Impacto de las mutaciones de KRAS en el tratamiento del carcinoma colorrectal

Abstract

La vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una diana terapéutica en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR). Los antagonistas del EGFR son activos en esta enfermedad; sin embargo, sólo un subconjunto de pacientes responde a dicha terapia. El estado del oncogén viral del sarcoma de Kirsten (KRAS) de tipo salvaje (WT) del tumor es necesario, pero posiblemente no suficiente, para una respuesta a la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. Se discuten los mecanismos de resistencia primaria a dicha terapia en pacientes que albergan tumores KRAS WT. Se exploran las estrategias para superar la resistencia a la terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR, incluyendo nuevos agentes y combinaciones de nuevas terapias. También se revisa el uso de anticuerpos monoclonales anti-EGFR en el entorno adyuvante y neoadyuvante.

1. Introducción

El crecimiento y la progresión de los tumores depende en parte de la actividad de los receptores de membrana de la superficie celular que controlan las vías de transducción de señales. Estos receptores de factores de crecimiento pueden presentar aberraciones en su expresión y regulación y la activación de las vías de los factores de crecimiento es común en muchas neoplasias . El EGFR, una glicoproteína transmembrana también llamada ERBB-1 o HER1, es miembro de una familia de receptores tirosina quinasa (TK). El EGFR participa en las vías de señalización que controlan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación de las células y se expresa en muchos tipos de tejidos normales y en varios tipos de tumores, incluido el CCR. La figura 1 ilustra las principales vías de señalización del EGFR descritas. Cuando un ligando se une al EGFR, el receptor forma un dímero que da lugar a una cascada de señalización dentro de la célula a través de la actividad tirosina quinasa. Esta cascada de señalización se produce por la activación de la autofosforilación del receptor que desencadena una serie de vías intracelulares que regulan la proliferación celular, la prevención de la apoptosis y la promoción de la invasión, la metástasis y la neovascularización . El protooncogen c-erb-B codifica el EGFR y su activación da lugar a la expresión del EGFR en muchos tumores. Por lo tanto, hubo interés en investigar esta vía como un potencial objetivo terapéutico contra el cáncer.

Figura 1
Vía de señalización del EGFR . (Reproducido con permiso de American Society of Clinical Oncology 2008. Todos los derechos reservados.)

Farmacológicamente, hay dos clases de antagonistas del EGFR actualmente en uso clínico: los anticuerpos monoclonales antiEGFR dirigidos contra el dominio extracelular del receptor y los inhibidores orales del TK del EGFR de molécula pequeña que bloquean la actividad del TK del receptor de forma competitiva . Los anticuerpos monoclonales antiEGFR, cetuximab y panitumumab, actúan uniéndose a la región extracelular del EGFR y, por tanto, bloquean la región de unión al ligando, lo que impide la activación de la TK inducida por el ligando . Estos anticuerpos monoclonales sólo reconocen el EGFR, por lo que son muy selectivos para su objetivo. Los inhibidores de pequeñas moléculas de la TK del EGFR, erlotinib y gefitinib, inhiben la actividad catalítica de la TK compitiendo con el trifosfato de adenosina (ATP) para unirse al dominio intracelular. Estos inhibidores de moléculas pequeñas no son exclusivos de la vía del EGFR y pueden bloquear diferentes receptores de tirosina quinasa, como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros miembros de la familia del EGFR.

Los anticuerpos monoclonales antiEGFR se han evaluado tanto en el CCR metastásico no tratado como en la enfermedad refractaria a la quimioterapia. La figura 2 resume el paradigma actual de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, incluida la incorporación adecuada del tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR, que mejora la supervivencia de los pacientes adecuadamente seleccionados. La Tabla 1 resume los ensayos clínicos seleccionados de anticuerpos monoclonales antiEGFR en el CCR metastásico. Las tasas de respuesta con anticuerpos monoclonales antiEGFR de agente único oscilan entre el 9 y el 12%, y se observan tasas de respuesta mucho mayores cuando se utiliza cetuximab en combinación con quimioterapia . Cuando se administra a pacientes de CCR metastásico no seleccionados, sólo una minoría respondió al tratamiento con inhibidores del EGFR. Por lo tanto, se necesitaba un método para identificar y predecir la sensibilidad a estos fármacos.

