Gyógyszerkémia

Bevezetés

A gyógyszerkémia a gyógyszerhatóanyagok tervezését, fejlesztését és szintézisét magában foglaló tudományág. A tudományág egyesíti a kémia, különösen a szintetikus szerves kémia, a farmakológia és más biológiai tudományok szakértelmét. A gyógyszerkémia része a meglévő gyógyszerek tulajdonságainak értékelése is.

A növények, ásványi anyagok és állati részek gyógyszerként való felhasználását már a legősibb civilizációk óta feljegyezték. A tudás fejlődésével a gyógyszerkutatás eszközei is fejlődtek. A potenciális gyógyszerészeti érdekeltségű új molekulák, a “találatok” természetes termékek, vagy számításos kémia által előállított vegyületek, vagy kémiai könyvtárak szűréséből, a kombinatorikus kémiából és a gyógyszerészeti biotechnológiából származó vegyületek. A “találat” vegyületet farmakológiai, farmakodinamikai és farmakokinetikai tulajdonságai tekintetében kémiai vagy funkcionális csoportmódosításokkal javítják, így válik vezető vegyületté. A vezető vegyületnek ismert szerkezettel és ismert hatásmechanizmussal kell rendelkeznie. A vezető vegyületet tovább optimalizálják, hogy olyan gyógyszerjelölt legyen, amely biztonságosan alkalmazható a humán klinikai vizsgálatokban (1. ábra) .

Medicinális kémia 1. ábra

1. ábra. A gyógyszerkutatás időkerete.

A gyógyszerkutatás
természetes termékek

A természetes termékek a vezető vegyületek fő forrásai a fertőző betegségek, zsírbetegségek, neurológiai betegségek, szív- és érrendszeri és anyagcsere betegségek, immunológiai, gyulladásos és kapcsolódó betegségek, valamint onkológiai betegségek kezelésére szolgáló új gyógyszerek felfedezésében (1. táblázat) . Az 1981 és 2006 között világszerte engedélyezett gyógyszerkészítmények közül 5,7% volt természetes termék és 27,6% természetes termékből származó molekula, míg 2005 és 2010 között hét természetes terméket és 12 természetes termék származékot hagytak jóvá a klinikai gyakorlatban való alkalmazásra . A hagyományos orvoslás azonban hamis nyomokat is produkálhat, amint azt a kurkumin esetében a közelmúltban áttekintettük .

Betegség területe Generikus név (kereskedelmi név) Vezető vegyület Év Év
Antibakteriális Doripenem (Finibax/Doribax®) Thienamycin 2005
Antiparazita Fumagillin (Flisint®) Fumagillin 2005
Onkológia Romidepszin (Istodax®) Romidepszin 2009
Alzheimer-kór Galantamin. (Reminyl®) Galantamin 2002
Immunoszuppresszió Mikofenolát-nátrium (Myfortic®) Mikofenolsav 2003
Diszlipidémia Rozuvastatin (Crestor®) Mevastatin 2003
Fájdalom Kapszaicin (Istodax®) Kapszaicin 2009
Diabétesz Exenatid (Byetta®) Exenatid 2006
1. táblázat. Példák a jelenleg klinikai alkalmazásban lévő természetes termékekre és természetes termékszármazékokra.

A szervezet kiválasztása

A természetes vegyületek nagy kémiai változatossággal rendelkeznek. Különböző organizmusokból származnak. A növények, mikroorganizmusok, gombák vagy más szervezetek kiválasztása az új vegyületek vizsgálatára általában véletlenszerű szűrésen, meghatározott rendszertani csoportok kiválasztásán, a másodlagos metabolitok, például alkaloidok kemotaxonómiai csoportján, egy fajgyűjtemény adatbázis-felügyeletén vagy etnomedicinális megközelítésen alapul. Számos gyógyszer eredete etnobotanikai felhasználásra vezethető vissza .

Mintagyűjtés

0,3-1 kg szárított növényi vagy 1 kg nedves tömegű tengeri mintát kell gyűjteni a szervezet különböző részeiből. Ha a mintát újra kell gyűjteni, azt ugyanabban a lokalizációban és ugyanabban az időpontban kell elvégezni a nap folyamán, mivel a különböző élőhelyeken eltérő másodlagos metabolitok keletkezhetnek. Fontos továbbá egy reprezentatív utalványminta letétbe helyezése egy központi tárolóhelyen, a későbbi hozzáférés érdekében. A növények mellett az elmúlt évtizedben a gombák, a tengeri eredetű cianobaktériumok iránti érdeklődés és a mikroorganizmusok laboratóriumi tenyésztésére szolgáló “genombányászati” technikák fejlődése új természetes termékek felfedezéséhez vezetett.

