Indometasiinin farmakokinetiikka raskauden aikana | Rob Kettenburg

4 Keskustelu

PTL ja PTB ovat yleisimpiä perinataalisen sairastavuuden ja kuolleisuuden syitä. Indometasiinin käyttö raskauden aikana perustuu kokemukseen tutkimuksista, joissa lääkettä käytettiin PTL:n hoitoon. Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa indometasiini on osoittautunut lumelääkettä paremmaksi PTL:n hoidossa. Indometasiinia käytetäänkin yleisesti ensimmäisenä linetokoliittisena lääkkeenä naisille, joilla on PTL.

Indometasiinia voidaan antaa suun kautta tai peräsuoleen 50-100 mg:n latausannoksella, jota seuraa 25 mg suun kautta 4-6 tunnin välein. Tässä tutkimuksessa todettiin, että indometasiinin imeytyminen vakaassa tilassa raskaana olevilla koehenkilöillä oli nopeaa, ja keskimääräinen tmax-arvo oli 1,3 ± 0,7 h. Tämä arvo on samankaltainen kuin tmax-arvo ei-raskaana oleville koehenkilöille annetusta indometasiinista .

Taulukosta 3 käy ilmi, että tässä tutkimuksessa havaittu indometasiinin näennäinen puhdistuma raskauden aikana (14,5 ± 5,5 l/h) on suurempi kuin ei-raskaana oleville koehenkilöille raportoitu vakaan tilan puhdistuma (6,5-9,8 l/h). Raskauden aikana havaitun suuremman indometasiinipuhdistuman vuoksi neljä päivittäistä 25 mg:n lääkeannosta johtaa samaan indometasiiniluolaan raskaana olevilla koehenkilöillä kuin vain kolme päivittäistä 25 mg:n annosta ei-raskaana olevilla koehenkilöillä, joitaBaber ym. tutkivat. Cave-arvo raskaana olevilla koehenkilöillä oli myös 37 prosenttia pienempi kuin Cave-arvo, joka ilmoitettiin kolmen päivittäisen 25 mg:n annoksen jälkeen Alvánin ym. tutkimukseen osallistuneille henkilöille, jotka vastaavat paremmin tämän tutkimuksen raskaana olevien koehenkilöiden ikää ja ruumiinpainoa.

Taulukko 3

Tässä tutkimuksessa saatujen CL/Fss- ja Cavedatietojen vertailu raskaana olevilla koehenkilöillä, jotka saivat 25 mg indometasiinia suun kautta joka kuudes tunti, Cave- ja CL/Fss-tietoihin, jotka on ilmoitettu kirjallisuudessa muille kuin raskaana oleville.raskaana olevat koehenkilöt

Tutkimus Tutkimushenkilöt Aika (vuotta) Paino (kg) annos (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Tässä tutkimuksessa 25 raskaana olevaa naista 26.2 ± 6.5 79.7 ± 22.9 25 (6 h välein) 0.32 ± 0.09 14.5 ± 5.5
Alván et al. 5 urosta 22-29 65-93 25 (8 h välein) 0.51 ± 0.14 6.5 ± 1.6
Baber et al. 5 urosta + 15 ei-raskaana olevaa naarasta 55.3 NRa 25 (8 h välein) 0.32 ± 0.02 9.8
Rainsford et al. 16 urosta 20-32 75 ± 6.8 50 (8 h välein) 0.96 6.5

Arvot esitetään keskiarvona ± SD, jos saatavilla

CL/Fss näennäinen vakaan tilan oraalinen puhdistuma,Cave keskimääräinen vakaan tilan lääkeainepitoisuus,NR ei raportoitu

aNR, mutta perustuu raportoituun painonormalisoituun puhdistuma-arvoon (0.207L/h/kg) keskimääräisen painon arvioidaan olevan noin 50 kg