Estudio Establecimiento Tratamiento Nº. de pacientes ORR (%) mTTP (meses) mPFS (meses) mOS (meses)
Fase II de un solo brazo Irinotecan-refractario Monoterapia con cetuximab 57 9 1.4 N.R. 6.4
Enfermedad refractaria a 5-FU e Irinotecan Monoterapia con Cetuximab frente a Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 frente a 8,6
Enfermedad refractaria a 5-FU, Irinotecan y Oxaliplatino Monoterapia con Cetuximab 346 12.4 1,4 N.R. 6,6
Tratamiento de un solo brazo fase II Tratamiento de primera línea Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33,0
Enfermedad refractaria aleatorizada de fase III a 5-FU, Irinotecan y Oxaliplatino Cetuximab en monoterapia vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Tratamiento de un solo brazo fase II Tratamiento de primera línea Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomizado fase III Refractario a Oxaliplatino Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 frente a 10,0
Tratamiento de primera línea aleatorizado de fase III Cetuximab + FOLFIRI frente a FOLFIRI 602 frente a 600 46,9* frente a 38,7 N.R. 8.9* frente a 8,0 N.R.
Enfermedad refractaria aleatorizada de fase III a la monoterapia con 5-FU, Irinotecan y Oxaliplatin Panitumumab frente a BSC 231 frente a 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 semanas* vs. 7,3 semanas 6,5 vs. 6,5
Randomizado fase II Refractario a Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 frente a 11,4
Fase II de un solo brazo Refractario a Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10,6
*Mejora estadísticamente significativa.
ORR: tasa de respuesta global; mTTP: mediana del tiempo hasta la progresión; mPFS: mediana de la supervivencia libre de progresión; mOS: mediana de la supervivencia global; N.R.: no informado; 5-FU: 5-fluorouracilo; BSC: mejor cuidado de apoyo; FA: ácido folínico; NS: no significativo.
Tabla 1
Ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales antiEGFR en CCR metastásico.

Figura 2
El paradigma de tratamiento actual para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que son adecuados para la terapia intensiva . *Sólo para pacientes con el gen KRAS WT. CapeOX: capecitabina + oxaliplatino.

2. Predicción de la respuesta a los anticuerpos monoclonales antiEGFR

La familia de protooncogenes RAS incluye HRAS, KRAS y NRAS . KRAS (oncogén viral del sarcoma de Kirsten ras) es una proteína de unión a guanosina trifosfato (GTP) que se encuentra aguas abajo del EGFR y es un componente central de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), un componente de la cascada de señalización del EGFR . Aproximadamente el 40% de los cánceres colorrectales se caracterizan por una mutación en el gen KRAS. Alrededor del 90% de estas mutaciones se producen en los codones 12 y 13 del exón 2 del gen KRAS, y el resto en los codones 61 y 146 (aproximadamente un 5% cada uno). Estas mutaciones de KRAS conducen a la activación constitutiva independiente del EGFR de la vía de señalización y predicen la falta de respuesta y beneficio de los anticuerpos monoclonales antiEGFR cetuximab y panitumumab . De Roock et al. demostraron que las mutaciones del codón 61 predecían la falta de respuesta al cetuximab de forma similar a las mutaciones del codón 12 y 13; sin embargo, las mutaciones del codón 146 no afectaban a la eficacia del cetuximab . Si no se comprueban las mutaciones del codón 61, se puede pasar por alto una mutación significativa que conferiría resistencia al tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR. La concordancia del estado mutacional de KRAS entre el tumor primario y la metástasis es muy alta, y oscila entre el 92 y el 100%. Sin embargo, se ha informado de la heterogeneidad del estado de mutación de KRAS entre los tumores primarios, los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia en el 5-10% de los pacientes, con respuestas mixtas al tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR en aquellos con CCR metastásico . Debido a esto, algunos clínicos han pedido una reevaluación del estado de la mutación KRAS en los focos metastásicos en situaciones en las que sólo se evaluó el estado de KRAS en el tumor primario .

