Chimie médicinale

Introduction

La chimie médicinale est une discipline qui englobe la conception, le développement et la synthèse de médicaments pharmaceutiques. Cette discipline combine des compétences issues de la chimie, notamment de la chimie organique synthétique, de la pharmacologie et d’autres sciences biologiques. L’évaluation des propriétés des médicaments existants fait également partie de la chimie médicinale.

L’utilisation de plantes, de minéraux et de parties d’animaux en tant que médicaments a été enregistrée depuis les civilisations les plus anciennes. Avec l’évolution des connaissances, les moyens de découverte des médicaments ont également évolué. Les nouvelles molécules ayant un intérêt pharmaceutique potentiel, les « hits », sont des produits naturels, ou des composés générés par la chimie computationnelle, ou des composés issus d’un criblage de bibliothèques chimiques, de la chimie combinatoire, et de la biotechnologie pharmaceutique. Le composé « hit » est amélioré pour ses propriétés pharmacologiques, pharmacodynamiques et pharmacocinétiques par des modifications chimiques ou de groupes fonctionnels, ce qui le transforme en composé principal. Un composé principal doit avoir une structure connue et un mécanisme d’action connu. Le composé principal est ensuite optimisé pour devenir un candidat médicament sûr à utiliser dans les essais cliniques chez l’homme (figure 1) .

Chimie médicinale figure 1

Figure 1. Un calendrier pour la découverte de médicaments.

Découverte de médicaments
Produits naturels

Les produits naturels ont été des sources majeures de composés principaux dans la découverte de nouveaux médicaments pour le traitement des maladies infectieuses, des troubles lipidiques, des maladies neurologiques, des maladies cardiovasculaires et métaboliques, des maladies immunologiques, inflammatoires et connexes, et des maladies oncologiques (tableau 1) . Parmi les entités pharmaceutiques approuvées dans le monde entre 1981 et 2006, 5,7 % étaient des produits naturels et 27,6 % des molécules dérivées de produits naturels, tandis que de 2005 à 2010, sept produits naturels et 12 dérivés de produits naturels ont été approuvés pour une utilisation en pratique clinique . La médecine traditionnelle, cependant, peut également produire de fausses pistes, comme cela a été examiné récemment pour la curcumine .

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Domaine de la maladie Nom générique (nom commercial) Composé principal Année
Antibactérien Doripenem (Finibax/Doribax®) Thienamycine 2005
Antiparasitaire Fumagilline (Flisint®) Fumagilline 2005
Oncologie Romidepsine (Istodax®) Romidepsine 2009
Maladie d’Alzheimer Galantamine (Reminyl®) Galantamine 2002
Immunosuppression Mycophénolate sodique (Myfortic®) Acide myophénolique 2003
Dyslipidémie Rosuvastatine (Crestor®) Mévastatine 2003
Douleurs Capsaïcine (Istodax®) Capsaïcine 2009
Diabète Exénatide (Byetta®) Exénatide 2006
Tableau 1. Exemples de produits naturels et de dérivés de produits naturels actuellement utilisés en clinique.

Sélection d’un organisme

Les composés naturels présentent une grande diversité chimique. Ils proviennent de différents organismes. Le choix des plantes, des micro-organismes, des champignons ou d’autres organismes pour la recherche de nouveaux composés tend à être basé sur un criblage aléatoire, la sélection de groupes taxonomiques spécifiques, un groupe chimiotaxonomique de métabolites secondaires comme les alcaloïdes, la surveillance de la base de données d’une collection d’espèces ou l’approche ethnomédicale. Plusieurs médicaments retracent leur origine à une utilisation ethnobotanique .

