Az indometacin farmakokinetikája a terhességben | Rob Kettenburg

4 Megbeszélés

A PTL és a PTB a perinatális morbiditás és mortalitás leggyakoribb okai. Az indometacin terhesség alatti alkalmazása olyan vizsgálatok tapasztalatain alapul, amelyekben a gyógyszert PTL kezelésére alkalmazták. Placebo-kontrollált vizsgálatokban az indometacin jobbnak bizonyult a placebónál a PTL kezelésében. Az indometacint gyakran alkalmazzák a PTL-ben szenvedő nőknél az első linetokolitikumként.

Az indometacin szájon át vagy rektálisan adható 50-100 mg-os töltőadaggal, majd szájon át 25 mg 4-6 óránként.

Az indometacin szájon át vagy rektálisan adható 50-100 mg-os töltőadaggal, majd szájon át 25 mg 4-6 óránként. Ebben a vizsgálatban az indometacin felszívódása állandósult állapotban a terhes alanyoknál gyorsnak bizonyult, átlagos tmax értéke 1,3 ± 0,7 óra volt.Ez az érték hasonló a nem terhes alanyoknak beadott indometacin tmax adataihoz .

A 3. táblázat azt mutatja, hogy az ebben a vizsgálatban megfigyelt terhesség alatti indometacin látszólagos clearance (14,5 ± 5,5 L/h) nagyobb, mint a nem terhes alanyok esetében jelentett állandósult állapotú clearance (6,5 és 9,8 L/h között). A terhesség alatt megfigyelt magasabb indometacin-clearance miatt a gyógyszer napi négy 25 mg-os adagja ugyanazt a Cave indometacint eredményezi terhes alanyoknál, mint aBaber és munkatársai által vizsgált nem terhes alanyoknál csak napi három 25 mg-os adag. A terhes alanyoknál mért Cave-érték 37 %-kal alacsonyabb volt, mint az Alván és munkatársai által végzett vizsgálatban részt vevő, a jelen vizsgálatban részt vevő terhes alanyok életkorának és testtömegének jobban megfelelő alanyoknál napi három 25 mg-os adagot követően jelentett Cave-érték.

3. táblázat

A jelen vizsgálatból származó CL/Fss és Caved adatok összehasonlítása terhes alanyokon, akik 6 óránként 25 mg indometacint kaptak szájon át, a Cave és CL/Fss adatokkal, amelyeket a szakirodalomban nem terhesek esetében jelentettek.terhes alanyok

Vizsgálat Alanyok Kor (év) Súly (kg) Dózis (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Jelen vizsgálat 25 terhes nőstény 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (6 óránként) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 férfi 22-29 65-93 25 (8 óránként) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 hím + 15 nem terhes nőstény 55,3 NRa 25 (8 óránként) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 férfi 20-32 75 ± 6,8 50 (8 óránként) 0,96 6.5

Az értékek átlag ± SD-ben vannak megadva, ahol rendelkezésre áll

CL/Fss látszólagos stacionárius orális clearance,Cave átlagos stacionárius gyógyszerkoncentráció,NR nem szerepel

aNR, de a clearance bejelentett súlynormalizált értéke alapján (0.207L/h/kg) alapján az átlagos testsúly körülbelül 50 kg-ra becsülhető

Az indometacin látszólagos clearance-ének megfigyelt növekedése terhes nőknél talán a felszívódás különbségeinek, a fokozott vizeletkiválasztásnak, a csökkent albumin-koncentrációnak vagy a gyógyszer terhesség alatti kiterjedtebb májmetabolizmusának köszönhető. Bár a terhességgel járó fiziológiai változások befolyásolhatják bizonyos gyógyszerek felszívódását, az indometacin korábbi vizsgálatokban megfigyelt teljes felszívódása arra utal, hogy ez kevésbé valószínű, hogy jelentős tényező lenne. Az indometacin kevesebb mint 5 %-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A jelen vizsgálatban az átlagosCLR csak 0,15 ± 0,07 L/h volt (n = 16), és a változatlan indometacin átlagos kumulatív vizeletkiválasztása a 6 órás állandósult állapotú farmakokinetikai vizsgálat során 280 ± 147 μg volt. Ez a beadott dózis alig több mint 1 %-át jelenti, és Traeger és munkatársai csak kissé magasabb indometacin vizeletkiválasztást jelentettek terhes nőknél, mint nem terhes nőknél. A terhesség alatti csökkent albumin koncentráció a nem kötött indometacin frakciójának növekedéséhez vezethet, ami a gyógyszer fokozott kiürüléséhez vezethet. Az indometacin kiterjedten metabolizálódik Imfázisú metabolitokká (mint például O-deszmetilindometacin) és II. fázisú metabolitokká (beleértve az indometacin acil-glükuronidot, O-deszmetilindometacin-acil-glükuronidot és O-deszmetilindometacin-éter-glükuronidot) . Az indometacin O-deszmetilindometacinná történő biotranszformációját elsősorban a citokróm P450 (CYP) 2C9 katalizálja. Úgy tűnik, hogy ennek az enzimnek az aktivitása körülbelül 1,5-szeresére nő terhesség alatt, ami hasonló az indometacin látszólagos clearance-ének a vizsgálatban részt vevő terhes alanyoknál megfigyelt többszöröséhez. Azt feltételezték, hogy a terhességgel összefüggő ösztradiolkoncentráció-növekedés befolyásolhatja a CYP2C9 aktivitását.

