Amikor a Huntington-kór korán jelentkezik

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister korán kezdte mutatni a Huntington-kór jeleit.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister 8 éves korában kezdett lemaradni az iskolában. Kilencéves korára minden este egy plusz óra korrepetálásra volt szüksége, hogy lépést tudjon tartani. Elli családja tanulási zavarnak könyvelte el a problémáit. De amikor Elli 13 éves korában sántítani kezdett és beszédhibás lett, “minden elkezdett kattogni” – mondja az édesanyja, Camille Tulenchik, egy fodrász a minnesotai Maple Lake-ből.

Amikor Tulenchik terhes volt Ellivel, genetikai tanácsadóhoz fordult, mert akkori barátja családjában előfordult a Huntington-kór. A barát nem tudta, hogy örökölte-e a betegségért felelős huntingtin gén mutáns példányát; ha igen, akkor 50%-os esélye volt annak, hogy Elli is így járt. De ha Elliről kiderülne, hogy a gén hordozója, magyarázta a tanácsadó, akkor valószínűleg felnőttkoráig nem jelentkeznének nála a tünetek. Tulenchik emlékszik, hogy azt gondolta: “Rengeteg időnk van.”

Csak akkor döntött úgy Tulenchik, hogy utánaolvas a lánya genetikai kockázatának, amikor Elli a korai tinédzserkorában fizikai problémákat kezdett tapasztalni. “Rákerestem a Huntington-kórra, megláttam a “fiatalkori” kifejezést, és azt mondtam: “Jaj, ne!””

Amikor a XIX. századi orvos, George Huntington leírta a pusztító neurológiai betegséget, amely ma a nevét viseli, azt írta, hogy nem tud olyan esetről, amelyben az érintett személy 30 éves kora előtt a betegség észlelhető jeleit mutatta volna. A fiatalkori Huntington-kór (JHD) legkorábbi dokumentált esete azonban majdnem egy évtizeddel megelőzte az 1872-es korszakalkotó beszámolóját – és a neurológusok becslése szerint a Huntington-kór esetek mintegy 5%-át diagnosztizálják, mielőtt az érintett személy betöltené a 20. életévét (lásd: “A szélsőségek”).

A betegség kialakulásának korát elsősorban a Huntingtin génben található DNS-bázisok egy bizonyos triplettjének ismétlődéseinek száma határozza meg: a gén normális változata 35 vagy annál kevesebb ilyen ismétlődést tartalmaz; 36 vagy annál több a Huntington-kórt okozó instabil fehérje kialakulását eredményezi. Minél több az ismétlődések száma, annál instabilabb a fehérje, és annál valószínűbb, hogy az illető már fiatalon rosszul lesz. Elliben 65 ismétlődés van, ami jóval meghaladja azt a lazán meghatározott 50 ismétlődéses küszöböt, amelynél a JHD gyakoribbá válik. Az apjának csak 44 ismétlődése van, de a DNS-replikáció hibái miatt Elli egy még hosszabb mutáns régiót örökölt.

Adapted from: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Az, hogy valakinek nagy számú ismétlődés van, még nem jelenti azonban azt, hogy iskoláskorában a Huntington-kór jeleit fogja mutatni. “Biztosan vannak más tényezők is, amelyek befolyásolják a betegség megjelenési korát” – mondja Martha Nance, a minnesotai Minneapolisban található Hennepin Megyei Orvosi Központ Huntington-kór klinikájának orvosigazgatója. “Csak nem tudjuk, mik ezek.”

Valójában a JHD nagy részét továbbra is rejtély övezi, főként azért, mert kevés kutató tanulmányozta a betegséget fiatalokon. Vegyük például a Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortiumot, amely a Huntington-kór progressziójával összefüggő gének legnagyobb DNS-térképezési vizsgálatát végezte el (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Jong-Min Lee neurogenetikus, a bostoni Massachusetts General Hospitalban működő konzorcium egyik vezetője, Jong-Min Lee neurogenetikus szerint a vizsgálatban részt vevő 4082 résztvevő közül mindössze 29-nél diagnosztizálták a betegséget 20 éves kora előtt.

Az utóbbi években megélénkült a kutatók érdeklődése a JHD iránt – és lassan a figyelem középpontjába kerül ez az egyedülálló betegpopuláció. “A JHD túl sokáig a radar alatt volt” – mondja Peg Nopoulos, az Iowa City-i Iowa Egyetem pszichiátere és idegtudósa. “Itt az ideje, hogy odafigyeljünk azokra a gyerekekre, akik ebben a betegségben szenvednek.”

