Impact des mutations KRAS sur la prise en charge du carcinome colorectal

Abstract

La voie du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est une cible thérapeutique dans la prise en charge du cancer colorectal (CCR). Les antagonistes de l’EGFR sont actifs dans cette maladie ; cependant, seul un sous-ensemble de patients répond à cette thérapie. Un statut de type sauvage (WT) de l’oncogène viral du sarcome de Kirsten (KRAS) de la tumeur est nécessaire, mais peut-être pas suffisant, pour une réponse au traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR. Les mécanismes de la résistance primaire à cette thérapie chez les patients porteurs de tumeurs KRAS WT sont discutés. Les stratégies visant à surmonter la résistance au traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR, y compris les nouveaux agents et les combinaisons de nouveaux traitements, sont explorées. En outre, l’utilisation des anticorps monoclonaux anti-EGFR dans le cadre adjuvant et néoadjuvant est examinée.

1. Introduction

La croissance et la progression tumorale dépendent en partie de l’activité des récepteurs membranaires de la surface cellulaire qui contrôlent les voies de transduction du signal. Ces récepteurs de facteurs de croissance peuvent présenter des aberrations dans leur expression et leur régulation et l’activation des voies de facteurs de croissance est fréquente dans de nombreuses tumeurs malignes . L’EGFR, une glycoprotéine transmembranaire également appelée ERBB-1 ou HER1, est un membre de la famille des récepteurs à tyrosine kinase (TK). L’EGFR est impliqué dans les voies de signalisation contrôlant la croissance, la différenciation et la prolifération des cellules et est exprimé dans de nombreux types de tissus normaux ainsi que dans plusieurs types de tumeurs, dont le CCR. La figure 1 illustre les principales voies de signalisation de l’EGFR décrites . Lorsqu’un ligand se lie à l’EGFR, le récepteur forme un dimère, ce qui entraîne une cascade de signalisation dans la cellule par le biais de l’activité tyrosine kinase. Cette cascade de signalisation se produit par l’activation de l’autophosphorylation du récepteur qui déclenche un certain nombre de voies intracellulaires régulant la prolifération cellulaire, la prévention de l’apoptose et la promotion de l’invasion, des métastases et de la néovascularisation. Le proto-oncogène c-erb-B code pour l’EGFR, et l’activation du proto-oncogène entraîne l’expression de l’EGFR dans de nombreuses tumeurs. Il y avait donc un intérêt à étudier cette voie comme une cible potentielle de thérapie anticancéreuse.

Figure 1

voie de signalisation de l’EGFR . (Réimprimé avec la permission de l’American Society of Clinical Oncology 2008. Tous droits réservés.)

Pharmacologiquement, il existe deux classes d’antagonistes de l’EGFR actuellement utilisés en clinique : les anticorps monoclonaux antiEGFR dirigés contre le domaine extracellulaire du récepteur et les inhibiteurs de la TK de l’EGFR à petites molécules orales qui bloquent l’activité de la TK du récepteur de manière compétitive . Les anticorps monoclonaux anti-EGFR, le cétuximab et le panitumumab, agissent en se liant à la région extracellulaire de l’EGFR et bloquent donc la région de liaison au ligand, ce qui empêche l’activation de la TK induite par le ligand. Ces anticorps monoclonaux reconnaissent uniquement l’EGFR, ce qui les rend très sélectifs pour leur cible. Les petites molécules inhibitrices de la TK de l’EGFR, l’erlotinib et le gefitinib, inhibent l’activité catalytique de la TK en entrant en compétition avec l’adénosine triphosphate (ATP) pour se lier au domaine intracellulaire. Ces inhibiteurs à petites molécules ne sont pas exclusifs à la voie de l’EGFR et peuvent bloquer différents récepteurs à tyrosine kinase, tels que le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et d’autres membres de la famille EGFR.

