Pharmacocinétique de l'indométhacine pendant la grossesse | Rob Kettenburg

4 Discussion

Le PTL et le PTB sont les causes les plus fréquentes de morbidité et de mortalité périnatales. L’utilisation de l’indométhacine pendant la grossesse est basée sur l’expérience acquise lors d’essais dans lesquels le médicament a été utilisé pour traiter le PTL. Dans les essais contrôlés par placebo, l’indométhacine s’est avérée supérieure au placebo dans le traitement du PTL. En fait, elle est couramment utilisée comme premier linétocolytique chez les femmes atteintes de PTL.

L’indométhacine peut être administrée par voie orale ou rectale avec une dose de charge de 50 à 100 mg, suivie de 25 mg par voie orale toutes les 4 à 6 heures. Dans cette étude, l’absorption de l’indométhacine à l’état d’équilibre chez les sujets enceintes s’est avérée rapide, avec une valeur tmax moyenne de 1,3 ± 0,7 h.Cette valeur est similaire aux données tmax de l’indométhacine administrée à des sujets non enceintes .

Le tableau 3 montre que la clairance apparente de l’indométhacine pendant la grossesse observée dans cette étude (14,5 ± 5,5 L/h) est supérieure à la clairance à l’état d’équilibre rapportée pour les sujets non enceintes (allant de 6,5 à 9,8L/h). En raison de la clairance plus élevée de l’indométhacine observée pendant la grossesse, quatre doses quotidiennes de 25 mg du médicament entraînent la même Cave de l’indométhacine chez les femmes enceintes que trois doses quotidiennes de 25 mg chez les sujets non enceintes étudiés par Baber et al. La valeur de laCave chez les sujets enceintes était également inférieure de 37 % à laCave rapportée à la suite de trois doses quotidiennes de 25 mg chez lesparticipants à l’étude de Alván et al. ,qui correspondent plus étroitement à l’âge et au poids corporel des sujets enceintes de la présenteétude.

Tableau 3

Comparaison des données CL/Fss et Cavedata de cette étude chez des sujets enceintes recevant 25 mg d’indométhacine par voie orale toutes les 6 h avec les données Cave et CL/Fss rapportées dans la littérature pour des sujets nonenceintes

Étude Sujets Age (années) Poids (kg) Dose (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Présente étude 25 femmes enceintes 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (toutes les 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 hommes 22-29 65-93 25 (toutes les 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 mâles + 15 femelles non enceintes 55,3 NRa 25 (toutes les 8 h) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 mâles 20-32 75 ± 6,8 50 (toutes les 8 h) 0,96 6.5

Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± ET, lorsqu’elles sont disponibles

CL/Fss clairance orale apparente à l’état d’équilibre,Cave concentration moyenne du médicament à l’état d’équilibre,NR non rapporté

aNR, mais sur la base de la valeur rapportée normalisée en fonction du poids pour la clairance (0.207L/h/kg), on estime que le poids moyen est d’environ 50 kg

Les augmentations observées de la clairance apparente de l’indométhacine chez les femmes enceintes peuvent être dues à des différences d’absorption, à une excrétion urinaire accrue, à une diminution des concentrations d’albumine ou à un métabolisme hépatique plus important du médicament pendant la grossesse. Bien que les changements physiologiques associés à la grossesse puissent affecter l’absorption de certains médicaments, l’absorption complète de l’indométhacine observée dans les études précédentes suggère qu’il est peu probable que cela soit un facteur significatif. Moins de 5 % de l’indométhacine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Dans la présente étude, le CLR moyen n’était que de 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), et l’excrétion urinaire meancumulative d’indométhacine inchangée au cours de l’étudepharmacocinétique à l’état d’équilibre sur 6 heures était de 280 ± 147 μg. Cela représente un peu plus de 1 % de la dose administrée, et Traeger et al. n’ont rapporté qu’une excrétion urinaire d’indométacine légèrement supérieure chez les femmes enceintes par rapport aux femmes non enceintes. La réduction des concentrations d’albumine pendant la grossesse pourrait entraîner une augmentation de la fraction d’indométhacine non liée, ce qui pourrait conduire à une augmentation de la clairance du médicament. L’indométhacine est largement métabolisée en métabolites de phase I (comme la O-desméthylindométhacine) et en métabolites de phase II (y compris l’indométhacine acyl glucuronide, la O-desméthylindométhacine acyl glucuronide et la O-desméthylindométhacine éther glucuronide). La biotransformation de l’indométhacine en O-desméthylindométhacine est principalement catalysée par le cytochrome P450 (CYP) 2C9. L’activité de cette enzyme semble être multipliée par environ 1,5 pendant la grossesse, ce qui est similaire à la multiplication de la clairance apparente de l’indométhacine observée chez les femmes enceintes participant à cette étude. Il a été suggéré que les augmentations des concentrations d’estradiol liées à la grossesse peuvent affecter l’activité du CYP2C9.

