Quand la maladie de Huntington arrive tôt

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister a commencé à montrer des signes de la maladie de Huntington à un âge précoce.Crédit : Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister a commencé à prendre du retard à l’école à l’âge de 8 ans. À l’âge de 9 ans, elle avait besoin d’une heure supplémentaire de tutorat chaque soir pour suivre le rythme. La famille d’Elli mettait ses problèmes sur le compte d’un trouble de l’apprentissage. Mais quand Elli, à l’âge de 13 ans, a commencé à boiter et à marmonner, « tout s’est mis en place », dit sa mère, Camille Tulenchik, coiffeuse à Maple Lake, dans le Minnesota.

Lorsque Tulenchik était enceinte d’Elli, elle a consulté un conseiller en génétique parce que son petit ami de l’époque avait des antécédents familiaux de la maladie de Huntington. Le petit ami ne savait pas s’il avait hérité d’une copie mutée du gène huntingtine, qui est responsable de la maladie ; si c’était le cas, il y aurait 50% de chances qu’Elli le soit aussi. Si c’était le cas, il y aurait 50 % de chances qu’Elli le soit aussi. Mais si Elli s’avérait être porteuse du gène, le conseiller a expliqué qu’elle ne développerait probablement pas de symptômes avant l’âge adulte. Mme Tulenchik se souvient avoir pensé : « Nous avons beaucoup de temps ».

Ce n’est que lorsqu’Elli a commencé à avoir des problèmes physiques au début de son adolescence que Mme Tulenchik a décidé de se renseigner sur le risque génétique de sa fille. « J’ai cherché Huntington et j’ai vu « juvénile », et j’ai dit « Oh non » »

Lorsque le médecin du XIXe siècle George Huntington a décrit la maladie neurologique dévastatrice qui porte désormais son nom, il a écrit qu’il ne connaissait aucun cas où la personne atteinte avait montré des signes visibles de la maladie avant l’âge de 30 ans. Pourtant, le plus ancien cas documenté de maladie de Huntington juvénile (MHJ) précède de près d’une décennie son rapport fondateur de 1872 – et les neurologues estiment aujourd’hui qu’environ 5 % des cas de maladie de Huntington sont diagnostiqués avant que la personne atteinte n’atteigne l’âge de 20 ans (voir « Aux extrêmes »).

Le principal déterminant de l’âge d’apparition est le nombre de répétitions d’un certain triplet de bases d’ADN dans le gène huntingtine : une version normale du gène contient 35 ou moins de ces répétitions ; 36 ou plus entraînent la formation d’une protéine instable qui provoque la maladie de Huntington. Plus le nombre de répétitions est élevé, plus la protéine est instable et plus la personne est susceptible de tomber malade dans sa jeunesse. Elli a 65 répétitions, bien au-delà du seuil vaguement défini de 50 répétitions à partir duquel la JHD devient plus fréquente. Son père n’a que 44 répétitions, mais des erreurs de réplication de l’ADN ont fait qu’Elli a hérité d’une région mutée encore plus longue.

Adapté de : R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Ce n’est toutefois pas parce qu’une personne possède un grand nombre de répétitions qu’elle présentera des signes de la maladie de Huntington au cours de sa scolarité. « Il doit y avoir d’autres facteurs qui influencent l’âge d’apparition », déclare Martha Nance, directrice médicale de la clinique de la maladie de Huntington au centre médical du comté de Hennepin à Minneapolis, dans le Minnesota. « Nous ne savons tout simplement pas ce qu’ils sont. »

En fait, une grande partie de la JHD reste entourée de mystère, en grande partie parce que peu de chercheurs ont étudié la maladie chez les jeunes. Prenons l’exemple du consortium Genetic Modifiers of Huntington’s Disease, qui a entrepris la plus grande étude de cartographie ADN des gènes associés à la progression de la maladie de Huntington (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526 ; 2015). Sur les 4 082 participants à l’étude, seuls 29 avaient été diagnostiqués avant l’âge de 20 ans, selon le neurogénéticien Jong-Min Lee, l’un des responsables du consortium au Massachusetts General Hospital de Boston.