Havaitut indometasiinin näennäisen puhdistuman suurenemiset raskaana olevilla naisilla saattavat johtua imeytymiseroista, lisääntyneestä virtsaan erittymisestä, pienentyneistä albumiinipitoisuuksista tai lääkkeen laajemmasta maksametaboliasta raskauden aikana. Vaikka raskauteen liittyvät fysiologiset muutokset voivat vaikuttaa tiettyjen lääkkeiden imeytymiseen, aiemmissa tutkimuksissa havaittu indometasiinin täydellinen imeytyminen viittaa siihen, että tämä ei todennäköisesti ole merkittävä tekijä. Alle 5 % indometasiinista erittyy muuttumattomana virtsaan. Tässä tutkimuksessa keskimääräinenCLR oli vain 0,15 ± 0,07 l/h (n = 16), ja muuttumattoman indometasiinin keskimääräinen kumulatiivinen erittyminen virtsaan 6 tunnin steady-state-farmakokineettisen tutkimuksen aikana oli 280 ± 147 μg. Tämä on hieman yli 1 % annetusta annoksesta, ja Traeger ym. raportoivat vain hieman suuremman indometasiinin erittymisen virtsaan raskaana olevilla naisilla kuin ei-raskaana olevilla naisilla. Albumiinipitoisuuksien pieneneminen raskauden aikana voi johtaa sitoutumattoman indometasiinin osuuden kasvuun, mikä voi johtaa lääkkeen puhdistuman lisääntymiseen. Indometasiini metaboloituu laajasti vaiheen I metaboliiteiksi (kuten O-desmetylilindometasiiniksi) ja vaiheen II metaboliiteiksi (mukaan lukien indometasiinin asyyliglukuronidi, O-desmetylilindometasiinin asyyliglukuronidi ja O-desmetylilindometasiinin eetteriglukuronidi) . Indometasiinin biotransformaatiota O-desmetylilindometasiiniksi katalysoi pääasiassa sytokromi P450 (CYP) 2C9. Tämän entsyymin aktiivisuus näyttää lisääntyvän noin 1,5-kertaiseksi raskauden aikana, mikä vastaa indometasiinin näennäisen puhdistuman moninkertaistumista, joka havaittiin tähän tutkimukseen osallistuneilla raskaana olevilla henkilöillä. On esitetty, että raskauteen liittyvä estradiolipitoisuuksien nousu saattaa vaikuttaa CYP2C9:n aktiivisuuteen.

Yllä mainituista indometasiinin puhdistumaan vaikuttavista tekijöistä raskauden aikana lisääntynyt biotransformaatio saattaa olla merkittävin. Indometasiinin siirtymistä istukan kautta ei kuitenkaan pidä jättää huomiotta, sillä lääkkeen merkittäviä pitoisuuksia havaittiin napanuoraverinäytteissä. Näin ollen lääkkeen siirtymisnopeus sikiöosastoon vaikuttaa myös indometasiinin kokonaispuhdistumisnopeuteen äidin verenkierrosta. Tästä tutkimuksesta ei kuitenkaan voida päätellä, edellyttäisikö raskaana olevilla koehenkilöillä havaittu lisääntynyt puhdistuma suuremman annoksen antamista PTL:n hallitsemiseksi.

Tässä tutkimuksessa viideltä äiti-lapsi-parilta synnytyksen yhteydessä kerätyistä napanuoraveren tiedoista ilmeni, että napanuoraveren ja äidin plasman suhde oli 4,0 ± 1,1. Kun äidille oli annettu suun kautta 2,5 mg/kg:n kerta-annos hieman ennen synnytystä (175 mg, jos oletetaan 70 kg:n ruumiinpainoa), Traeger ym. havaitsivat napanuoran ja äidin välisen suhdeluvun vaihtelevan noin 0,16:sta 1,6:een riippuen siitä, milloin lääkkeen antamisesta oli kulunut aikaa. He havaitsivat, että suhdeluku oli lähellä ykköstä 4-5 tunnin kuluttua. Samoin Moise ym. havaitsivat cord-to-maternal-suhteen olevan lähellä ykköstä noin 6 tuntia 50 mg:n oraalisen kerta-annoksen jälkeen.