Parmi les facteurs mentionnés ci-dessus affectant la clairance de l’indométhacine pendant la grossesse, l’augmentation de la biotransformation peut être le plus important. Cependant, le transfert placentaire de l’indométhacine ne doit pas être ignoré car des concentrations significatives du médicament ont été détectées dans les échantillons de sang de cordon. Par conséquent, le taux de transfert du médicament vers le compartiment fœtal a également un impact sur le taux de clairance global de l’indométhacine dans la circulation maternelle. Néanmoins, cette étude ne permet pas de conclure si l’augmentation de la clairance observée chez les femmes enceintes nécessiterait l’administration d’une dose plus élevée pour gérer le PTL.

Les données sur le sang du cordon recueillies au moment de l’accouchement pour cinq paires mère-enfant dans cette étude ont révélé un ratio plasmatique cordon/maternel de 4,0 ± 1,1. Après l’administration d’une dose orale unique de 2,5 mg/kg à la mère peu de temps avant l’accouchement (175 mg si l’on suppose un poids corporel de 70 kg), Traeger et al. ont observé des rapports cordon-maternel allant d’environ 0,16 à 1,6, selon le temps écoulé depuis l’administration du médicament. Ils ont observé que le rapport était proche de l’unité après 4-5 heures. De même, Moise et al. ont observé un rapport cordon-mère proche de l’unité environ 6 heures après une dose orale unique de 50 mg.

Le rapport cordon-mère plus élevé observé dans la présente étude est probablement plus élevé que ces autres valeurs rapportées pour deux raisons. La demi-vie estimée de l’indométhacine chez les prématurés et les nouveau-nés est presque sept fois plus longue que la demi-vie de l’indométhacine chez les adultes. Cette élimination plus lente chez le fœtus peut être due à une capacité réduite des réactions de biotransformation chez le fœtus en développement et/ou aux effets pharmacologiques de l’indométhacine elle-même qui réduit le débit urinaire du fœtus. Étant donné que le médicament est éliminé plus lentement par le fœtus, une plus grande quantité de médicament peut s’accumuler avec le temps, ce qui peut expliquer les rapports cordon-maternel plus élevés observés avec un dosage à l’état stable.

Un deuxième facteur qui peut influencer les rapports cordon-maternel est le temps écoulé entre la dernière dose et l’accouchement, qui a atteint 51 h dans cette étude, mais seulement entre 1 et 9 h dans les études publiées précédemment . La figure 2a montre que les niveaux maternels et fœtaux d’indométhacine ont eu tendance à diminuer en fonction du temps écoulé depuis la dernière dose administrée avant l’accouchement.Néanmoins, il n’y a pas de dépendance claire des ratios fœtaux/maternels sur le temps écoulé après l’administration du médicament.

La figure 2b montre les relations entre les niveaux de sang de cordon et à la fois le temps écoulé depuis la dernière dose et la durée totale de l’administration.La concentration la plus élevée dans le sang du cordon ombilical a été observée dans le cas où le médicament avait été administré pendant 14 jours consécutifs avant l’accouchement et où seulement 8 heures s’étaient écoulées depuis la dernière dose.

Bien qu’il n’y ait que cinq points de données, il existe une concordance dans les tendances de diminution des concentrations dans le sang du cordon ombilical avec la diminution de la durée d’administration et l’augmentation du temps entre la dose et l’accouchement.

Un sujet (#14 dans le tableau S1) semblait être une aberration, ayant un degré d’exposition au médicament plus faible et une clairance orale apparente plus élevée par rapport aux autres participants à l’étude. Aucune donnée auxiliaire disponible ne permet d’expliquer cette observation. Bien que le sujet n° 14 ait déclaré fumer un demi-paquet de cigarettes par jour, et qu’il ait été démontré que le tabagisme modifie l’expression de certaines enzymes métabolisant les médicaments, les données des autres fumeurs ayant participé à cette étude ne suggèrent pas une influence spécifique du tabagisme sur les profils pharmacocinétiques dans leur ensemble. Il est possible que le sujet n°14 soit un métaboliseur rapide en raison de différences pharmacogénétiques qui n’ont pas été étudiées dans le cadre de cette étude.