Kivonás

A kivonási protokollok laboratóriumonként eltérőek. A növények kezdeti extrakciója általában poláros oldószerrel, például metanollal vagy etanollal történik. Ezt követően zsírtalanítási folyamatnak vetik alá egy nem poláros oldószerrel, például hexánnal vagy petróleuméterrel történő elválasztással. A kivonatot egy félpólusú oldószer, például kloroform vagy diklórmetán, és egy poláros vizes oldószer között osztják el. A tengeri és vízi szervezeteket frissen, metanollal vagy diklórmetánnal extrahálják. A növényi tanninokat el kell távolítani a kivonatokból. Jelenlétük fehérjék kicsapódásához és enzimgátláshoz vezethet, ami zavarja a biológiai vizsgálatokat .

Tisztítás és izolálás

A hatóanyag elkülönítése több kromatográfiás technikával történik. A nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) és annak összekapcsolása a nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatokkal (HST) egyszerűsíti a hatóanyagok tisztítását és izolálását. A vegyületeket nukleáris mágneses rezonancia (NMR) és tömegspektrometria (MS) segítségével azonosítják. Ezek a technikák folyadékkromatográfiával (LC) párosítva lehetővé teszik a biológiailag aktív vegyületek egyidejű tisztítását és szerkezetének felderítését . Az aktív vegyület tisztítását és izolálását biológiai vizsgálatokkal mérik. A HTS-próbák nagyszámú kivonatot vagy vegyületet értékelhetnek sejtalapú vagy nem sejtalapú környezetben.

A HPLC mellett a nagysebességű ellenáramú kromatográfiát (HSCCC) és a Sephadex LH-20 kromatográfiát kombináló új módszert hatékonyan alkalmazták a tengeri barna algából, Ecklonia maxima-ból származó neuroprotektív vegyületek kivonására . Az izolált vegyületek szerkezetét NMR és MS segítségével igazolták.

A természetes vegyületek fejlesztésének legnagyobb kihívása, hogy jelentős mennyiségeket nyerjünk a további fejlesztéshez. A származási faj újbóli begyűjtése, vagy növényi szövetkultúra, vagy a szárazföldi eredetű mikrobák nagyüzemi termesztése és fermentációja képes a vegyületek nagyüzemi előállítására . A természetes vegyületek szintetizálhatók is. Például Kawano S et al. elérte az egyik halichondrin, a különböző tengeri szivacsokból izolált, szerkezetileg összetett természetes termékek csoportjának teljes szintézisét, és megoldotta a korlátozott anyagellátás problémáját .

Computerkémia

A molekuláris modellezés, vagy általánosabban a számítógépes kémia, a gyógyszerfejlesztés jól bevált részévé vált. A molekuláris modellezés új molekulákat keres, egy elméleti platform alapján vagy egy könyvtár szűrésével. A receptorokra és specifikus célpontokra, például a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség szabályozójára (CFTR) vonatkozó kristályográfiai és/vagy NMR információk lehetővé teszik a molekuláris modellezési technikák segítségével új molekulák tervezését a célpont számára. Más megközelítések ismert aktív molekulákat használnak célpontként, és új molekulákat terveznek, vagy könyvtárakban keresnek hasonló molekulákat (2. ábra).

A fehérje-fehérje kölcsönhatások (PPI) modellezése értékes eszközzé válik a szelektív PPI-módosítókat célzó új terápiás stratégiák kifejlesztéséhez. Egy új módszer például a keresztkötéses tömegspektrometriát modellezési megközelítésekkel kombinálja a viszketésérzetet szabályozó R7BP és az RGS7/Gβ5 közötti kölcsönhatás antitest-gátlóinak előállítására. Az inhibitorikus aktivitást felületi plazmon-rezonancia spektroszkópiával értékelték.

Medicinális kémia 2. ábra

2. ábra. Számításos kémiai megközelítések új gyógyszerek kifejlesztéséhez.