Les anticorps monoclonaux anti-EGFR ont été évalués à la fois dans le CRC métastatique non traité et dans la maladie réfractaire à la chimiothérapie. La figure 2 résume le paradigme actuel du traitement du cancer colorectal métastatique, y compris l’incorporation appropriée d’un traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR qui améliore la survie des patients sélectionnés de manière appropriée. Le tableau 1 résume les essais cliniques sélectionnés des anticorps monoclonaux anti-EGFR dans le traitement du CCR métastatique. Les taux de réponse avec les anticorps monoclonaux anti-EGFR en monothérapie varient de 9 à 12 %, et des taux de réponse beaucoup plus élevés sont observés lorsque le cetuximab est utilisé en association avec la chimiothérapie. Lorsqu’ils sont administrés à des patients atteints de CCR métastatique non sélectionnés, seule une minorité répond au traitement par inhibiteur de l’EGFR. Par conséquent, une méthode pour identifier et prédire la sensibilité à ces médicaments était nécessaire.

Étude Cadre Traitement No. de patients ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Single Arm phase II Irinotecan-réfractaire Monothérapie par cétuximab 57 9 1.4 N.R. 6,4
Randomisé phase II Maladie réfractaire au 5-FU et à l’Irinotecan Cetuximab en monothérapie vs. Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs 8,6
Single Arm phase II Maladie réfractaire au 5-FU, Irinotecan et Oxaliplatine Cetuximab en monothérapie 346 12.4 1,4 N.R. 6,6
Single Arm phase II Traitement de première ligne Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33,0
Randomisé phase III Maladie réfractaire au 5-FU, Irinotecan et Oxaliplatine Cetuximab en monothérapie vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Single Arm phase II Traitement de première ligne Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomisé phase III Refractaire à l’Oxaliplatine Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotécan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Phase III randomisée Traitement de première ligne Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Randomisé phase III Maladie réfractaire au 5-FU, Irinotecan et Oxaliplatine Panitumumab en monothérapie versus BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 semaines* vs. 7,3 semaines 6,5 vs. 6,5
Randomisée phase II Refractaire à l’Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs 11,4
Single Arm phase II Refractaire à l’Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10,6
*Amélioration statistiquement significative.
ORR : taux de réponse global ; mTTP : délai médian de progression ; mPFS : survie médiane sans progression ; mOS : survie médiane globale ; N.R. : non rapporté ; 5-FU : 5-fluorouracile ; BSC : meilleurs soins de soutien ; FA : acide folinique ; NS : non significatif.
Tableau 1
Essais cliniques des anticorps monoclonaux anti-EGFR dans le CRC métastatique.

Figure 2

Le paradigme de traitement actuel pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique qui sont appropriés pour un traitement intensif . *Pour les patients porteurs du gène KRAS WT uniquement. CapeOX : capécitabine + oxaliplatine.

2. Prédiction de la réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR

La famille RAS des proto-oncogènes comprend HRAS, KRAS et NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) est une protéine de liaison à la guanosine triphosphate-(GTP-) en aval de l’EGFR et est un composant central de la voie de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK), un composant de la cascade de signalisation de l’EGFR . Environ 40 % des cancers colorectaux sont caractérisés par une mutation du gène KRAS . Environ 90 % de ces mutations se produisent dans les codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS, les autres mutations se produisant dans les codons 61 et 146 (environ 5 % chacun). De telles mutations de KRAS entraînent une activation constitutive indépendante de l’EGFR de la voie de signalisation et prédisent une absence de réponse et de bénéfice des anticorps monoclonaux anti-EGFR cetuximab et panitumumab . De Roock et al. ont montré que les mutations du codon 61 permettaient de prédire l’absence de réponse au cetuximab, tout comme les mutations des codons 12 et 13 ; toutefois, les mutations du codon 146 n’ont pas affecté l’efficacité du cetuximab. Le fait de ne pas tester les mutations du codon 61 peut laisser passer une mutation importante qui conférerait une résistance au traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR. La concordance du statut mutationnel de KRAS entre la tumeur primaire et les métastases est très élevée, allant de 92 à 100 % . Cependant, on a signalé une hétérogénéité du statut mutationnel de KRAS entre les tumeurs primaires, les ganglions lymphatiques et les métastases à distance chez 5 à 10 % des patients, avec des réponses mitigées au traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR chez les patients atteints de CCR métastatique. Pour cette raison, certains cliniciens ont demandé une réévaluation du statut de mutation KRAS sur les foyers métastatiques dans les situations où seule la tumeur primaire a été évaluée pour le statut KRAS .