La tabla 2 resume los ensayos clínicos de anticuerpos monoclonales antiEGFR que incluyeron el análisis del efecto del tratamiento y el estado de la mutación KRAS. Amado et al. evaluaron el papel predictivo del estado mutacional de KRAS en un ensayo aleatorizado de fase III que comparaba la monoterapia con panitumumab con el mejor tratamiento de apoyo (BSC) en pacientes con CCR metastásico refractario a la quimioterapia . Este ensayo demostró que el beneficio clínico asociado al panitumumab se limitaba a la población KRAS WT. Las mutaciones de KRAS predijeron la falta de beneficio clínico del panitumumab. Del mismo modo, Karapetis et al. demostraron que el tratamiento con cetuximab mejoraba significativamente la SG y la SLP en pacientes con tumores KRAS WT; sin embargo, en esta población de pacientes resistentes a la quimioterapia, aquellos con tumores KRAS mutados no se beneficiaron . Van Cutsem et al. investigaron el uso de cetuximab como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica; los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir FOLFIRI con o sin cetuximab . En una presentación final de este ensayo se confirmó un beneficio estadísticamente significativo en la SLP para los pacientes con tumores KRAS WT que recibieron cetuximab y quimioterapia. Bokemeyer et al. investigaron el uso de cetuximab en combinación con quimioterapia FOLFOX como tratamiento inicial para la enfermedad metastásica . Un análisis retrospectivo de estos datos reveló que el cetuximab y la quimioterapia tenían una tasa de respuesta estadísticamente significativa y un menor riesgo de progresión de la enfermedad en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con tumores KRAS WT . De forma prospectiva, se ha investigado el uso de panitumumab con quimioterapia FOLFOX o FOLFIRI en el contexto metastásico de primera línea. La adición de panitumumab a la quimioterapia FOLFOX se asoció a una mejora estadísticamente significativa de la SLP. En conjunto, los datos de la Tabla 2 apoyan que en el CCR metastásico, el estado de KRAS WT y la mutación predicen la sensibilidad potencial y la resistencia definitiva, respectivamente, a ambos anticuerpos monoclonales antiEGFR, independientemente del tratamiento previo y del uso como monoterapia o en combinación. En particular, aunque el estado de KRAS es un predictor establecido de la respuesta a la terapia con anticuerpos monoclonales antiEGFR, ha sido refutado como marcador pronóstico. En contraste con el estado mutacional de KRAS, la evaluación de la expresión de EGFR de las células del CCR no ha podido demostrar un valor predictivo para la terapia con anticuerpos monoclonales antiEGFR. Cunningham et al. informaron de que la intensidad de la tinción del EGFR mediante análisis inmunohistoquímico no se correlacionaba con la tasa de respuesta al cetuximab . También se han comunicado datos similares con panitumumab . El CCR con mutación de KRAS que no recibe tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR no es inferior a los pacientes con enfermedad KRAS WT. La evaluación del estado mutacional de KRAS es un aspecto obligatorio del manejo de los pacientes en el momento del diagnóstico del CCR metastásico.