Collecte d’échantillons

0,3 à 1 Kg de plante séchée ou 1 Kg de poids humide d’échantillons marins doivent être prélevés sur différentes parties de l’organisme. Si l’échantillon doit être recollecté, il doit être effectué dans la même localisation et au même moment de la journée, car des habitats différents peuvent conduire à des métabolites secondaires différents. Il est également important de déposer un spécimen de référence représentatif dans un dépôt central, afin d’y avoir accès ultérieurement. Outre les plantes, au cours de la dernière décennie, l’intérêt pour les champignons, les cyanobactéries d’origine marine et l’évolution des techniques de « genome mining » pour la culture de micro-organismes en laboratoire ont conduit à la découverte de nouveaux produits naturels .

Extraction

Les protocoles d’extraction diffèrent d’un laboratoire à l’autre. L’extraction initiale des plantes se fait généralement avec un solvant polaire, comme le méthanol ou l’éthanol. Elle est ensuite soumise à un processus de dégraissage par partition avec un solvant non polaire, comme l’hexane ou l’éther de pétrole. L’extrait est partagé entre un solvant semi-polaire, comme le chloroforme ou le dichlorométhane, et un solvant aqueux polaire. Les organismes marins et aquatiques sont extraits frais avec du méthanol ou du dichlorométhane. Les tannins végétaux doivent être éliminés des extraits. Leur présence peut entraîner une précipitation des protéines et une inhibition des enzymes, interférant avec les tests biologiques .

Purification et isolement

La séparation du composé actif se fait par plusieurs techniques chromatographiques. La chromatographie liquide à haute pression (HPLC) et son couplage avec les tests de criblage à haut débit (HST) simplifient la purification et l’isolement des composés actifs. Les composés sont identifiés par résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (MS). Ces techniques, lorsqu’elles sont couplées à la chromatographie liquide (CL), permettent simultanément la purification et l’élucidation de la structure des composés biologiquement actifs. La purification et l’isolement du composé actif sont mesurés par des tests biologiques. Les essais HTS peuvent évaluer un grand nombre d’extraits ou de composés dans un contexte cellulaire ou non cellulaire.

En plus de la CLHP, une nouvelle méthode combinant la chromatographie à contre-courant à haute vitesse (HSCCC) et la chromatographie d’exclusion de taille avec un Sephadex LH-20 a été appliquée efficacement pour extraire les composés neuroprotecteurs de l’algue brune marine, Ecklonia maxima . La structure des composés isolés a été vérifiée par RMN et MS.

Le défi majeur dans le développement des composés naturels est d’obtenir des quantités significatives pour un développement ultérieur. La recollection des espèces d’origine, ou la culture de tissus végétaux, ou la culture et la fermentation à grande échelle pour les microbes d’origine terrestre peuvent produire les composés à grande échelle . Les composés naturels peuvent également être synthétisés. Par exemple, Kawano S et al ont réalisé la synthèse totale d’un des halichondrines, un groupe de produits naturels structurellement complexes isolés de diverses éponges marines, et ont abordé la question de l’approvisionnement limité en matériaux .

Chimie computationnelle

La modélisation moléculaire, ou plus généralement la chimie computationnelle, est devenue une partie bien établie du développement de médicaments. La modélisation moléculaire recherche de nouvelles molécules, sur la base d’une plateforme théorique ou en criblant une bibliothèque. Les informations cristallographiques et/ou RMN sur les récepteurs et les cibles spécifiques, comme le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), permettent, grâce aux techniques de modélisation moléculaire, de concevoir de nouvelles molécules pour la cible. D’autres approches utilisent des molécules actives connues comme cible, et conçoivent de nouvelles molécules ou recherchent dans les bibliothèques des molécules similaires (figure 2).

La modélisation des interactions protéine-protéine (IPP) devient un outil précieux pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des modificateurs sélectifs des IPP. Par exemple, une nouvelle méthode combine la spectrométrie de masse de réticulation avec des approches de modélisation pour générer des anticorps inhibiteurs de l’interaction entre R7BP, un régulateur de la sensation de démangeaison, et RGS7/Gβ5 . L’activité inhibitrice a été évaluée par spectroscopie de résonance plasmonique de surface.