Ces dernières années, l’intérêt des chercheurs pour la JHD s’est accru – et lentement, les projecteurs se tournent vers cette population unique de patients. « Pendant trop longtemps, la JHD est passée sous le radar », déclare Peg Nopoulos, psychiatre et neuroscientifique à l’Université de l’Iowa à Iowa City. « Il est temps de prêter attention aux enfants qui souffrent de cette maladie. »

Recevoir les signes

Pour Nopoulos, combler les données manquantes signifiait commencer par un simple catalogue des nombreuses façons dont les symptômes diffèrent entre les enfants et les adultes atteints de la maladie de Huntington. Parmi les jeunes atteints de la maladie, la raideur musculaire est peut-être la plainte la plus courante. Cela s’explique par le fait que les enfants développent généralement la rigidité comme l’un des premiers symptômes liés au mouvement, et présentent rarement les mouvements saccadés et involontaires connus sous le nom de chorée qui caractérisent la maladie à l’âge adulte. Cependant, lorsque Nopolous et ses collègues ont enquêté auprès des soignants de patients atteints de JHD, ils ont également appris l’existence d’une série d’autres problèmes qui ne figurent nulle part dans la littérature médicale.

Comme Nopoulos et son équipe l’ont rapporté l’année dernière (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315 ; 2017), plus des trois quarts des personnes interrogées ont déclaré que leurs pupilles souffraient de tics, 69% ont déclaré qu’elles ressentaient un certain type de douleur, et environ la moitié ont déclaré qu’elles devaient faire face à des démangeaisons modérées à sévères. Ces symptômes étaient rarement enregistrés chez les adultes, mais semblaient être répandus chez les enfants atteints de la DHJ. « Cela suggère que la maladie de Huntington à début juvénile a un impact sur certaines parties du cerveau d’une manière différente de celle d’une maladie à début adulte », déclare Nance, qui a collaboré à l’enquête.

Pour sonder davantage ces différences neurologiques, Nopoulos a utilisé l’imagerie par résonance magnétique pour scanner le cerveau d’environ 25 enfants atteints de la JHD (dont Elli), ainsi que celui de centaines de jeunes gens en bonne santé. L’une des caractéristiques de la maladie de Huntington est que les cellules nerveuses du striatum, une région de contrôle de la motricité située au centre du cerveau, se ratatinent et meurent au fur et à mesure que la maladie progresse – et, en effet, chez les participants à l’étude atteints de JHD, « le striatum est tout simplement grillé », dit Nopoulos.

Cependant, les scanners ont également révélé qu’à mesure que le striatum rétrécit chez ces enfants, une autre structure cérébrale liée au mouvement – le cervelet – s’agrandit. Cette « compensation pathologique », comme l’appelle Nopoulos, pourrait expliquer pourquoi les jeunes atteints de la maladie de Huntington semblent sauter le stade de la chorée et passer directement à la raideur.

En grossissant trop, le cervelet ne se contente pas de compenser les fonctions motrices manquantes du striatum ; il dépasse la marque et freine entièrement le mouvement.

Nopoulos a présenté ces résultats en février lors de la 13e conférence annuelle sur la thérapeutique de la maladie de Huntington – au cours de laquelle l’un des rares autres scientifiques à discuter des données sur la JHD était Mahmoud Pouladi, un neurogénéticien du laboratoire translationnel A*STAR en médecine génétique et de l’Université nationale de Singapour. L’équipe de Mahmoud Pouladi a réussi à convaincre des lignées de cellules souches provenant d’enfants atteints de la maladie de Huntington de former ce qui ressemble à des cerveaux miniatures en 3D. La maladie est généralement associée à la neurodégénérescence, mais les expériences avec les structures cérébrales de Pouladi suggèrent qu’elle est également liée au développement neurologique – et plus le nombre de répétitions de triplets est élevé, plus ce développement sera anormal.

Une autre façon d’étudier la base moléculaire de la JHD – et d’essayer de développer des traitements pour inverser la condition – est d’utiliser des modèles de souris transgéniques. Peu de scientifiques qui modifient génétiquement des souris pour étudier la maladie de Huntington cherchent explicitement à modéliser la JHD plutôt que la maladie de l’adulte. Mais selon Gillian Bates, neuroscientifique moléculaire à l’University College London, c’est peut-être ce que la communauté des chercheurs a fait par inadvertance. « Tous nos modèles de souris sont des modèles de la forme juvénile de la maladie », dit-elle.