Estudio Establecimiento Tratamiento Genotipo KRAS Número de pacientes ORR (%) segundos de vida (meses) segundos de vida (meses)
Estudios de un solo brazo
Lièvre et al. Tratamiento de segunda línea Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31,4 wk*
10,1
14,3*
10.1
De Roock et al. Irinotecán refractario Cetuximab o cetuximab + irinotecán WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27,3
Khambata-Ford et al. Tratamiento de segunda o tercera línea Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Enfermedad refractaria Cetuximab + quimioterapia WT
Mut
43
16
20,3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Varias líneas de tratamiento Cetuximab o panitumumab o cetuximab + quimioterapia WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Estudios aleatorizados
Amado et al. Enfermedad refractaria Panitumumab + BSC frente a BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
12,3 wk*
7,4 wk
7.3 semanas
7,3 semanas
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Tratamiento en primera línea FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9,9*
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Tratamiento en primera línea FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Tratamiento de primera línea FOLFOX + cetuximab frente a FOLFOX WT
Mut frente a
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Tratamiento en primera línea FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Enfermedad refractaria Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,8
4,6
Siena et al. Tratamiento de primera línea FOLFOX + panitumumab frente a FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Tratamiento de primera línea FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Tratamiento de primera línea CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59,2
61,4*
45,9
10,5*
8,1
10,6
12,5
21,8
17,2
22,4
24,9
Hecht et al. Tratamiento de primera línea FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Mejora estadísticamente significativa
†Mejora estadísticamente significativa sólo para la combinación de cetuximab e irinotecán.
ORR: tasa de respuesta global; mPFS: mediana de la supervivencia libre de progresión; mOS: mediana de la supervivencia global; N.R.: no informado; BSC: mejor tratamiento de apoyo.
Tabla 2
Ensayos clínicos con análisis retrospectivos de subconjuntos de la eficacia de los antiEGFR en relación con el estado de la mutación KRAS.

3. Mecanismos de resistencia

Aunque las mutaciones de KRAS son un mecanismo importante de resistencia primaria a las terapias con anticuerpos monoclonales antiEGFR, también se están definiendo los mecanismos de resistencia en pacientes con KRAS WT. El 46% de los pacientes con tumores KRAS WT no responden al tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR. Por lo tanto, se están identificando otros posibles determinantes moleculares de la respuesta en aquellos pacientes con enfermedad KRAS WT resistente a los anticuerpos monoclonales EGFR.

La importancia y la frecuencia de las mutaciones de NRAS (una variante del oncogén Ras) en el CCR sigue sin investigarse. Lambrechts et al. descubrieron que las mutaciones de NRAS, KRAS y BRAF eran eventos mutuamente excluyentes, y que el estado WT combinado de estos genes se asociaba con tasas de respuesta más altas y tiempos de supervivencia sin progresión más largos . Lambrechts et al. también informaron de que una mutación de NRAS se asociaba a una falta de respuesta a cetuximab. Irahara et al. investigaron la relación entre las mutaciones NRAS y el resultado clínico en una colección de 225 cánceres colorrectales procedentes de dos estudios de cohortes prospectivos . Se detectaron mutaciones NRAS en el 2,2% de los CCR. No hubo ninguna asociación aparente entre las mutaciones NRAS y cualquier característica clínica o patológica, incluida la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, la baja frecuencia de las mutaciones NRAS puede ocultar una relación significativa. De Roock et al. realizaron un análisis retrospectivo de más de 700 muestras tumorales de pacientes tratados con cetuximab más quimioterapia y encontraron una frecuencia de mutaciones NRAS del 2,6%. Además, en los tipos silvestres de KRAS, los portadores de mutaciones NRAS tenían una tasa de respuesta al cetuximab significativamente menor que los tipos silvestres de NRAS (7,7% frente a 38,1%, ) . Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mediana de la SLP (14 frente a 26 semanas, ) y la mediana de la SG (38 frente a 50 semanas, ) entre los tipos salvajes de NRAS y los mutantes .