Chimie médicinale figure 2

Figure 2. Approches de chimie computationnelle pour le développement de nouveaux médicaments.

Les molécules « hit » trouvées peuvent être synthétisées en laboratoire ou achetées. Après évaluation et divulgation de la relation structure-activité (SAR), de nouvelles études de modélisation moléculaire peuvent être réalisées pour trouver une molécule plus active ou pour optimiser la molécule trouvée (Figure 2).

La chimie computationnelle est basée sur la visualisation et la manipulation de modèles moléculaires tridimensionnels. La rotation des liaisons, la construction de structures, les mécanismes et/ou la dynamique moléculaires, l’analyse conformationnelle, les propriétés électroniques, la visualisation des surfaces moléculaires et le calcul de diverses propriétés physiques sont possibles grâce à la modélisation moléculaire. Les techniques utilisées sont les mécanismes moléculaires et les simulations de dynamique moléculaire, les techniques de Monte Carlo, l’arrimage des ligands et les méthodes de criblage virtuel.

Les systèmes actuels de pointe permettent de travailler avec plus de 20 molécules et des milliers de points de surface moléculaire en temps réel. Chaque molécule peut être étiquetée en couleur et contrôlée en trois dimensions, où les distances intramoléculaires et les angles dièdres non contigus peuvent être ajustés et surveillés. La forme, la charge et l’hydrophobie des atomes de la molécule peuvent également être simulées. Le gradient de potentiel électrostatique ou le champ électrique peuvent également être représentés graphiquement à l’aide de vecteurs courts. La modélisation moléculaire nécessite de faire des liaisons, de rompre des liaisons, de fusionner des anneaux, de supprimer des atomes, d’ajouter des atomes, d’ajouter des hydrogènes, d’inverser le centre chiral, etc. Ces opérations doivent permettre d’obtenir une structure raffinée pour une cible sélectionnée.

Une méthode d’apprentissage par renforcement basée sur les fragments a été mise en œuvre pour concevoir de nouveaux composés avec des fonctions spécifiques . Cette méthode, l’optimisation multiparamétrique profonde basée sur les fragments, utilise des réseaux de mémoire à long terme à court terme pour créer de nouvelles molécules avec les propriétés requises à partir de composés principaux en modifiant leurs parties. Un modèle acteur-critique, la base de cette approche, met en œuvre l’apprentissage par différence temporelle.

Plusieurs systèmes ont été développés pour stocker et récupérer les informations générées par la modélisation moléculaire. Le nombre de nouvelles molécules générées par la modélisation moléculaire peut atteindre des milliers pour une cible, ce qui fait de la synthèse et de l’évaluation biologique de toutes ces nouvelles molécules un défi. Le développement de cribles virtuels a permis de surmonter le problème précédent. Après l’évaluation du criblage virtuel, seules les molécules présentant l’activité biologique requise seraient synthétisées ou achetées pour une évaluation biologique ultérieure.

La chimie click

La chimie click est une nouvelle méthode pour synthétiser des composés similaires aux médicaments qui peuvent potentialiser la découverte de médicaments en utilisant des réactions pratiques et simples. Par exemple, des hydrogels biomimétiques ont été synthétisés pour l’encapsulation de cellules par gélification d’hydrogel. La synthèse a été réalisée en liant l’acide hyaluronique et le sulfate de chondroïtine avec du diacrylate de polyéthylène glycol et en modifiant les degrés de thiol des glycosaminoglycanes. L’encapsulation a montré la viabilité élevée des cellules et a été efficace pour étudier les réponses cellulaires 3D.

De même, les techniques de chimie click combinées au criblage basé sur la cytométrie en flux ont été appliquées pour générer des aptamères . Cette approche présente plusieurs avantages, comme la possibilité d’effectuer une variété de modifications chimiques et de cribler un grand nombre d’aptamères. En particulier, des aptamères présentant une affinité élevée pour l’épinéphrine et la concavaline A ont été générés.