Le tableau 2 résume les essais cliniques des anticorps monoclonaux anti-EGFR qui comprenaient une analyse de l’effet du traitement et du statut mutationnel de KRAS. Amado et al. ont évalué le rôle prédictif du statut mutationnel de KRAS dans un essai randomisé de phase III comparant le panitumumab en monothérapie aux meilleurs soins de soutien (BSC) chez des patients atteints de CCR métastatique réfractaire à la chimiothérapie . Cet essai a montré que le bénéfice clinique associé au panitumumab était limité à la population KRAS WT. Les mutations de KRAS ont prédit l’absence de bénéfice clinique du panitumumab . De même, Karapetis et al. ont montré que le traitement par cetuximab améliorait significativement la SG et la SSP chez les patients présentant des tumeurs KRAS WT ; cependant, dans cette population de patients résistants à la chimiothérapie, ceux présentant des tumeurs KRAS mutées n’en ont pas bénéficié. Van Cutsem et al. ont étudié l’utilisation du cetuximab comme traitement de première ligne pour la maladie métastatique ; les patients ont été répartis au hasard pour recevoir FOLFIRI avec ou sans cetuximab. Un avantage statistiquement significatif en termes de survie sans maladie pour les patients atteints de tumeurs KRAS WT recevant du cetuximab et une chimiothérapie a été confirmé dans une présentation finale de cet essai. Bokemeyer et al. ont étudié l’utilisation du cetuximab en association avec la chimiothérapie FOLFOX comme traitement initial de la maladie métastatique. Une analyse rétrospective de ces données a révélé que le cétuximab et la chimiothérapie avaient un taux de réponse statistiquement significatif et un risque de progression de la maladie plus faible que la chimiothérapie seule chez les patients atteints de tumeurs KRAS WT. De manière prospective, le panitumumab a été étudié en association avec la chimiothérapie FOLFOX ou FOLFIRI dans le cadre d’un traitement métastatique de première ligne. L’ajout du panitumumab à la chimiothérapie FOLFOX a été associé à une amélioration statistiquement significative de la SSP. Dans l’ensemble, les données du tableau 2 confirment que, dans le cas du CCR métastatique, le statut KRAS WT et le statut mutationnel permettent de prédire la sensibilité potentielle et la résistance définitive aux deux anticorps monoclonaux anti-EGFR, indépendamment du traitement antérieur et de l’utilisation en monothérapie ou en association. Notamment, si le statut KRAS est un prédicteur établi de la réponse au traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR, il a été réfuté en tant que marqueur pronostique. Contrairement au statut mutationnel KRAS, l’évaluation de l’expression de l’EGFR dans les cellules du CCR n’a pas réussi à démontrer une valeur prédictive pour le traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR. Cunningham et al. ont rapporté que l’intensité de la coloration de l’EGFR par analyse immunohistochimique n’était pas corrélée au taux de réponse au cetuximab . Des données similaires ont également été rapportées avec le panitumumab . Les CCR mutés KRAS absents du traitement par anticorps monoclonal anti-EGFR ne sont pas inférieurs aux patients atteints de la maladie KRAS WT. L’évaluation du statut mutationnel KRAS est un aspect obligatoire de la prise en charge des patients au moment du diagnostic de CCR métastatique.

Étude Cadre Traitement Génotype KRAS No. de patients ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Etudes à bras unique
Lièvre et al. Traitement de seconde ligne Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31,4 wk*
10,1
14,3*
10.1
De Roock et al. Irinotécan réfractaire Cetuximab ou cetuximab + irinotécan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27,3
Khambata-Ford et al. Traitement de deuxième ou troisième ligne Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Maladie réfractaire Cetuximab + chimiothérapie WT
Mut
43
16
20,3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Diverses lignes de traitement Cetuximab ou panitumumab ou cetuximab + chimiothérapie WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Etudes randomisées
Amado et al. Maladie réfractaire Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
12,3 sem*
7,4 sem
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Traitement de première ligne FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9,9*
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Traitement de première ligne FOLFIRI + cetuximab vs FOLFIRI WT
Mut vs
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Traitement de première intention FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Traitement de première ligne FOLFOX + cetuximab vs FOLFOX WT
Mut vs
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Maladie réfractaire Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,8
4,6
Siena et al. Traitement de première ligne FOLFOX + panitumumab vs FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Traitement de première ligne FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Traitement de première ligne CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59,2
61,4*
45,9
10,5*
8,1
10,6
12,5
21,8
17,2
22,4
24,9
Hecht et al. Traitement de première ligne FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Amélioration statistiquement significative
†Amélioration statistiquement significative pour l’association cétuximab et irinotécan uniquement.
ORR : taux de réponse global ; mPFS : survie médiane sans progression ; mOS : survie médiane globale ; N.R. : non rapporté ; BSC : meilleurs soins de soutien.
Tableau 2
Essais cliniques avec analyses rétrospectives de sous-ensembles de l’efficacité des anti-EGFR en fonction du statut mutationnel de KRAS.