La quinasa Raf de tipo B (BRAF) es un componente de la cascada de señalización RAS-RAF-MEK del EGFR (ver Figura 1) . Una mutación específica en el gen BRAF (V600E) está presente en aproximadamente el 5-8% de los CCR y se cree que se limita a aquellos tumores sin mutaciones en el exón 2 de KRAS . BRAF, que se encuentra directamente aguas abajo de RAS, puede tener mutaciones activadoras que conducen a la estimulación de la vía MEK . Las mutaciones de BRAF parecen conferir un mal pronóstico, y parece que las mutaciones de BRAF también predicen la falta de respuesta a los anticuerpos monoclonales antiEGFR . Loupakis et al. analizaron a 87 pacientes con tumores KRAS WT para la mutación BRAF V600E que recibían irinotecán y cetuximab para el CCR metastásico refractario. Esta mutación se encontró en el 15% de los pacientes y se asoció a una falta de respuesta al tratamiento (0% frente al 32%, ) y a una menor supervivencia global (4,1 meses frente a 13,9 meses, ) . Un análisis retrospectivo adicional de 113 pacientes tratados con anticuerpos monoclonales antiEGFR encontró la mutación V600E BRAF en el 14% de los pacientes KRAS WT y se asoció con la falta de respuesta a la terapia y una supervivencia libre de progresión y global estadísticamente significativa más corta en comparación con los pacientes BRAF WT . En el análisis retrospectivo de De Roock de muestras tumorales de pacientes tratados con cetuximab más quimioterapia, se descubrió una mutación BRAF en el 4,7% de los tumores . En los tipos silvestres de KRAS, los portadores de mutaciones de BRAF tuvieron una tasa de respuesta al cetuximab significativamente menor que en los tipos silvestres de BRAF (8,3% frente al 38,0%, ), una SLP significativamente más corta (8 frente a 26 semanas, ) y una SG significativamente más corta (26 frente a 54 semanas, ) . Sin embargo, el estado de la mutación KRAS y BRAF no parece afectar al beneficio clínico del oxaliplatino o el irinotecán en la SLP o la SG. Se están desarrollando clínicamente varios compuestos (PLX4032, PLX4720 y GDC-0879) que inhiben selectivamente la enzima quinasa BRAF con la mutación V600E. En las líneas celulares de cáncer con mutación BRAF, estos inhibidores selectivos de BRAF bloquean de forma potente la señalización RAF-MEK-ERK. Sin embargo, en aquellos tumores que son BRAF WT, pero poseen una mutación KRAS, estos inhibidores de BRAF activan esta misma vía y, por tanto, deben evitarse en aquellos cánceres con mutaciones RAS.

La proteína quinasa activada por mitógenos (MEK, también conocida como MAP2K) se encuentra aguas abajo de BRAF en la cascada de señalización RAS-RAF-MEK del EGFR y utiliza la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) como sustrato (véase la Figura 1) . Varios inhibidores de MEK, como AS703026, AZD6244 y RO5068760, han sido o están siendo investigados en ensayos clínicos de fase 1 y 2. El desarrollo de varios inhibidores de MEK se ha interrumpido debido a las bajas tasas de respuesta o a la toxicidad ocular. Sin embargo, estos agentes han mostrado una actividad preclínica sustancial en líneas celulares tumorales que albergan la mutación genética BRAF V600E . Se ha establecido que KRAS tiene una serie de efectores descendentes que no son bloqueados por la inhibición de MEK, y de hecho las líneas celulares mutantes de BRAF resultaron ser más sensibles a los inhibidores de MEK que las células mutantes de KRAS . Es imprescindible poder identificar qué pacientes son susceptibles de responder a los inhibidores de MEK, y parece que aquellos con mutaciones en BRAF son un buen comienzo. Dado que la señalización de KRAS opera a través de una serie de efectores descendentes, aquellos con mutaciones en KRAS pueden requerir una combinación de agentes dirigidos. La evidencia preclínica sugiere que la amplificación del gen BRAF es un mecanismo de resistencia a los inhibidores de MEK y BRAF, y una combinación de estos inhibidores puede ser una estrategia para superar esto .

Una vía adicional del EGFR es la vía PTEN/PI3K/AKT . PTEN codifica una fosfatasa que utiliza el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP-3) como sustrato principal . La pérdida de la función de PTEN conduce a un aumento de la concentración de PIP-3, con la consiguiente hiperfosforilación de AKT que protege a las células tumorales de la apoptosis. Aproximadamente el 60% de los CCR primarios tienen un AKT hiperfosforilado. La pérdida de PTEN, las mutaciones activadoras del polipéptido catalítico alfa de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PIK3CA) y las mutaciones activadoras en KRAS/BRAF/MAPK confieren resistencia a la apoptosis inducida por cetuximab . En los pacientes con tumores KRAS WT tratados con un régimen basado en cetuximab, la pérdida de PTEN se asoció con una SG significativamente más corta . Aproximadamente un tercio de los CCR albergan mutaciones somáticas activadoras en PIK3CA, y se ha informado de que estas mutaciones son predictivas de la falta de beneficio de la terapia antiEGFR . Otras alteraciones genéticas que podrían conferir resistencia a los anticuerpos monoclonales antiEGFR incluyen un inhibidor de la señalización de PI3K; la coamplificación de PAK4 (proteína quinasa activada por p-21) y AKT, que son mediadores descendentes de la señalización de PI3K; y la amplificación de IRS2 (sustrato del receptor de insulina 2), que es un activador ascendente de la señalización de PI3K .