Bases de données chimiques

Une abondance de composés est synthétisée et évaluée biologiquement, presque quotidiennement. Ces dernières années, environ 2000 à 3000 composés ont été publiés dans les principales revues de chimie médicinale.

PubChem, CheMBL et BindingBD sont des bases de données publiques de composés et de leur bioactivité. D’autres bases de données telles que ChemBank et IUPHARDB sont également disponibles (tableau 2). Drug Repurposing Hub et ZINC15 sont utilisées pour le criblage virtuel, par exemple, pour de nouveaux antibiotiques .

Le National Institute of Health (NIH) a fondé en 2004 la base de données PubChem, une bibliothèque publique contenant plus de 33 millions de composés. L’objectif principal de cette base de données est de collecter et de diffuser des informations sur les activités biologiques des petites molécules. Elle a commencé par collecter les essais biologiques réalisés au NIH, aujourd’hui elle accepte des données provenant d’autres sources comme les dépôts. PubChem ne comprend pas d’informations extraites de la littérature, cependant l’incorporation des données de CheMBL et BindingBD permet d’accéder à plusieurs ensembles de données bibliographiques curatées . En septembre 2019, la base de données contient 96 324 655 composés, 235 712 478 substances, 1 067 644 essais biologiques, 268 177 463 bioactivités, 17 847 cibles protéiques et 58 029 cibles génétiques.

Nom de la base de données Nombre de composés Site web
PubChem 96 millions http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
CheMBL 1.87 millions https://www.ebi.ac.uk/chembl/
BindingBD 0.76 millions
ChemSpider 76 millions http://www.chemspider.com/
DrugBank 13,370 http://www.drugbank.ca/
SwissADME http://www.swissadme.ch/
Tableau 2. Exemples choisis de bases de données chimiques, en date de septembre 2019.

CheMBL a été initiée avec un ensemble de produits commerciaux, elle est devenue publique en janvier 2010. Cette bibliothèque capture les données de la littérature en chimie médicinale. Dans le champ d’application de cette base de données sont les affinités protéine-ligand et les données cellulaires. Plus récemment, ChEMBL a intégré des protéines thérapeutiques et d’autres types de médicaments en plus des données sur les petites molécules. La version ChEMBL24_1 contient 1 879 206 composés, 1 125 387 essais, 12 481 cibles et 72271 documents, en date de septembre 2019.

BindingBD a vu le jour dans un environnement académique, à la fin des années 1990. Cette base de données se concentrait initialement sur les petites molécules ayant une activité biologique rapportée. BindingBD se concentre sur les conditions de l’essai et les facteurs signalés comme influençant le résultat de l’essai, tels que le pH, la température et les substrats. Le criblage virtuel peut être effectué directement à l’aide des outils du site Web de BindingBD . En septembre 2019, BindingDB contient 1 714 438 données de liaison, pour 7 336 cibles protéiques et 761 317petites molécules.

Avec le nombre croissant de composés publiés chaque année, l’importance des chimiothèques en libre accès dans la découverte de médicaments est critique.

Chimie combinatoire

La chimie combinatoire est définie comme la synthèse en laboratoire ou la conception assistée par ordinateur d’un grand nombre de molécules, à partir d’un seul échafaudage. L’échafaudage doit avoir divers points de modification, par combinaison avec des molécules connues ou des molécules dérivées d’une étude de modélisation moléculaire. La chimie combinatoire a été utilisée pour optimiser un composé principal.

L’une des meilleures approches en chimie combinatoire consiste à utiliser un échafaudage central avec plusieurs substituants, qui peuvent être modifiés indépendamment. Cette approche augmente la possibilité de trouver une molécule « hit », puisque les molécules synthétisées ont une plus grande diversité moléculaire .