3. Mécanismes de résistance

Alors que les mutations de KRAS sont un mécanisme majeur de résistance primaire aux thérapies par anticorps monoclonaux anti-EGFR, les mécanismes de résistance chez les patients KRAS WT sont également en cours de définition. Quarante-six pour cent des patients atteints de tumeurs KRAS WT ne répondent pas au traitement par anticorps monoclonaux anti-EGFR. Par conséquent, d’autres déterminants moléculaires possibles de la réponse sont en cours d’identification chez ces patients présentant une maladie KRAS WT résistante aux anticorps monoclonaux anti-EGFR.

L’importance et la fréquence des mutations NRAS (une variante de l’oncogène ras) dans le CCR restent insuffisamment étudiées. Lambrechts et al. ont constaté que les mutations NRAS, KRAS et BRAF étaient toutes des événements mutuellement exclusifs, le statut WT combiné de ces gènes étant associé à des taux de réponse plus élevés et à des durées de survie sans progression plus longues . Lambrechts et al. ont également signalé qu’une mutation NRAS était associée à une absence de réponse au cetuximab. Irahara et al. ont étudié la relation entre les mutations NRAS et le résultat clinique dans une collection de 225 cancers colorectaux provenant de deux études de cohorte prospectives. Des mutations NRAS ont été détectées dans 2,2 % des CCR. Il n’y avait aucune association apparente entre les mutations NRAS et les caractéristiques cliniques ou pathologiques, y compris la survie des patients. Cependant, la faible fréquence des mutations NRAS peut masquer une relation significative. De Roock et al. ont effectué une analyse rétrospective de plus de 700 échantillons de tumeurs provenant de patients traités par cetuximab plus chimiothérapie et ont trouvé une fréquence de mutation NRAS de 2,6 %. De plus, dans les types KRAS sauvages, les porteurs de mutations NRAS avaient un taux de réponse au cétuximab significativement plus faible que les types NRAS sauvages (7,7 % contre 38,1 %, ). Il n’y avait cependant pas de différence significative dans la SSP médiane (14 contre 26 semaines, ) et la SG médiane (38 contre 50 semaines, ) entre les types sauvages NRAS et les mutants .

La kinase Raf de type B (BRAF) est un composant de la cascade de signalisation RAS-RAF-MEK de l’EGFR (voir figure 1) . Une mutation spécifique du gène BRAF (V600E) est présente dans environ 5 à 8 % des CCR et on pense qu’elle est limitée aux tumeurs qui ne présentent pas de mutations dans l’exon 2 de KRAS . BRAF, qui est situé directement en aval de RAS, peut présenter des mutations activatrices conduisant à la stimulation de la voie MEK . Les mutations de BRAF semblent conférer un mauvais pronostic, et il semble que les mutations de BRAF prédisent également un manque de réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR . Loupakis et al. ont analysé 87 patients présentant des tumeurs KRAS WT pour la mutation BRAF V600E et recevant de l’irinotécan et du cetuximab pour un CCR métastatique réfractaire. Cette mutation a été trouvée chez 15 % des patients et a été associée à une absence de réponse au traitement (0 % contre 32 %, ) et à une survie globale plus courte (4,1 mois contre 13,9 mois, ). Une autre analyse rétrospective portant sur 113 patients traités par des anticorps monoclonaux anti-EGFR a révélé la présence de la mutation V600E BRAF chez 14 % des patients KRAS WT, associée à l’absence de réponse au traitement et à une survie sans progression et une survie globale statistiquement plus courtes que chez les patients BRAF WT. Dans l’analyse rétrospective de De Roock portant sur des échantillons de tumeurs de patients traités par cetuximab et chimiothérapie, une mutation BRAF a été découverte dans 4,7 % des tumeurs. Dans les types KRAS sauvages, les porteurs de mutations BRAF avaient un taux de réponse au cétuximab significativement plus faible que dans les types BRAF sauvages (8,3 % contre 38,0 %, ), une SSP significativement plus courte (8 contre 26 semaines, ) et une SG significativement plus courte (26 contre 54 semaines, ) . Le statut mutationnel de KRAS et BRAF ne semble toutefois pas affecter le bénéfice clinique de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan sur la SSP ou la SG. Plusieurs composés (PLX4032, PLX4720 et GDC-0879) qui inhibent sélectivement l’enzyme kinase BRAF contenant la mutation V600E sont en cours de développement clinique. Dans les lignées cellulaires cancéreuses mutantes BRAF, ces inhibiteurs sélectifs de BRAF bloquent puissamment la signalisation RAF-MEK-ERK. Cependant, dans les tumeurs qui sont BRAF WT, mais qui possèdent une mutation KRAS, ces inhibiteurs de BRAF activent cette même voie et doivent donc être évités dans les cancers présentant des mutations RAS .