Fogjuk meg a jeleket

Nopoulos számára a hiányzó adatok pótlása azt jelentette, hogy egy egyszerű katalógussal kellett kezdenie, amiben a Huntington-kóros gyerekek és felnőttek tünetei sok tekintetben különböznek egymástól. A betegségben szenvedő fiatalok körében talán az izommerevség a leggyakoribb panasz. Ez azért van, mert a gyermekeknél jellemzően a merevség az egyik kezdeti, mozgással kapcsolatos tünet, és ritkán fordulnak elő a felnőttkori betegségre jellemző, chorea néven ismert rángatózó, önkéntelen mozgások. Amikor azonban Nopolous és munkatársai megkérdezték a JHD-s betegek gondozóit, egy sor más, az orvosi szakirodalomban sehol sem szereplő problémáról is értesültek.

Amint arról Nopoulos és csapata tavaly beszámolt (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), a megkérdezettek több mint háromnegyede mondta, hogy a gondozottjaik tikkeket tapasztalnak, 69%-uk szerint valamilyen fájdalommal küzdenek, és mintegy felük szerint közepes vagy súlyos viszketéssel küzdenek. Ezeket a tüneteket a felnőtteknél ritkán jegyezték fel, de úgy tűnt, hogy a JHD-s gyermekeknél széles körben elterjedtek. “Ez arra utal, hogy a fiatalkori Huntington-kór másképp hat az agy egyes részeire, mint a felnőttkori betegség esetében” – mondja Nance, aki közreműködött a felmérésben.

Az említett neurológiai különbségek további feltárására Nopoulos mágneses rezonanciás képalkotó eljárással mintegy 25 JHD-s gyermek (köztük Elli), valamint több száz egészséges fiatal agyát vizsgálta meg. A Huntington-kór egyik meghatározó jellemzője, hogy a betegség előrehaladtával a striatum, az agy közepén található mozgásvezérlő régió idegsejtjei összezsugorodnak és elhalnak – és valóban, a JHD-ben szenvedő vizsgálati résztvevőknél “a striatum egyszerűen megpirult” – mondja Nopoulos.

A felvételek azonban azt is kimutatták, hogy miközben a striatum zsugorodik ezeknél a gyerekeknél, egy másik, mozgással kapcsolatos agyi struktúra – a kisagy – megnő. Ez a “kóros kompenzáció”, ahogy Nopoulos nevezi, magyarázatot adhat arra, hogy a Huntington-kórban szenvedő fiatalok látszólag miért hagyják ki a betegség chorea szakaszát, és miért jutnak el egyenesen a merevséghez.

A kisagy túl nagyra növekedésével a kisagy nem csupán pótolja a striatum hiányzó motoros funkcióit, hanem túllő a célon, és teljesen lefékezi a mozgást.

Nopoulos februárban mutatta be ezeket az eredményeket a 13. Éves Huntington-kór Terápiás Konferencián – amelyen a kevés tudósok egyike, aki a JHD-vel kapcsolatos adatokat megvitatta, Mahmoud Pouladi, az A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine és a Szingapúri Nemzeti Egyetem neurogenetikusa volt. Pouladi csoportja Huntington-kóros gyermekekből származó őssejtvonalakat vett rá arra, hogy 3D-s miniatűr agyakat képezzenek. A betegséget általában neurodegenerációval hozzák összefüggésbe, de Pouladi agyszerű struktúrákkal végzett kísérletei arra utalnak, hogy a betegség az idegfejlődéssel is összefügg – és minél nagyobb a triplett ismétlődések száma, annál rendellenesebb lesz ez a fejlődés.

A JHD molekuláris alapjainak tanulmányozásának – és az állapot visszafordítására szolgáló kezelések kifejlesztésének – másik módja a transzgenikus egérmodellek használata. Kevés tudós, aki a Huntington-kór tanulmányozására egereket genetikailag módosít, kifejezetten a JHD modellezését tűzte ki célul a felnőttkori betegség helyett. Gillian Bates, a University College London molekuláris idegtudósa szerint azonban a kutatóközösség akaratlanul is ezt tette. “Minden egérmodellünk a betegség fiatalkori formájának modellje” – mondja.”

A neurodegeneráció megfigyelése érdekében az egér rövid élete során – és a kísérletezésre alkalmas időtartam alatt – “gyakran célzottan erőltetjük a betegséget” – magyarázza Cat Lutz, a Maine állambeli Bar Harborban található Jackson Laboratory egértárolójának igazgatója. A Huntington-kór esetében ez azt jelenti, hogy a triplett ismétlődések számát olyan szintre növeljük, amely az embereknél gyermekkorban jelentkezik.