La synthèse parallèle, une méthode de chimie combinatoire, permet la formation d’un grand ensemble de composés. Le mélange formé peut être testé pour son activité biologique. Si le mélange ne présente pas d’activité, il peut être archivé et testé ultérieurement pour d’autres activités biologiques. Lorsque le mélange s’avère actif, le défi consiste à isoler le composé actif. L’un des inconvénients des molécules synthétisées en chimie combinatoire est qu’elle présente une faible diversité, par rapport aux composés naturels .

La majorité de la synthèse combinatoire est réalisée par des techniques en phase solide. Le produit de départ est lié, directement ou par l’intermédiaire d’un lieur, à une bille. Les réactifs sont ajoutés et le produit est formé. Cette procédure peut être répétée plusieurs fois en utilisant le produit précédemment formé comme matière première (figure 3). Le produit peut être retiré de la bille ou testé directement avec la bille attachée, pour l’activité biologique. La perle réduit les réactions secondaires et la formation de sous-produits. Les linkers doivent être résistants aux conditions de réaction et facilement éliminés après la synthèse.

Chimie médicinale figure 3

Figure 3. Schéma simplifié de la chimie combinatoire.

Les techniques simples de la chimie combinatoire permettent la synthèse d’un produit par récipient. Les méthodes plus complexes, comme la synthèse combinatoire mixte, permettent la synthèse de mélanges complexes. Les techniques manuelles de synthèse d’un composé par récipient, comme la procédure du sachet de thé de Houghton, sont encore utilisées. La synthèse parallèle automatisée est actuellement la méthode la plus utilisée.

La synthèse de grandes quantités de composés divers fait souvent appel à la technique du mix and split. Dans cette méthode, le premier mélange de composés synthétisé est divisé en n parties, les n parties sont à nouveau soumises à une nouvelle modification, synthétisant z nouveaux mélanges (z = n × nombre de modifications différentes). Cette procédure peut être répétée jusqu’à ce que le nombre de modifications souhaitées soit atteint. Les mélanges peuvent être testés avant qu’une nouvelle modification ne soit effectuée. Cela permettra d’exclure les mélanges où aucune activité biologique n’est observée, évitant ainsi toute nouvelle modification.

Lorsqu’un mélange est biologiquement actif, des techniques de micromanipulation, de déconvolution récursive et de libération séquentielle peuvent être utilisées pour séparer le ou les composés actifs. L’identification et l’élucidation structurelle sont réalisées après l’isolement du ou des composés actifs.

L’évaluation des bibliothèques générées par la chimie combinatoire est généralement réalisée par HTS . Des méthodes de criblage par fluorescence et chimioluminescence sont en cours de développement ; elles permettent l’identification simultanée des composés actifs.

La chimie combinatoire apporte également des avantages évidents à la recherche sur les nanomatériaux. Elle permet notamment de réaliser des synthèses contrôlées par la chiralité. Une méthode récemment développée permet d’assembler des précurseurs de nanotubes de carbone avec toute chiralité possible en une seule étape . La génération de précurseurs est suivie de la fixation sur la surface métallique, de la cyclodéshydrogénation et de l’élongation de nanotubes de carbone avec une chiralité établie.

Biotechnologie pharmaceutique

La biotechnologie pharmaceutique est un domaine récent de la chimie médicinale, produisant de nouveaux produits thérapeutiques et diagnostiques. Les produits courants sont les peptides et les protéines, les hormones de différentes origines et les enzymes, y compris les vaccins et les anticorps monoclonaux (tableau 3). La découverte de nouveaux médicaments en biotechnologie pharmaceutique se fait par la génomique, la transcriptomique, la protéomique, la pharmacogénomique et la métabolique.