La protéine kinase kinase activée par des agents mitogènes (MEK, également connue sous le nom de MAP2K) est en aval de BRAF dans la cascade de signalisation RAS-RAF-MEK de l’EGFR et utilise la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) comme substrat (voir figure 1) . Un certain nombre d’inhibiteurs de MEK, tels que l’AS703026, l’AZD6244 et le RO5068760, ont fait ou font actuellement l’objet d’essais cliniques de phase 1 et 2. Le développement de plusieurs inhibiteurs de MEK a été interrompu en raison de taux de réponse très faibles ou d’une toxicité oculaire. Ces agents ont cependant montré une activité préclinique substantielle sur des lignées cellulaires tumorales portant la mutation du gène BRAF V600E. Il a été établi que le gène KRAS possède un certain nombre d’effecteurs en aval qui ne sont pas bloqués par l’inhibition de la MEK et, de fait, les lignées cellulaires mutantes BRAF se sont révélées plus sensibles aux inhibiteurs de la MEK que les cellules mutantes KRAS. Il est impératif de pouvoir identifier les patients susceptibles de répondre aux inhibiteurs de MEK, et il semble que ceux qui présentent des mutations BRAF constituent un bon point de départ. Étant donné que la signalisation de KRAS opère par le biais d’un certain nombre d’effecteurs en aval, les patients présentant des mutations de KRAS peuvent avoir besoin d’une combinaison d’agents ciblés. Les preuves précliniques suggèrent que l’amplification du gène BRAF est un mécanisme de résistance aux inhibiteurs MEK et BRAF et une combinaison de ces inhibiteurs peut être une stratégie pour surmonter cela .

Une autre voie de l’EGFR est la voie PTEN/PI3K/AKT . PTEN code une phosphatase qui utilise le phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP-3) comme substrat principal . La perte de la fonction PTEN entraîne une augmentation de la concentration de PIP-3, et l’hyperphosphorylation d’AKT qui en résulte protège les cellules tumorales de l’apoptose. Environ 60 % des CCR primaires présentent une hyperphosphorylation de l’AKT. La perte de PTEN, les mutations activatrices du polypeptide alpha catalytique de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3CA) et les mutations activatrices de KRAS/BRAF/MAPK confèrent une résistance à l’apoptose induite par le cetuximab. Chez les patients atteints de tumeurs KRAS WT traités par un régime à base de cetuximab, la perte de PTEN était associée à une durée de vie significativement plus courte. Environ un tiers des CCR présentent des mutations somatiques activatrices de PIK3CA, et il a été signalé que ces mutations permettent de prédire l’absence de bénéfice d’un traitement anti-EGFR. D’autres altérations génétiques qui pourraient conférer une résistance aux anticorps monoclonaux antiEGFR comprennent un inhibiteur de la signalisation PI3K, la coamplification de PAK4 (protéine kinase activée par p-21) et d’AKT, qui sont des médiateurs en aval de la signalisation PI3K, et l’amplification d’IRS2 (substrat 2 du récepteur de l’insuline), qui est un activateur en amont de la signalisation PI3K .