A terhesség alatt az indometacin clearance-ét befolyásoló fent említett tényezők közül a fokozott biotranszformáció lehet a legjelentősebb. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni az indometacin placentatranszfert, mivel a gyógyszer jelentős koncentrációját mutatták ki a köldökzsinórvérmintákban. Ezért a magzati kompartmentbe történő gyógyszerátadás mértéke is hatással van az indometacin teljes kiürülési sebességére az anyai keringésből. Mindazonáltal ebből a vizsgálatból nem lehet következtetni arra, hogy a terhes alanyoknál megfigyelt megnövekedett clearance szükségessé tenné-e a PTL kezeléséhez nagyobb dózis beadását.

A vizsgálatban szereplő öt anya-gyermek páros szüléskor gyűjtött köldökzsinórvér adatai 4,0 ± 1,1 köldökzsinór-anyai plazmaarányt mutattak. Traeger és munkatársai az anyának röviddel a szülés előtt beadott 2,5 mg/kg-os orális dózist követően (175 mg, ha 70 kg testsúlyt feltételezünk), a kábítószer beadása óta eltelt időtől függően körülbelül 0,16-1,6 közötti köldökzsinór-anyai arányt figyeltek meg. Megfigyelték, hogy az arány közel egy volt 4-5 óra elteltével. Hasonlóképpen, Moise és munkatársai körülbelül 6 órával az egyszeri 50 mg-os szájon át adott dózis után egy egységhez közeli kord-anyai arányt figyeltek meg.

A jelen vizsgálatban megfigyelt magasabb kord-anyai arány valószínűleg két okból magasabb, mint ezek a más közölt értékek. Először is, a jelen vizsgálatban állandósult állapotot vizsgáltak, míg a többi vizsgálat egyszeri adag után határozta meg a köldökzsinór-anyai arányt.Az indometacin becsült felezési ideje koraszülött és újszülött csecsemőknél közel hetvenszer hosszabb, mint az indometacin felezési ideje felnőtteknél . Ez a lassabb kiürülés a magzatból a fejlődő magzat csökkent biotranszformációs reakciók kapacitásának és/vagy magának az indometacinnak a magzati vizeletürítést csökkentő farmakológiai hatásának tulajdonítható. Mivel a gyógyszer lassabban ürül ki a magzatból, több gyógyszer halmozódhat fel az idő múlásával, ami megmagyarázhatja az állandó adagolás mellett megfigyelt magasabb köldökzsinór-anyai arányokat.

A második tényező, amely befolyásolhatja a köldökzsinór-anyai arányokat, az utolsó adag és a szülés között eltelt idő, amely ebben a vizsgálatban 51 óra volt, de a korábban közzétett vizsgálatokban csak 1 és 9 óra között volt . A 2a. ábra azt mutatja, hogy mind az anyai, mind a magzati indometacinszintek hajlamosak voltak csökkenni a szülés előtti utolsó adag beadása óta eltelt idő függvényében.

Mindazonáltal a magzati-anyai arányok nem függenek egyértelműen a gyógyszer beadása utáni időtől.

A 2b. ábra mutatja az összefüggéseket a zsinórvérszintek és az utolsó adag óta eltelt idő, valamint az adagolás teljes időtartama között.A legmagasabb köldökzsinórvér-koncentrációt abban az esetben figyelték meg, amikor a gyógyszert a szülést megelőzően 14 egymást követő napon keresztül adagolták, és az utolsó adag óta csak 8 óra telt el.Bár csak öt adatpontról van szó, a csökkenő köldökzsinórvér-koncentráció tendenciája megegyezik az adagolás időtartamának csökkenésével és az adagolás és a szülés közötti idő növekedésével.

Az egyik alany (#14 aS1. táblázatban) kilógónak tűnt, mivel a többi vizsgálati résztvevőhöz képest alacsonyabb volt a gyógyszer-expozíció és magasabb az aparens orális clearance. Ennek a megfigyelésnek a magyarázataként nem tűntek fel rendelkezésre álló auxiliáris adatok. Bár a 14. számú alany napi fél doboz cigaretta elszívásáról számolt be, és a dohányzás bizonyítottan megváltoztatja egyes gyógyszer-metabolizáló enzimek expresszióját, a vizsgálatban részt vevő többi dohányos adatai nem utalnak arra, hogy a dohányzási státusznak különösebb hatása lenne a farmakokinetikai profilokra. Lehetséges, hogy a 14. számú alany gyors metabolizáló, olyan farmakogenetikai különbségek miatt, amelyeket e vizsgálat részeként nem vizsgáltak.