4. Estrategias para superar la resistencia

Se han estudiado y están en curso una serie de enfoques para el problema de la resistencia a la terapia con anticuerpos monoclonales antiEGFR. La combinación de anticuerpos monoclonales antiEGFR con quimioterapia citotóxica ya se ha discutido. El erlotinib y el gefitinib, dos pequeños inhibidores orales del EGFR, son inactivos por sí mismos. La combinación de erlotinib con capecitabina y oxaliplatino en pacientes previamente tratados y la combinación de gefitinib con FOLFOX se investigaron en pequeños estudios de fase II con resultados favorables, sin embargo, se necesitan ensayos aleatorios con quimioterapia sola como control . La terapia dual antiEGFR con anticuerpos monoclonales antiEGFR más inhibidores TK antiEGFR puede superar la resistencia a cualquiera de los dos fármacos por separado. Se informó de una tasa de respuesta del 41% para la combinación de cetuximab y erlotinib en pacientes con enfermedad refractaria, sin embargo esto se limitó a pacientes con tumores KRAS y BRAF WT .

El EGFR y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tienen varias vías de transducción de señales en común, y los datos preclínicos revelan que las combinaciones de fármacos antiEGFR y antiVEGF tienen una actividad sinérgica . El estudio BOND-2 asignó aleatoriamente a pacientes con enfermedad refractaria al irinotecán y al oxaliplatino, pero no tratados con bevacizumab, a cetuximab y bevacizumab con o sin irinotecán. Las tasas de respuesta, el TTP y la SG favorecieron el régimen de triple fármaco; sin embargo, estos resultados no se mantuvieron en un estudio posterior de esta combinación. Dos ensayos aleatorios posteriores de fase III han demostrado que las combinaciones de anticuerpos monoclonales antiEGFR más bevacizumab no mejoran los resultados y, de hecho, pueden causar un aumento de la toxicidad, independientemente del estado mutacional de KRAS. El ensayo PACCE evaluó el panitumumab combinado con quimioterapia basada en oxaliplatino o irinotecán más bevacizumab. La rama de anticuerpos monoclonales duales se asoció a una mayor toxicidad y a una SLP significativamente más corta en pacientes con tumores KRAS WT y mutantes. Se observaron resultados similares con la combinación de cetuximab a un régimen que contenía capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab en el ensayo CAIRO2 .

Se están empleando nuevos agentes y combinaciones para intentar superar la resistencia a los anticuerpos monoclonales antiEGFR. Motesanib, un inhibidor oral del VEGF, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y de los receptores de Kit se está investigando con o sin panitumumab en pacientes con enfermedad refractaria . Hay varios inhibidores de la quinasa BRAF mutante en fase de desarrollo clínico, como se ha comentado anteriormente. AMG 102 es un anticuerpo monoclonal en investigación contra el factor de crecimiento de los hepatocitos humanos (también conocido como cMET, cuya sobreexpresión se correlaciona con la resistencia al cetuximab) que se está estudiando en combinación con panitumumab en pacientes con CCR metastásico .