4. Stratégies pour surmonter la résistance

Un certain nombre d’approches du problème de la résistance au traitement par anticorps monoclonal antiEGFR ont été étudiées et sont en cours. L’association des anticorps monoclonaux anti-EGFR à une chimiothérapie cytotoxique a déjà été abordée. L’erlotinib et le géfitinib, deux petites molécules orales inhibitrices de l’EGFR, sont inactives par elles-mêmes. L’association de l’erlotinib avec la capécitabine et l’oxaliplatine chez les patients déjà traités et l’association du géfitinib avec FOLFOX ont été étudiées dans de petites études de phase II avec des résultats favorables, mais des essais randomisés avec la chimiothérapie seule comme contrôle sont nécessaires. La bithérapie anti-EGFR avec des anticorps monoclonaux anti-EGFR et des inhibiteurs de la TK anti-EGFR peut surmonter la résistance à l’un ou l’autre médicament seul. Un taux de réponse de 41% a été rapporté pour l’association de cetuximab et d’erlotinib chez les patients atteints de maladie réfractaire, cependant cela était limité aux patients avec des tumeurs KRAS et BRAF WT .

L’EGFR et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ont plusieurs voies de transduction du signal en commun, les données précliniques révélant que les associations de médicaments antiEGFR et antiVEGF ont une activité synergique . L’étude BOND-2 a randomisé des patients atteints d’une maladie réfractaire à l’irinotécan et à l’oxaliplatine mais n’ayant jamais reçu de bevacizumab pour qu’ils reçoivent du cetuximab et du bevacizumab avec ou sans irinotécan. Les taux de réponse, le TTP et la SG étaient en faveur du régime à trois médicaments, mais ces résultats n’ont pas été confirmés dans une étude ultérieure de cette combinaison. Deux autres essais randomisés de phase III ont montré que les associations d’anticorps monoclonaux anti-EGFR et de bevacizumab n’améliorent pas les résultats et peuvent même entraîner une augmentation de la toxicité, indépendamment du statut mutationnel de KRAS. L’essai PACCE a évalué le panitumumab associé à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan plus le bevacizumab. Le bras à double anticorps monoclonal a été associé à une toxicité accrue et à une SSP significativement plus courte chez les patients présentant à la fois des tumeurs KRAS WT et mutantes. Des résultats similaires ont été observés avec l’association du cetuximab à un régime contenant de la capécitabine, de l’oxaliplatine et du bevacizumab dans l’essai CAIRO2 .

De nouveaux agents et combinaisons sont employés pour tenter de surmonter la résistance aux anticorps monoclonaux anti-EGFR. Le Motesanib, un inhibiteur oral du VEGF, du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDFG) et des récepteurs Kit est étudié avec ou sans panitumumab chez les patients atteints de maladie réfractaire . Un certain nombre d’inhibiteurs de la kinase BRAF mutante sont en cours de développement clinique, comme indiqué ci-dessus. AMG 102 est un anticorps monoclonal expérimental contre le facteur de croissance des hépatocytes humains (également connu sous le nom de cMET, dont la surexpression est corrélée à la résistance au cetuximab) est étudié en combinaison avec le panitumumab chez les patients atteints de CRC métastatique .

5. Thérapie néoadjuvante et adjuvante

Compte tenu du bénéfice clinique des anticorps monoclonaux anti-EGFR chez les patients atteints de maladie métastatique, l’évaluation de ces thérapies en tant que traitement postopératoire (adjuvant) était justifiée. Dans le cadre d’un traitement adjuvant, l’éradication de la maladie micrométastatique est associée à une augmentation des taux de guérison. L’étude N0147 a randomisé 1 760 patients atteints d’un cancer du côlon KRAS WT de stade III réséqué, en leur proposant FOLFOX avec ou sans cetuximab. Une analyse intermédiaire a conduit à la fermeture prématurée de cet essai après qu’il ait été déterminé qu’aucun groupe de patients ne bénéficiait du cetuximab . Initialement, cet essai a recruté des patients indépendamment du statut mutationnel de KRAS, et parmi les 658 patients présentant un KRAS mutant, l’ajout de cetuximab à FOLFOX a entraîné une altération de la survie sans maladie (DFS) et une tendance à l’altération de la SG .