Ez a protokoll megmagyarázhatja, hogy a legtöbb egérmodell miért mutatja a JHD számos jellegzetességét, beleértve a merevséget és a rohamokra való hajlamot – és még az egerekből származó adatok felnőttkori Huntington-kórra való extrapolálásának érvényességét is megkérdőjelezheti. Ez azt is jelentheti, hogy a tudósok többet tudnak a JHD alapvető neurológiájáról, mint gondolnák.

Az is lehet, hogy ezek a tünetek csak azt tükrözik, hogyan jelentkezik a Huntington-kór a rágcsálókban, és semmi közük a triplett ismétlődések számához vagy a betegség emberekben előforduló típusaihoz. Az igazság az – mondja David Howland, a Huntington-kór új állatmodelljeinek kutatásáért felelős igazgató a CHDI Alapítványnál, egy amerikai nonprofit szervezetnél -, hogy “nem tudjuk, mennyire jók a modelljeink valójában”.

Méretbeli kérdés

A JHD klinikai vizsgálatára szolgáló eszközök kifejlesztésére egyre több erőfeszítést fordítanak. Az Európai Huntington-kór Hálózat egyik munkacsoportja Oliver Quarrell klinikai genetikus vezetésével a Sheffieldi Gyermekkórházban (Egyesült Királyság) ötéves megfigyelési vizsgálatot végzett, amelyben 95 olyan személyt követtek nyomon, akiknél 25 éves korukban vagy azelőtt diagnosztizálták a Huntington-kórt, az Unified Huntington’s Disease Rating Scale, a klinikai progresszió legszélesebb körben használt és legjobban hitelesített mérőszáma segítségével.

Az eredményeket még nem publikálták, de Quarrell szerint az értékelő eszköz alkalmatlan volt a motoros funkciók mérésére ezeknél a fiatal betegeknél, mert nagy hangsúlyt fektet a choreára és sokkal kevesebbet a merevséggel kapcsolatos tünetekre. Ő és kollégái most egy módosított skálán dolgoznak, amely jobban megfelel a JHD sajátos jellemzőinek.

Az eszköz fontos lesz annak fényében, hogy az Európai Gyógyszerügynökség döntése értelmében 2018 júliusától a Huntington-kór elleni gyógyszereket fejlesztő vállalatoknak gyermekpopuláción kell tesztelniük az ilyen kezeléseket, mielőtt a termékek forgalomba hozatali engedélyt kaphatnak. Jelenleg a JHD tüneteinek kezelésére használt valamennyi gyógyszert – beleértve a dopamin-modulátorokat, a rohamellenes gyógyszereket, a szorongásoldókat és az izomrelaxánsokat – off-label módon alkalmazzák. Elli például egy olyan gyógyszert használ, amelyet általában a Parkinson-kórra írnak fel neki, hogy enyhítse a merevségét, vény nélkül kapható fájdalomcsillapítókat a fájdalmak kezelésére, és fizikoterápiát, hogy minél hajlékonyabb maradjon.

Az édesanyja olyan honlapokat követ, mint a HDBuzz, hogy naprakészen értesüljön a legújabb gyógyszerkísérletekről. Ezután megbeszéli a lehetőségeket Nance-szel, Elli neurológusával, de még nem talált semmi ígéreteset, ami fiatalabb résztvevőket is elfogad. A mutáns huntingtin gén elhallgattatását célzó kezelések egyikének vizsgálatára való jelentkezéshez például az önkénteseknek legalább 25 évesnek kell lenniük. “Jelenleg úgy érzem, hogy nagyon korlátozottak a lehetőségeink” – mondja Tulenchik.

Elli februárban lett 20 éves. Heti három napot egy speciális igényű fiatal felnőtteknek szóló átmeneti programban vesz részt, ahol segít a kávézó működtetésében. Emellett egy közeli idősek otthonában is önkénteskedik, ahol a hirdetőtáblát díszíti, bingó kártyákat, uszodai tésztákat és hangszereket takarít. Legutóbbi születésnapján Elli úgy ünnepelt, hogy csak a legközelebbi női rokonai, köztük a nővére, Violet számára szervezett pizsamapartit, ami azt jelentette, hogy a bátyja, Zander nem tudott részt venni. “Fiúk nem jöhetnek!” – mondja Elli lassan és bizonytalanul.

Maszkokat díszítettek, tortát és fagylaltot ettek, és éjfél után is fennmaradtak, miközben a Fly Away Home című, jó hangulatú, 1990-es évekbeli családi drámát nézték egy tinédzserről, aki megtanítja a házilúdjait repülni. “A mottónk a következő: “A mai a legjobb napunk” – mondja Tulenchik. “Csak a mai napra koncentrálunk.”

Leave a Reply

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.