Bien qu’il n’y ait pas eu de tendances spécifiques dans les paramètres pharmacocinétiques en fonction de l’âge gestationnel, le seul sujet qui a été étudié au cours de la 14e semaine de grossesse avait la valeur Cmin la plus basse et une valeur AUCss qui était de 25 % inférieure à l’AUCss moyenne des autres sujets (âges gestationnels 22-31 semaines). Néanmoins, avec un seul participant étudié en début de grossesse, on ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence de l’âge gestationnel sur la pharmacocinétique de l’indométhacine.

Les données cliniques des tableaux S1, S2 et S3 (voir ESM) ont été évaluées pour les différences entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets pour lesquels l’indométhacine a été prescrite pour un PTL ou un col court.Bien qu’il y ait eu une variation substantielle dans la durée de la prise, les sujets recevant l’indométhacine pour un col de l’utérus court et/ou des membranes d’entonnoir ont pris le médicament pendant une période significativement plus longue (30,5 ± 30,2 jours) que les sujets auxquels le médicament a été prescrit pour le PTL (11,9 ± 11,1 jours ; p < 0,05). De plus, la clairance apparente de l’indométhacine à l’état d’équilibre était significativement plus élevée chez les sujets traités pour un col de l’utérus court (17,7 ± 8,1 L/h) que chez les sujets traités pour un PTL (12,7 ± 3,0 L/h ; p < 0,05).

Parmi les sujets traités pour un PTL, le délai entre la dernière dose d’indométhacine et l’accouchement était d’au moins 11 jours pour 12 sujets, qui avaient un IMC moyen de 28,2 ±5,7 kg/m2. Les trois sujets traités pour le PTL qui ont accouché dans les 3 jours suivant leur dernière dose avaient un IMC significativement plus élevé (39,1 ± 12,8 kg/m2;p < 0,05). De même, parmi les sujets prenant de l’indométhacine pour un col de l’utérus court et/ou des membranes d’entonnoir, le délai entre la dernière dose et l’accouchement était d’au moins 29 jours pour cinq sujets, qui avaient un IMC moyen de 27,9 ± 5,8 kg/m2. Trois sujets traités pour un col de l’utérus court et/ou des membranes entonnoirs ont accouché dans les 3 jours suivant leur dernière dose, et l’IMC moyen de ces sujets avait tendance à être plus élevé (37,5 ± 6,6 kg/m2 ; p = 0,07).

Néanmoins, il n’y avait pas de différences significatives dans les valeurs de Cmax, d’AUCss ou de CL/Fss des sujets pour lesquels l’accouchement a été ou non retardé d’au moins 72 h, 7 jours ou 30 jours depuis la dernière dose. La valeur moyenne de la Cmax des sujets traités par PTL pour lesquels l’accouchement a été retardé d’au moins 30 jours (1,36 ± 0,54μg/mL ; n = 7) a eu tendance à être plus élevée que la Cmax de ceux pour lesquels l’accouchement n’a pas été retardé d’au moins 30 jours (0,95 ± 0,31 μg/mL ; n = 8), mais cela n’était pas statistiquement significatif (p =0,09). L’absence de corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et les résultats cliniques dans cette étude est similaire à ce qui avait été rapporté pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Baber et al. ont comparé la pharmacocinétique de l’indométhacine à l’état d’équilibre chez des patients précédemment classés comme répondeurs ou non-répondeurs au traitement par l’indométhacine, mais aucune différence significative n’a été observée dans les profils pharmacocinétiques des répondeurs par rapport aux non-répondeurs.

L’oligohydramnios, ou faible quantité de liquide amniotique, est une complication potentielle de l’utilisation de l’indométhacine pendant la grossesse. Ce phénomène a été observé dans quatre grossesses (voir les tableaux S2 et S3 de l’ESM). Pour ces quatre sujets, la valeur moyenne du tmax tirée de l’étude pharmacocinétique à l’état d’équilibre était de 0,63 ± 0,25 h. Pour les 20 autres sujets, le tmax moyen était significativement retardé (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05) ; cependant, il n’y avait pas de différences significatives dans les valeurs deAUCss, Cmax, Cmin ouCL/Fss entre les groupes de sujets avec ou sans oligohydramnios. Kirshon et al. ont observé qu’un traitement prolongé par l’indométhacine in utero peut entraîner une diminution du débit urinaire du fœtus, ce qui peut conduire à un oligohydramnios ; cependant, dans cette étude, il n’y avait pas de différence significative dans le nombre de jours pendant lesquels l’indométhacine a été administrée entre les sujets avec et sans oligohydramnios (13,5± 5,8 contre 19,2 ± 23,2 jours, respectivement).

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