Chez les patients atteints de cancer du rectum, l’EGFR est une cible logique en association avec la radiothérapie (RT) néoadjuvante. Des analyses rétrospectives ont démontré des taux de réponse pathologique complète (pCR) plus faibles et une DFS plus courte chez les patients atteints de cancer du rectum exprimant l’EGFR et traités par RT néoadjuvante, ce qui suggère que la radiosensibilité pourrait être augmentée en ciblant l’EGFR. Plusieurs études de phase I/II ont examiné les combinaisons de cetuximab et de chimioradiothérapie dans le cadre du traitement néoadjuvant des patients atteints de cancer du rectum. Ces études ont démontré que le cétuximab pouvait être associé en toute sécurité à la chimioradiothérapie préopératoire, mais que les taux de RCP étaient faibles (5 à 12 %). Dans deux de ces études, des analyses ultérieures ont été effectuées pour corréler le statut de mutation de KRAS avec le taux de réponse. Parmi les patients présentant des tumeurs KRAS WT, Bengala et al. ont signalé une tendance à un taux plus élevé de régression tumorale (36,7 % pour KRAS WT contre 11 % pour KRAS mutant), mais cette tendance n’était pas statistiquement significative () . Debucquoy et al. n’ont pas non plus trouvé de corrélation entre les tumeurs KRAS WT et la réponse pathologique au traitement. À notre connaissance, le panitumumab n’a pas été étudié en association avec la RT chez les patients atteints de cancer du rectum. Compte tenu de l’échec des anticorps monoclonaux anti-EGFR à démontrer un bénéfice dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III WT KRAS, l’intérêt de poursuivre l’étude de ces agents pour le cancer du rectum est douteux.

Précliniquement, le géfitinib a démontré une meilleure radiosensibilisation . Valentini et al. a étudié l’association du géfitinib, du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue et de la RT pelvienne chez 41 patients atteints d’un cancer du rectum localement avancé et a rapporté un taux de pCR de 30%, cependant la toxicité était un problème et des études supplémentaires sont nécessaires pour établir la sécurité de cette combinaison .

L’effet d’une thérapie combinée anti-EGFR et anti-VEGF en combinaison avec une chimioradiothérapie préopératoire pour le cancer du rectum reste inconnu, cependant étant donné les résultats négatifs rapportés pour le blocage combiné de l’EGFR et du VEGF chez les patients atteints de CRC métastatique en combinaison avec la chimiothérapie, les études examinant cette avenue sont peu probables . Blaszkowsky et al. ont réalisé une petite étude sur l’association du bevacizumab, de l’erlotinib et du 5-FU avec la RT chez des patients atteints de cancer du rectum localement avancé. Le régime s’est avéré bien toléré et très actif, avec un taux de RCP de 47 %, et pourrait mériter une étude plus approfondie. Cependant, la valeur de la RCP en tant que substitut de la SSM et de la SG est incertaine.

6. Conclusion

Les anticorps monoclonaux anti-EGFR font partie des options thérapeutiques standard pour les patients atteints de CCR métastatique étant donné leur efficacité établie. Il est maintenant clair que le bénéfice des anticorps monoclonaux anti-EGFR est isolé aux patients avec des tumeurs KRAS WT. Il semble que le statut mutationnel de KRAS ne soit que le début de notre compréhension de l’EGFR en tant que composant intégral de la biologie du CCR. Étant donné que seul un sous-ensemble de patients répond à la thérapie anti-EGFR, il est nécessaire de disposer de meilleurs prédicteurs pour guider la sélection des patients pour une telle thérapie. Plusieurs composants importants de la voie de signalisation de l’EGFR ont été découverts, notamment BRAF, PTEN, AKT et PI3K, qui méritent d’être étudiés plus avant en tant que prédicteurs de la réponse aux traitements existants ou en tant que cibles de nouvelles interventions. L’issue néfaste inattendue associée au blocage combiné de l’EGFR et du VEGF rappelle tout ce qu’il reste à apprendre. De nouvelles combinaisons et de nouveaux agents continueront à faire la lumière sur la manière de surmonter la résistance aux inhibiteurs de la voie de l’EGFR et, espérons-le, de nouvelles cibles seront identifiées. Des études supplémentaires sur la façon d’employer nos connaissances sur les inhibiteurs de la voie EGFR pour améliorer les résultats dans le cadre adjuvant et néoadjuvant sont également justifiées.

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