A megtalált “találat” molekulákat vagy laboratóriumban szintetizálják, vagy megvásárolják. A kiértékelés és a szerkezet-hatás-viszony (SAR) feltárása után újabb molekulamodellezési vizsgálatok végezhetők egy aktívabb molekula megtalálására vagy a megtalált molekula optimalizálására (2. ábra).

A számítógépes kémia a háromdimenziós molekulamodellek vizualizációján és manipulációján alapul. A kötések elforgatása, szerkezetépítés, molekuláris mechanizmusok és/vagy dinamika, konformációs elemzés, elektronikus tulajdonságok, molekulafelületek megjelenítése és különböző fizikai tulajdonságok kiszámítása lehetséges a molekulamodellezés segítségével. Az alkalmazott technikák a molekuláris mechanizmusok és molekuladinamikai szimulációk, Monte Carlo technikák, ligand-dokkolás és virtuális szűrési módszerek.

A jelenlegi legmodernebb rendszerek több mint 20 molekulával és több ezer molekulafelületi ponttal való valós idejű munkát tesznek lehetővé. Minden molekula színnel jelölhető és szabályozható három dimenzióban, ahol az intramolekuláris távolságok és a nem összefüggő diéderes szögek beállíthatók és nyomon követhetők. A molekula atomjainak alakja, töltése és hidrofobicitása is szimulálható. Az elektrosztatikus potenciálgradiens vagy elektromos mező rövid vektorok segítségével grafikusan is megjeleníthető. A molekulamodellezéshez szükséges a make-bond, break-bond, fuse rings, delete-atom, add-atom, add-hydrogens, invert chiral center, stb. Ezeknek a műveleteknek lehetővé kell tenniük egy kiválasztott célpont finomított szerkezetét.

Egy fragmentum-alapú megerősített tanulási módszert alkalmaztak új, specifikus funkciójú vegyületek tervezésére . Ez a módszer, a mély fragmentum alapú többparaméteres optimalizálás, hosszú rövid távú memória hálózatokat használ, hogy a vezető vegyületekből azok részeinek módosításával új, kívánt tulajdonságokkal rendelkező molekulákat hozzon létre. A megközelítés alapját képező szereplő-kritikus modell időbeli különbségek tanulását valósítja meg.

A molekulamodellezés során keletkezett információk tárolására és visszakeresésére több rendszert is kifejlesztettek. A molekuláris modellezés által generált új molekulák száma egy célpont esetében akár több ezerre is rúghat, így mindezen új molekulák szintézise és biológiai kiértékelése kihívást jelent. A virtuális szűrések kifejlesztése lehetővé tette a korábbi probléma leküzdését. A virtuális szűrés kiértékelése után csak a kívánt biológiai aktivitással rendelkező molekulákat szintetizálják vagy vásárolják meg a további biológiai értékeléshez.

Click-kémia

A click-kémia egy új módszer a hatóanyag-szerű vegyületek szintézisére, amely praktikus és egyszerű reakciók felhasználásával potenciálissá teheti a gyógyszerkutatást. Például egy biomimetikus hidrogélt szintetizáltak hidrogél gél alapú sejtkapszulázáshoz . A szintézist hialuronsav és kondroitin-szulfát polietilénglikol-diacriláttal való összekapcsolásával és a glikozaminoglikánok tiolfokának módosításával végezték. A kapszulázás magas sejtéletképességet mutatott, és hatékony volt a 3D-s sejtválaszok tanulmányozására.

Az aptamerek előállítására kattintáskémiai technikákat kombinált áramlási citometrián alapuló szűrést is alkalmaztak. Ez a megközelítés számos előnyt mutat, mint például a különböző kémiai módosítások elvégzésének és nagyszámú aptamer szűrésének képessége. Különösen az adrenalinhoz és a konkavalin A-hoz nagy affinitású aptamereket hoztak létre.

Kémiai adatbázisok

Szinte naponta rengeteg vegyületet szintetizálnak és értékelnek biológiailag. Az elmúlt években mintegy 2000-3000 vegyületet publikáltak a legfontosabb gyógyszerkémiai folyóiratokban.

A PubChem, a CheMBL és a BindingBD a vegyületek és bioaktivitásuk nyilvános adatbázisai. Más adatbázisok, mint például a ChemBank és az IUPHARDB is rendelkezésre állnak (2. táblázat). A Drug Repurposing Hub és a ZINC15 virtuális szűrésre szolgál, például új antibiotikumok keresésére.