Noha a farmakokinetikai paraméterekben a terhességi kor függvényében nem mutatkoztak specifikus tendenciák, a terhesség 14. hetében vizsgált alanynál volt a legalacsonyabb Cmin érték és az AUCss érték 25 %-kal alacsonyabb, mint a többi alany átlagos AUCss értéke (22-31 hetes terhesség). Mindazonáltal, mivel csak egy résztvevőt vizsgáltak a terhesség korai szakaszában, nem lehet következtetéseket levonni a terhességi kornak az indometacin farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról.

Az S1, S2 és S3 táblázatban (lásd ESM) szereplő klinikai adatokat az olyan alanyok farmakokinetikai paraméterei közötti különbségek szempontjából értékelték, akiknek az indometacint PTL és rövid méhnyak miatt írták fel.Bár az adagolás időtartamában jelentős eltérések voltak, azok, akik rövid méhnyak és/vagy tölcséres membránok miatt indometacint kaptak, szignifikánsan hosszabb ideig szedték a gyógyszert (30,5 ± 30,2 nap), mint azok, akiknek a gyógyszert PTL miatt írták fel (11,9 ± 11,1 nap; p < 0,05). Ezenfelül az indometacin látszólagos clearance-ja állandósult állapotban szignifikánsan magasabb volt a rövid méhnyak miatt kezelt alanyoknál (17,7 ± 8,1 L/h), mint a PTL miatt kezelteknél (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

A PTL miatt kezelt alanyoknál az indometacin utolsó adagja és a szülés közötti idő legalább 11 nap volt 12 alany esetében, akiknek átlagos BMI-je 28,2 ± 5,7 kg/m2 volt. A PTL miatt kezelt három alany, akik az utolsó adagot követő 3 napon belül szültek, szignifikánsan magasabb BMI-vel rendelkeztek (39,1 ± 12,8 kg/m2 ; p < 0,05). Hasonlóképpen, az indometacint rövid méhnyak és/vagy tölcséres membránok miatt szedő alanyok között az utolsó adag és a szülés közötti idő legalább 29 nap volt öt alany esetében, akiknek átlagos testtömegindexe 27,9 ± 5,8 kg/m2 volt. Három, rövid méhnyak és/vagy tölcséres membránok miatt kezelt alany az utolsó adagot követő 3 napon belül szült, és ezen alanyok átlagos BMI-je tendenciaszerűen magasabb volt (37,5 ± 6,6 kg/m2 ; p = 0,07).

Nem volt azonban szignifikáns különbség aCmax, AUCss vagy CL/Fss értékekben azon alanyok esetében, akiknél a szülés legalább 72 órával, 7 nappal, illetve 30 nappal az utolsó adagot követően késett, illetve nem késett. Azoknak a PTL-kezelt alanyoknak az átlagos Cmax-értéke, akiknél a szülés legalább 30 napot késett (1,36 ± 0,54 μg/ml; n = 7), általában magasabb volt, mint azoké, akiknél a szülés nem késett legalább 30 napot (0,95 ± 0,31 μg/ml; n = 8), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns (p = 0,09). A farmakokinetikai paraméterek és a klinikai eredmények közötti összefüggések hiánya ebben a vizsgálatban hasonló ahhoz, amit a reumatoid artritiszes betegek esetében jelentettek. Baber és munkatársai összehasonlították az indometacin állandósult állapotú farmakokinetikáját a korábban az indometacinterápiára reagáló vagy nem reagáló betegeknek minősített betegeknél, de nem figyeltek meg jelentős különbségeket a reagálók és nem reagálók farmakokinetikai profiljában.

Az oligohidramnion vagy az alacsony magzatvízszint a terhesség alatti indometacinhasználat lehetséges szövődménye. Ezt négy terhességben figyelték meg (lásd az ESM S2 és S3 táblázatát). E négy alany esetében az állandósult állapotú farmakokinetikai vizsgálat átlagos tmax értéke 0,63 ± 0,25 óra volt. A többi 20 alany esetében az átlagos tmax érték szignifikánsan késett (1,42 ± 0,70 óra;p < 0,05); azonban nem volt szignifikáns különbség azAUCss, Cmax, Cmin vagyCL/Fss értékekben az oligohidramnionnal vagy anélkül élő alanyok csoportjai között. Kirshonet al. megfigyelte, hogy a méhen belüli hosszan tartó indometacinterápia a magzati vizeletürítés csökkenését okozhatja, ami oligohydramnionhoz vezethet; ebben a vizsgálatban azonban nem volt szignifikáns különbség az indometacin adagolásának napjai között az oligohydramnióval rendelkező és nem rendelkező alanyok között (13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 nap).

Leave a Reply

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.