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Domaine pathologique Nom générique (nom commercial) Type de bioproduit
Type II. diabète Exenatide (Byetta®) Peptide
Oncologie (Cancer de la prostate) Degarelix (Firmagon®) Peptide
Ostéoporose Tériparatide (Forteo®) Hormone
Type I diabète Glucagon (GlucaGen®) Hormone
Hépatite C Consensus Interferon (IFN Alfacon-1®) Enzyme
Arthrite rhumatismale Anakinra (Kineret®) Enzyme
Polio Polio (Ipol®) Vaccin
Measles Rubella (Meruvax®) Vaccin
Lupus Belimumab (Benlysta®) Anticorps monoclonal
Asthme Omalizumab (Xolair®) Anticorps monoclonal
Tableau 3. Quelques exemples de produits pharmaceutiques biotechnologiques actuellement utilisés en clinique.

Optimisation de la molécule principale

L’optimisation d’une molécule principale peut être faite après qu’un composé « hit » ait été trouvé par une évaluation biologique. L’optimisation vise à améliorer l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du médicament (propriétés ADME), la réduction de la toxicité et l’amélioration de l’efficacité.

L’optimisation peut se faire par synthèse chimique, chimie computationnelle ou/et chimie combinatoire. Celles-ci doivent prendre en compte les études SAR et le mécanisme d’action préliminaire. L’optimisation des pistes peut orienter la recherche vers la synthèse d’un nouveau pharmacophore ou d’une molécule plus active (figure 1). Les techniques utilisées pour l’optimisation des pistes se recoupent avec la découverte de médicaments.

Un composé principal peut être modifié par le biais de ses groupes fonctionnels pour obtenir une meilleure absorption, éviter la dégradation enzymatique et améliorer le profil d’excrétion. L’amélioration de l’absorption peut se faire par la synthèse d’une pro-drogue. Pour éviter la dégradation enzymatique, le groupe cible peut être modifié pour bloquer l’action d’une enzyme métabolique clé. Le profil d’excrétion peut être amélioré par une modification chimique du composé principal afin de réduire la liaison à l’albumine, par exemple. La synthèse organique peut également améliorer les propriétés pharmacologiques d’une molécule principale, en augmentant la bioactivité et en réduisant les effets secondaires.

Le composé principal peut être modifié par combinaison avec une série de molécules provenant de bibliothèques chimiques ou de la modélisation moléculaire. Ceci peut être réalisé par les techniques de chimie combinatoire décrites précédemment. Cette procédure est particulièrement utile pour les composés principaux ayant différents groupes fonctionnels, qui peuvent être modifiés indépendamment par des techniques de mélange et de division. Les modifications réalisées par chimie combinatoire peuvent améliorer les propriétés ADME, et augmenter la spécificité et l’efficacité de la molécule lead.

La modulation computationnelle d’une molécule principale peut augmenter la spécificité lorsque l’image 3D structurelle de la cible est disponible, en adaptant la molécule à la cible. L’utilisation de la chimie computationnelle pour produire des ajustements presque parfaits pour une cible réduit également la probabilité d’effets secondaires et de toxicité. La chimie computationnelle est également utile pour créer et cribler virtuellement des composés principaux avec de meilleures propriétés d’absorption et moins de dégradation métabolique.

Les composés naturels peuvent faire l’objet d’une optimisation des pistes, avec des modifications chimiques, une optimisation de la formulation et une amélioration de la pharmacocinétique. Il est pertinent de référer que certaines conclusions SAR importantes peuvent être obtenues par l’observation de l’activité biologique des composés isolés en parallèle avec le composé principal .

Les composés sélectionnés à partir de la modélisation moléculaire et du criblage de bibliothèques chimiques et combinatoires peuvent être soumis à une optimisation par les techniques décrites. Ceci vise à améliorer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques des composés. Le SAR entre les différents composés peut également être dessiné dans cette phase.

Les études autour d’un candidat médicament potentiel peuvent toujours revenir au développement de la molécule principale à tout moment donné des études pré et cliniques. L’interaction de divers domaines tels que la chimie, la biologie, la biochimie, la pharmacologie et la médecine contribue à la réussite de la conception d’un médicament.

Déclarations

Le Dr Konstantin Yakimchuk a mis à jour l’article et ajouté des sections sur la chimie du clic en septembre 2019.

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