A National Institute of Health (NIH) 2004-ben alapította a PubChem adatbázist, egy nyilvános könyvtárat, amely több mint 33 millió vegyületet tartalmaz. Ennek az adatbázisnak a fő célja a kis molekulák biológiai aktivitásával kapcsolatos információk összegyűjtése és terjesztése. Az NIH-ban végzett biológiai vizsgálatok összegyűjtésével indult, ma már más forrásokból, például letétbe helyezésekből származó adatokat is elfogad. A PubChem nem tartalmaz irodalomból kinyert információkat, azonban a CheMBL és a BindingBD adatainak beépítése lehetővé teszi a hozzáférést számos kurátori irodalmi adathalmazhoz . 2019 szeptemberében az adatbázis 96 324 655 vegyületet, 235 712 478 anyagot, 1 067 644 biotesztet, 268 177 463 bioaktivitást, 17 847 fehérjecélpontot és 58 029 géncélpontot tartalmaz.

Adatbázis neve Vegyületek száma Honlap
PubChem 96 millió http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
CheMBL 1.87 millió https://www.ebi.ac.uk/chembl/
BindingBD 0.76 millió http://www.bindingdb.org/bind/index.jsp
ChemSpider 76 millió http://www.chemspider.com/
DrugBank 13,370 http://www.drugbank.ca/
SwissADME http://www.swissadme.ch/
2. táblázat. Kémiai adatbázisok válogatott példái, 2019. szeptemberi állapot szerint.

A CheMBL egy sor kereskedelmi termékkel indult, 2010 januárjában vált nyilvánossá. Ez a könyvtár a gyógyszerkémiai irodalom adatait rögzíti. Ennek az adatbázisnak a hatókörébe tartoznak a fehérje-ligandum affinitások és a sejtalapú adatok. A közelmúltban a ChEMBL a kismolekulákra vonatkozó adatok mellett terápiás fehérjéket és más hatóanyagtípusokat is tartalmazott. A ChEMBL24_1 kiadás 1 879 206 vegyületet, 1 125 387 vizsgálatot, 12 481 célpontot és 72271 dokumentumot tartalmaz 2019 szeptemberétől.

A BindingBD akadémiai környezetben, az 1990-es évek végén keletkezett. Ez az adatbázis kezdetben a bejelentett biológiai aktivitással rendelkező kismolekulákra összpontosított. A BindingBD a vizsgálati körülményekre és az olyan tényezőkre összpontosít, amelyek a jelentések szerint befolyásolják a vizsgálat eredményét, mint például a pH, a hőmérséklet és a szubsztrátok. A virtuális szűrést közvetlenül a BindingBD weboldal eszközeivel lehet elvégezni. 2019 szeptemberében a BindingDB 1.714.438 kötődési adatot tartalmaz, 7.336 fehérje célpontra és 761.317 kismolekulára vonatkozóan.

Az évről évre növekvő számú vegyület publikálása miatt a szabadon hozzáférhető kémiai könyvtárak jelentősége a gyógyszerkutatásban kritikus fontosságú.

Kombinatorikus kémia

A kombinatorikus kémia definíciója szerint nagyszámú molekula laboratóriumi szintézise vagy számítással segített tervezése, egyetlen vázból kiindulva. Az állványzatnak változatos pontokkal kell rendelkeznie a módosításhoz, ismert molekulákkal vagy molekulamodellezési tanulmányból származó molekulákkal való kombináció révén. A kombinatorikus kémiát használták a vezető vegyület optimalizálására .

A kombinatorikus kémia egyik legjobb megközelítése egy központi állványzat használata több szubsztituenssel, amelyek egymástól függetlenül módosíthatók. Ez a megközelítés növeli a “találat” molekula megtalálásának lehetőségét, mivel a szintetizált molekulák nagyobb molekuláris változatossággal rendelkeznek .

A kombinatorikus kémia egyik módszere, a párhuzamos szintézis lehetővé teszi a vegyületek nagy halmazának kialakítását. A képződött keveréket biológiai aktivitás szempontjából lehet vizsgálni. Ha a keverék nem mutat aktivitást, akkor archiválható, és később más biológiai aktivitás szempontjából vizsgálható. Ha a keverék aktívnak bizonyul, a kihívás az aktív vegyület izolálása lesz. A szintetizált molekulák egyik hátránya a kombinációs kémiában az, hogy a természetes vegyületekhez képest gyenge diverzitással rendelkeznek .