Pour observer la neurodégénérescence au cours de la courte vie d’une souris – et sur une durée qui se prête à l’expérimentation – « nous poussons souvent volontairement la maladie », explique Cat Lutz, directrice du dépôt de souris au Jackson Laboratory à Bar Harbor, dans le Maine. Pour la maladie de Huntington, cela signifie augmenter le nombre de répétitions de triplets jusqu’à un niveau qui provoquerait l’apparition de la maladie pendant l’enfance chez les humains.

Ce protocole pourrait expliquer pourquoi la plupart des modèles de souris présentent de nombreuses caractéristiques de la JHD, notamment la rigidité et la sensibilité aux crises – et pourrait même remettre en question la validité de l’extrapolation des données des souris à la maladie de Huntington à l’âge adulte. Cela pourrait également signifier que les scientifiques en savent plus sur la neurologie de base de la JHD qu’ils ne le pensent.

Enfin, ces symptômes pourraient simplement être le reflet de la façon dont la maladie de Huntington se manifeste chez un rongeur, et n’avoir aucun rapport avec le nombre de répétitions de triplets ou les types de la maladie chez les personnes. La vérité, selon David Howland, directeur de la recherche sur les nouveaux modèles animaux de la maladie de Huntington à la Fondation CHDI, une organisation américaine à but non lucratif, est que « nous ne savons pas à quel point nos modèles sont vraiment bons ».

Question d’échelle

Des efforts supplémentaires sont investis dans le développement d’outils pour l’investigation clinique de la JHD. Un groupe de travail du Réseau européen de la maladie de Huntington, dirigé par le généticien clinique Oliver Quarrell de l’hôpital pour enfants de Sheffield, au Royaume-Uni, a mené une étude d’observation de cinq ans qui a suivi 95 personnes chez qui la maladie de Huntington avait été diagnostiquée à l’âge de 25 ans ou avant, à l’aide de l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Huntington, la mesure la plus largement utilisée et la mieux validée de la progression clinique.

Les résultats ne sont pas encore publiés, mais Quarrell affirme que cet outil d’évaluation n’était pas adapté à la mesure des fonctions motrices chez ces jeunes patients, car il accorde une grande importance à la chorée et beaucoup moins aux symptômes liés à la rigidité. Lui et ses collègues travaillent maintenant sur une échelle modifiée pour mieux correspondre aux caractéristiques distinctes de la JHD.

Cet outil sera important à la lumière d’une décision de l’Agence européenne des médicaments indiquant qu’à partir de juillet 2018, les entreprises qui développent des médicaments pour la maladie de Huntington devront tester ces traitements dans des populations pédiatriques avant que les produits puissent recevoir une autorisation de commercialisation. À l’heure actuelle, tous les médicaments utilisés pour gérer les symptômes de la maladie de Huntington – y compris les modulateurs de dopamine, les anticonvulsivants, les agents anxiolytiques et les relaxants musculaires – sont pris hors indication. Elli, par exemple, utilise un médicament couramment prescrit pour la maladie de Parkinson pour atténuer sa raideur, des médicaments antidouleur en vente libre pour gérer les courbatures et une thérapie physique pour rester aussi souple que possible.

Sa mère suit des sites Web tels que HDBuzz pour se tenir au courant des derniers essais de médicaments. Elle discute ensuite des options avec Nance, le neurologue d’Elli, mais n’a encore rien trouvé de prometteur qui accepte aussi des participants plus jeunes. Pour s’inscrire à une étude sur l’un des traitements visant à réduire au silence le gène muté huntingtine, par exemple, les volontaires doivent avoir au moins 25 ans. « Pour l’instant, j’ai l’impression que nos options sont très limitées », dit Tulenchik.

Elli a eu 20 ans en février. Trois jours par semaine, elle participe à un programme de transition pour les jeunes adultes ayant des besoins spéciaux, où elle aide à gérer le café. Elle est également bénévole dans une maison de retraite voisine, où elle décore le tableau d’affichage et nettoie les cartes de bingo, les nouilles de piscine et les instruments de musique. Pour son dernier anniversaire, Elli a organisé une soirée pyjama réservée à sa famille féminine la plus proche, y compris sa sœur Violet, ce qui signifie que son frère Zander n’a pas pu venir. « Ils ont décoré des masques, mangé des gâteaux et des glaces, et sont restés éveillés après minuit en regardant Fly Away Home, un drame familial des années 1990 sur une adolescente qui apprend à ses oies de compagnie à voler. « Notre devise est : « Aujourd’hui est notre meilleur jour », dit Tulenchik. « Nous nous concentrons simplement sur aujourd’hui. »

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