5. Terapia neoadyuvante y adyuvante

Dado el beneficio clínico de los anticuerpos monoclonales antiEGFR en pacientes con enfermedad metastásica, estaba justificada la evaluación de estas terapias como tratamiento postoperatorio (adyuvante). En el contexto adyuvante, la erradicación de la enfermedad micrometastásica se asocia a un aumento de las tasas de curación. El estudio N0147 aleatorizó a 1760 pacientes con cáncer de colon KRAS WT en estadio III resecado a FOLFOX con o sin cetuximab. El análisis intermedio condujo al cierre prematuro de este ensayo tras determinarse que ningún grupo de pacientes se beneficiaba del cetuximab . Inicialmente, este ensayo incluyó a pacientes independientemente del estado de mutación de KRAS, y entre 658 pacientes con KRAS mutante, la adición de cetuximab a FOLFOX dio lugar a un deterioro de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y a una tendencia al deterioro de la SG .

En los pacientes con cáncer de recto, el EGFR es un objetivo lógico en combinación con la radioterapia (RT) neoadyuvante. Los análisis retrospectivos han demostrado tasas de respuesta patológica completa (pCR) más bajas y una SSE más corta en pacientes con cáncer de recto que expresan EGFR y que fueron tratados con RT neoadyuvante, lo que sugiere que la radiosensibilidad podría aumentar al dirigirse al EGFR . Varios estudios de fase I/II han investigado las combinaciones de cetuximab y quimiorradioterapia en el contexto neoadyuvante para pacientes con cáncer de recto. Estos estudios han demostrado que el cetuximab puede combinarse de forma segura con la quimiorradioterapia preoperatoria, pero las tasas de RCP han sido bajas (5-12%). En dos de estos estudios, se realizaron análisis posteriores para correlacionar el estado de la mutación KRAS con la tasa de respuesta. Entre los pacientes con tumores KRAS WT, Bengala et al. informaron de una tendencia hacia una mayor tasa de regresión tumoral (36,7% para KRAS WT frente al 11% para KRAS mutante), aunque no alcanzó significación estadística () . Debucquoy et al. tampoco encontraron una correlación entre los tumores KRAS WT y la respuesta patológica al tratamiento. Hasta donde sabemos, el panitumumab no se ha estudiado en combinación con la RT en pacientes con cáncer de recto. Dado el fracaso de los anticuerpos monoclonales antiEGFR para demostrar un beneficio en el entorno adyuvante para el cáncer de colon WT KRAS en estadio III, el valor de un estudio adicional de estos agentes para el cáncer de recto es dudoso.

Preclínicamente gefitinib ha demostrado una mejor radiosensibilización . Valentini et al. investigó la combinación de gefitinib, infusión continua de 5-fluorouracilo (5-FU) y RT pélvica en 41 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado e informó de una tasa de pCR del 30%, sin embargo, la toxicidad fue un problema y se necesitan más estudios para establecer la seguridad de esta combinación .

6. Conclusión

Los anticuerpos monoclonales antiEGFR se encuentran entre las opciones de tratamiento estándar para los pacientes con CCR metastásico dada su eficacia establecida. Ahora está claro que el beneficio de los anticuerpos monoclonales antiEGFR está aislado en los pacientes con tumores KRAS WT. Parece que el estado mutacional de KRAS es sólo el principio de nuestra comprensión del EGFR como componente integral de la biología del CCR. Dado que sólo un subgrupo de pacientes responde a la terapia antiEGFR, se necesitan mejores predictores para guiar la selección de pacientes para dicha terapia. Se han descubierto varios componentes importantes de la vía de señalización del EGFR, como BRAF, PTEN, AKT y PI3K, que merecen un estudio más profundo como predictores de la respuesta a los tratamientos existentes, o como objetivos de nuevas intervenciones. El inesperado resultado perjudicial asociado al bloqueo combinado de EGFR y VEGF es un recordatorio de lo mucho que queda por aprender. Las nuevas combinaciones y los nuevos agentes seguirán arrojando luz sobre cómo superar la resistencia a los inhibidores de la vía del EGFR, y es de esperar que se identifiquen nuevas dianas. También está justificado seguir estudiando cómo emplear nuestros conocimientos sobre los inhibidores de la vía del EGFR para mejorar los resultados en el entorno adyuvante y neoadyuvante.

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