A kombinatorikus szintézisek többségét szilárd fázisú technikákkal végzik. A kiindulási anyagot közvetlenül vagy egy linkeren keresztül egy gyöngyhöz kötik. A reagenseket hozzáadjuk, és kialakul a termék. Ez az eljárás többször megismételhető a korábban képződött terméket kiindulási anyagként használva (3. ábra). A termék eltávolítható a gyöngyről, vagy közvetlenül a gyöngyhöz rögzítve vizsgálható biológiai aktivitás szempontjából. A gyöngy csökkenti a mellékreakciókat és a melléktermékek képződését. A linkereknek ellenállónak kell lenniük a reakciókörülményekkel szemben, és a szintézis után könnyen eltávolíthatóknak kell lenniük.

Medicinális kémia 3. ábra

3. ábra. A kombinatorikus kémia egyszerűsített sémája.

A kombinatorikus kémia egyszerű technikái lehetővé teszik egy-egy termék szintézisét edényenként. Az összetettebb módszerek, mint például a kevert kombinatorikus szintézis, bonyolult keverékek szintézisét teszik lehetővé. Az edényenként egy vegyület szintézisére szolgáló kézi technikák, mint például a Houghton-féle teászacskós eljárás, még mindig használatosak. Az automatizált párhuzamos szintézis jelenleg a leggyakrabban használt módszer.

A nagy mennyiségű, különböző vegyületek szintézisénél gyakran alkalmazzák a mix and split technikát. Ebben a módszerben az elsőként szintetizált vegyületkeveréket n részre osztják, az n részt ismét új módosításnak vetik alá, így z új keveréket szintetizálnak (z = n × a különböző módosítások száma). Ez az eljárás addig ismételhető, amíg el nem érjük a kívánt módosítások számát. A keverékeket az új módosítás elvégzése előtt tesztelni lehet. Ez kizárja azokat a keverékeket, amelyekben nem figyelhető meg biológiai aktivitás, így elkerülhető a további módosítás.

Ha egy keverék biológiailag aktív, a mikromanipulációs, rekurzív dekonvolúciós és szekvenciális felszabadítási technikákat lehet alkalmazni az aktív(ak) vegyület(ek) elkülönítésére. Az aktív(ak) vegyület(ek) izolálása után történik az azonosítás és a szerkezeti felderítés.

A kombinatorikus kémiával előállított könyvtárak kiértékelése általában HTS segítségével történik. Folyamatban van a fluoreszcenciát és kemolumineszcenciát használó szűrési módszerek kifejlesztése; amelyek lehetővé teszik az aktív vegyületek egyidejű azonosítását.

A kombinatorikus kémia a nanoanyagok kutatásában is egyértelmű előnyökkel jár. Különösen a kiralitásvezérelt szintézisek elvégzését segíti. Egy nemrégiben kifejlesztett módszer lehetővé teszi bármilyen lehetséges kiralitású szén nanocsövek prekurzorainak egyetlen lépésben történő összeállítását . A prekurzorok előállítását a fémfelületen történő rögzítés, ciklódehidrogénezés és a meghatározott kiralitású szén nanocsövek megnyújtása követi.

Farmáciai biotechnológia

A gyógyszerészeti biotechnológia a gyógyszerkémia legújabb területe, új terápiás és diagnosztikai termékek előállítása. A leggyakoribb termékek a peptidek és fehérjék, különböző eredetű hormonok és enzimek, beleértve a vakcinákat és a monoklonális antitesteket (3. táblázat). Az új gyógyszerek felfedezése a gyógyszerészeti biotechnológiában a genomika, a transzkriptomika, a proteomika, a farmakogenomika és a metabolizmus segítségével történik.

.

