Ora è chiaro che il beneficio degli anticorpi monoclonali antiEGFR è isolato ai pazienti con tumori KRAS WT. Sembra che lo stato mutazionale di KRAS sia solo l’inizio della nostra comprensione dell’EGFR come componente integrale della biologia del CRC. Dato che solo un sottoinsieme di pazienti risponde alla terapia antiEGFR, c’è bisogno di migliori predittori per guidare la selezione dei pazienti per tale terapia. Sono stati scoperti diversi componenti importanti della via di segnalazione dell’EGFR, tra cui BRAF, PTEN, AKT e PI3K, che meritano ulteriori studi come predittori di risposta ai trattamenti esistenti o come obiettivi di nuovi interventi. L’inaspettato esito negativo associato al blocco combinato di EGFR e VEGF ci ricorda quanto ci sia ancora da imparare. Nuove combinazioni e nuovi agenti continueranno a far luce su come superare la resistenza agli inibitori del percorso dell’EGFR, e speriamo che vengano identificati nuovi bersagli. Ulteriori studi su come impiegare la nostra conoscenza degli inibitori del percorso dell’EGFR per migliorare i risultati nell’impostazione adiuvante e neoadiuvante sono anche garantiti.

Leave a Reply

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.