Tässä tutkimuksessa havaittu korkeampi cord-to-maternal-suhde on todennäköisesti korkeampi kuin nämä muut raportoidut arvot kahdesta syystä. Ensinnäkin tässä tutkimuksessa käytettiin tasaista tilaa, kun taas muissa tutkimuksissa määritettiin napanuoran ja äidin välinen suhde kerta-annoksen jälkeen.Indometasiinin arvioitu puoliintumisaika ennenaikaisilla ja vastasyntyneillä vauvoilla on lähes seitsemän kertaa pidempi kuin indometasiinin puoliintumisaika aikuisilla . Tämä hitaampi puhdistuma sikiöstä voi johtua kehittyvän sikiön heikentyneestä biotransformaatioreaktiokapasiteetista ja/tai indometasiinin farmakologisista vaikutuksista, jotka vähentävät sikiön virtsaneritystä. Koska lääke poistuu sikiöstä hitaammin, lääkettä voi kertyä enemmän ajan mittaan, mikä voi selittää korkeammat sikiön ja äidin väliset suhdeluvut, joita havaittiin vakioannostelussa.

Toinen tekijä, joka voi vaikuttaa sikiön ja äidin välisiin suhdelukuihin, on viimeisen annoksen ja synnytyksen välillä kulunut aika, joka tässä tutkimuksessa oli jopa 51 tuntia, mutta aiemmin julkaistuissa tutkimuksissa vain 1-9 tuntia . Kuvasta 2a nähdään, että sekä äidin että sikiön indometasiinipitoisuuksilla oli taipumus laskea sen ajan funktiona, joka kului siitä, kun viimeinen annos annettiin ennen synnytystä.

Kuviossa 2b on esitetty solun veripitoisuuksien suhde sekä viimeisestä annoksesta kuluneeseen aikaan että annostelun kokonaiskestoon.Korkein napanuoraveren pitoisuus havaittiin tapauksessa, jossa lääkettä oli annosteltu 14 peräkkäistä päivää ennen synnytystä ja viimeisestä annoksesta oli kulunut vain 8 tuntia.Vaikka datapisteitä on vain viisi, trendit napanuoraveren pitoisuuksien pienenemisestä pienentyneen annostelun keston lyhentyessä ja annoksen ja synnytyksen välisen ajan pidentyessä ovat yhteneväiset.

Yksi koehenkilö (#14 taulukossaS1) näytti olevan poikkeava, sillä hänellä oli alhaisempi altistuminen lääkkeelle ja korkeampi suun kautta tapahtuva puhdistuma muihin tutkittaviin verrattuna. Mitään käytettävissä olevia aputietoja ei erottunut selityksenä tälle havainnolle. Vaikka koehenkilö nro 14 ilmoitti polttavansa puoli askia savukkeita päivässä, ja tupakoinnin on osoitettu muuttavan joidenkin lääkeaineita metaboloivien entsyymien ilmentymistä, muista tähän tutkimukseen osallistuneista tupakoitsijoista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että tupakointi vaikuttaisi erityisesti farmakokineettisiin profiileihin. On mahdollista, että koehenkilö nro 14 on nopea metabolisti farmakogeneettisten erojen vuoksi, joita ei tutkittu tässä tutkimuksessa.

Vaikka farmakokineettisissä parametreissa ei ollut erityisiä trendejä raskauden iän funktiona, sillä yhdellä koehenkilöllä, jota tutkittiin 14. raskausviikolla, oli alhaisin Cmin-arvo ja AUCss-arvo, joka oli 25 % alhaisempi kuin muilla koehenkilöillä (raskausviikot 22-31). Koska raskauden alkuvaiheessa tutkittiin kuitenkin vain yhtä osallistujaa, ei voida tehdä johtopäätöksiä raskausajan vaikutuksesta indometasiinin farmakokinetiikkaan.

Taulukoissa S1, S2 ja S3 (ks. kohta ESM) esitettyjä kliinisiä tietoja arvioitiin sen selvittämiseksi, erosivatko niiden koehenkilöiden farmakokineettiset parametrit toisistaan, joille indometasiinia määrättiin PTL:n ja lyhyen kohdunkaulan vuoksi.Vaikka annostelun kestossa oli huomattavaa vaihtelua, indometasiinia lyhyen kohdunkaulan ja/tai suppilokalvojen vuoksi saaneet ottivat indometasiinia huomattavasti pidempään (30,5 ± 30,2 päivää) kuin ne tutkittavat, joille lääke oli määrätty PTL:n vuoksi (11,9 ± 11,1 päivää; p < 0,05). Lisäksi indometasiinin näennäinen puhdistuma vakaassa tilassa oli merkitsevästi suurempi niillä koehenkilöillä, joita hoidettiin lyhyen kohdunkaulan vuoksi (17,7 ± 8,1 L/h), kuin niillä koehenkilöillä, joita hoidettiin PTL:n vuoksi (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