Betegség területe Generikus név (kereskedelmi név) A biotermék típusa
Típus II. cukorbetegség Exenatid (Byetta®) Peptid
onkológia (prosztatarák) Degarelix (Firmagon®) Peptid
Osteoporózis Teriparatid (Forteo®) Hormon
I. típus. cukorbetegség Glükagon (GlucaGen®) Hormon
Hepatitis C konszenzus Interferon (IFN Alfacon-1®) Enzim
reumás ízületi gyulladás Anakinra (Kineret®) Enzim
Polio Polio (Ipol®) Vakcina
Kanyaró Rubeola. (Meruvax®) Vakcina
Lupus Belimumab (Benlysta®) Monoklonális antitest
Asztma Omalizumab (Xolair®) Monoklonális antitest
3. táblázat. Néhány példa a jelenleg klinikai alkalmazásban lévő biotechnológiai gyógyszerkészítményekre.

Vezető vegyület optimalizálása

A vezető vegyület optimalizálása azután történhet, hogy a biológiai értékelés során megtalálták a “találat” vegyületet. Az optimalizálás célja a hatóanyag felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának (ADME tulajdonságok) javítása, a toxicitás csökkentése és a hatékonyság javítása.

Az optimalizálás történhet kémiai szintézis, számításos kémia vagy/és kombinatorikus kémia segítségével. Ezeknek figyelembe kell venniük a SAR-vizsgálatokat és az előzetes hatásmechanizmust. Az ólomoptimalizálás egy új farmakofór vagy egy aktívabb molekula szintéziséhez irányíthatja a kutatást (1. ábra). A lead-optimalizáláshoz használt technikák átfedésben vannak a gyógyszerkutatással.

A vezető vegyületet funkciós csoportjain keresztül lehet módosítani a jobb felszívódás elérése, az enzimatikus lebomlás elkerülése és a kiválasztási profil javítása érdekében. A felszívódás javítása egy pro-drog szintézisével történhet. Az enzimatikus lebomlás elkerülése érdekében a célcsoport módosítható úgy, hogy blokkolja egy kulcsfontosságú metabolikus enzim működését. A kiválasztási profil javítható a vezető vegyület kémiai módosításával, például az albuminhoz való kötődés csökkentése érdekében. A szerves szintézis javíthatja a vezető molekula farmakológiai tulajdonságait is, növelve a bioaktivitást és csökkentve a mellékhatásokat.

A vezető vegyületet kémiai könyvtárakból vagy molekulamodellezésből származó molekulák sorozatával kombinálva lehet módosítani. Ez a korábban ismertetett kombinatorikus kémiai technikákkal érhető el. Ez az eljárás különösen hasznos a különböző funkciós csoportokkal rendelkező vezetők esetében, amelyek egymástól függetlenül módosíthatók keverési és szétválasztási technikákkal. A kombinatorikus kémiával végzett módosítások javíthatják az ADME tulajdonságokat, és növelhetik a vezető molekula specificitását és hatékonyságát.

A vezető molekula számítógépes módosítása növelheti a specifitást, ha rendelkezésre áll a célpont strukturális 3D képe, amely a molekulát a célponthoz illeszti. A számításos kémia alkalmazása a célponthoz való közel tökéletes illeszkedés előállítására csökkenti a mellékhatások és a toxicitás valószínűségét is. A számítógépes kémia a jobb felszívódási tulajdonságokkal és kisebb metabolikus lebomlással rendelkező, gyakorlatilag vezető vegyületek létrehozásához és szűréséhez is hasznos.

A természetes vegyületek kémiai módosításokkal, a formuláció optimalizálásával és a farmakokinetika javításával a lead optimalizálás tárgyát képezhetik. Fontos utalni arra, hogy néhány fontos SAR következtetést lehet elérni a vezető vegyületekkel párhuzamosan izolált vegyületek biológiai aktivitásának megfigyelésével .

A kémiai és kombinatorikus könyvtárak molekuláris modellezéséből és szűréséből kiválasztott vegyületek a leírt technikákkal optimalizálhatók. Ennek célja a vegyületek farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságainak javítása. A különböző vegyületek közötti SAR is megrajzolható ebben a fázisban.

A potenciális gyógyszerjelölt körüli vizsgálatok mindig visszatérhetnek a vezető molekula fejlesztéséhez a pre és klinikai vizsgálatok bármely adott pontján. A különböző területek, például a kémia, a biológia, a biokémia, a farmakológia és az orvostudomány kölcsönhatása hozzájárul a sikeres gyógyszertervezéshez.

Kijelentések

Dr. Konstantin Yakimchuk 2019 szeptemberében frissítette a cikket, és kiegészítette a kattintáskémia fejezetekkel.

Leave a Reply

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.