PTL:n vuoksi hoidetuilla koehenkilöillä indometasiinin viimeisen indometasiiniannoksen ja synnytyksen väliin jäävän ajan pituus oli 12 koehenkilön kohdalla vähintään 11 päivää, ja heidän keskimääräinen painoindeksinsä (painoindeksinsä) oli 28,2 ±5,7 kg/m2. Niillä kolmella PTL:n vuoksi hoidetulla henkilöllä, jotka synnyttivät kolmen päivän kuluessa viimeisestä annoksesta, oli merkittävästi korkeampi BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2 ; p < 0,05). Vastaavasti indometasiinia kohdunkaulan lyhyyden ja/tai kalvojen suppiloitumisen vuoksi saaneilla henkilöillä viimeisen annoksen ja synnytyksen välinen aika oli vähintään 29 päivää viidellä henkilöllä, joiden keskimääräinen BMI oli 27,9 ± 5,8 kg/m2. Kolme kohdunkaulan lyhyyden ja/tai suppilomaisen kalvon vuoksi hoidettua koehenkilöä synnytti kolmen päivän kuluessa viimeisestä annoksesta, ja näiden koehenkilöiden keskimääräinen painoindeksi oli yleensä korkeampi (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Cmax-, AUCss- tai CL/Fss-arvoissa ei kuitenkaan ollut merkitseviä eroja niillä koehenkilöillä, joiden kohdalla synnytys oli viivästynyt tai ei viivästynyt vähintään 72 tuntia, 7 vuorokautta tai 30 vuorokautta viimeisen annoksen jälkeen. Niiden PTL:llä hoidettujen koehenkilöiden keskimääräinen Cmax-arvo, joiden synnytys viivästyi vähintään 30 päivää (1,36 ± 0,54 μg/ml; n = 7), oli yleensä korkeampi kuin niiden koehenkilöiden Cmax-arvo, joiden synnytys ei viivästynyt vähintään 30 päivää (0,95 ± 0,31 μg/ml; n = 8), mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää (p = 0,09). Farmakokineettisten parametrien ja kliinisten tulosten välisen korrelaation puuttuminen tässä tutkimuksessa on samankaltaista kuin nivelreumapotilaiden osalta oli raportoitu. Baber etal. vertasivat indometasiinin vakaan tilan farmakokinetiikkaa potilailla, jotka oli aiemmin luokiteltu indometasiinihoitoon reagoiviksi tai reagoimattomiksi, mutta reagoivien ja reagoimattomien farmakokineettisissä profiileissa ei havaittu merkitseviä eroja.

Oligohydramnioosi eli vähäinen lapsiveden määrä on potentiaalinen komplikaatio, joka voi aiheutua, jos raskauden aikana käytetään indometasiinia. Sitä havaittiin neljässä raskaudessa (ks. ESM:n taulukot S2 ja S3). Näiden neljän koehenkilön keskimääräinen tmax-arvo vakaan tilan farmakokineettisessä tutkimuksessa oli 0,63 ± 0,25 h. Muiden 20 koehenkilön kohdalla keskimääräinen tmax-arvo oli merkitsevästi viivästynyt (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); oligohydramnionia sairastaneiden ja sairastamattomien koehenkilöiden ryhmien välillä ei kuitenkaan ollut merkitseviä eroavaisuuksiaAUCss:ssa, Cmax:ssa, Cmin:ssä taiCL/Fss:ssa. Kirshonet al. havaitsivat, että pitkittynyt indometasiinihoito kohdussa voi aiheuttaa sikiön virtsanerityksen vähenemistä, mikä voi johtaa oligohydramnioosiin; tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa indometasiinin annostelupäivien määrässä niiden koehenkilöiden välillä, joilla oli oligohydramnioosi ja joilla ei ollut oligohydramnioosia (13,5 ± 5,8 vrt. 19,2 ± 23,2 vrk).

Leave a Reply

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.