Lääkekemia

Esittely

Lääkekemia on tieteenala, joka käsittää lääkeaineiden suunnittelun, kehittämisen ja synteesin. Tieteenalalla yhdistyy kemian, erityisesti synteettisen orgaanisen kemian, farmakologian ja muiden biologisten tieteiden asiantuntemus. Lääkekemiaan kuuluu myös olemassa olevien lääkkeiden ominaisuuksien arviointi.

Kasvien, mineraalien ja eläinten osien käyttö lääkkeinä on kirjattu jo muinaisista sivilisaatioista lähtien. Tietämyksen kehittymisen myötä kehittyivät myös keinot lääkkeiden löytämiseksi. Uudet molekyylit, joilla on potentiaalista farmaseuttista kiinnostavuutta, ”osumat”, ovat luonnontuotteita tai laskennallisella kemialla tuotettuja yhdisteitä tai kemiallisista kirjastoista, yhdistelmäkemiasta ja farmaseuttisesta bioteknologiasta peräisin olevia yhdisteitä. Hittiyhdisteen farmakologisia, farmakodynaamisia ja farmakokineettisiä ominaisuuksia parannetaan kemiallisilla tai funktionaalisten ryhmien muutoksilla, jolloin siitä tulee johtava yhdiste. Johtavalla yhdisteellä pitäisi olla tunnettu rakenne ja tunnettu vaikutusmekanismi. Johtava yhdiste optimoidaan edelleen lääkekandidaatiksi, jota on turvallista käyttää kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä (kuva 1) .

Lääketieteellinen kemia kuva 1

Kuva 1. Johtava yhdiste. Lääkkeiden löytämisen aikataulu.

Lääkkeiden löytäminen
Luonnontuotteet

Luonnontuotteet ovat olleet tärkeimpiä johtavien yhdisteiden lähteitä uusien lääkkeiden löytämisessä infektiosairauksien, rasvahäiriöiden, neurologisten sairauksien, sydän- ja verisuonisairauksien ja aineenvaihduntasairauksien, immunologisten, tulehduksellisten ja niihin liittyvien sairauksien sekä syöpäsairauksien hoidossa käytettävien uusien lääkkeiden löytämisessä (taulukko 1) . Vuosina 1981-2006 maailmanlaajuisesti hyväksytyistä lääkeaineista 5,7 prosenttia oli luontaistuotteita ja 27,6 prosenttia luontaistuotteista johdettuja molekyylejä, kun taas vuosina 2005-2010 seitsemän luontaistuotetta ja 12 luontaistuotteen johdannaista hyväksyttiin käytettäväksi kliinisessä käytännössä . Perinteinen lääketiede voi kuitenkin tuottaa myös vääriä johtolankoja, kuten äskettäin tarkasteltiin kurkumiinin osalta .

.

Tautialue Lääkkeen yleisnimi (kauppanimi) Johtava yhdiste Vuosi
Antibakteerinen Doripeneemi (Finibax/Doribax®) Tienamysiini 2005
Antiparasiittiset Fumagilliini (Flisint®) Fumagilliini 2005
Onkologia Romidepsiini (Istodax®) Romidepsiini 2009
Alzheimerin tauti Galantamine (Reminyl®) Galantamiini 2002
Immunosuppressio Mykofenolaattinatrium (Myfortic®) Mykofenolihappo 2003
Dyslipidemia Rosuvastatiini (Crestor®) Mevastatiini 2003
Kipu Kapsaisiini (Istodax®) Kapsaisiini 2009
Diabetes Exenatidi (Byetta®) Exenatidi 2006
TAULUKKO 1. Esimerkkejä tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevista luonnontuotteista ja luonnontuotejohdannaisista.

Organismin valinta

Luonnonyhdisteiden kemiallinen monimuotoisuus on suuri. Ne ovat peräisin erilaisista organismeista. Kasvien, mikro-organismien, sienten tai muiden organismien valinta uusien yhdisteiden tutkimiseen perustuu yleensä satunnaiseen seulontaan, tiettyjen taksonomisten ryhmien valintaan, sekundaaristen aineenvaihduntatuotteiden, kuten alkaloidien, kemotaksonomiseen ryhmään, lajikokoelman tietokantaseurantaan tai etnolääketieteelliseen lähestymistapaan. Useat lääkkeet ovat peräisin etnobotaanisesta käytöstä .

Näytteiden kerääminen

0,3-1 kg kuivattua kasvia tai 1 kg märkäpainoa merinäytteitä olisi kerättävä organismin eri osista. Jos näyte on kerättävä uudelleen, se olisi suoritettava samassa paikassa ja samaan aikaan vuorokauden aikana, koska eri elinympäristöt voivat johtaa erilaisiin sekundaarisiin aineenvaihduntatuotteisiin. Tärkeää on myös tallettaa edustava tositenäyte keskitettyyn arkistoon myöhempää käyttöä varten. Kasvien lisäksi viime vuosikymmenellä kiinnostus sieniin ja merestä peräisin oleviin syanobakteereihin sekä mikro-organismien viljelyyn laboratoriossa käytettävien ”genomin louhintatekniikoiden” kehittyminen ovat johtaneet uusien luonnontuotteiden löytämiseen.

Extraktio

Extraktioprotokollat vaihtelevat laboratoriokohtaisesti. Kasvien alkuperäinen uuttaminen tehdään yleensä polaarisella liuottimella, kuten metanolilla tai etanolilla. Sen jälkeen sille tehdään rasvanpoistoprosessi jakamalla se poolittomalla liuottimella, kuten heksaanilla tai petrolieetterillä. Uute jaetaan puolipolaarisen liuottimen, kuten kloroformin tai dikloorimetaanin, ja polaarisen vesiliuottimen välillä. Meri- ja vesieliöt uutetaan tuoreena metanolilla tai dikloorimetaanilla. Kasviperäiset tanniinit on poistettava uutteista. Niiden läsnäolo voi johtaa proteiinien saostumiseen ja entsyymien estymiseen, mikä häiritsee biologisia määrityksiä.

Puhdistus ja eristys

Aktiivisen yhdisteen erottaminen tapahtuu useilla kromatografisilla tekniikoilla. Korkeapainenestekromatografia (HPLC) ja sen yhdistäminen korkean läpimenon seulontamenetelmiin (HST) yksinkertaistavat aktiivisten yhdisteiden puhdistamista ja eristämistä. Yhdisteet tunnistetaan ydinmagneettisella resonanssilla (NMR) ja massaspektrometrialla (MS). Kun nämä tekniikat yhdistetään nestekromatografiaan (LC), ne mahdollistavat biologisesti aktiivisten yhdisteiden samanaikaisen puhdistuksen ja rakenteen selvittämisen. Aktiivisen yhdisteen puhdistaminen ja eristäminen mitataan biologisilla määrityksillä. HTS-määrityksillä voidaan arvioida suuri määrä uutteita tai yhdisteitä solupohjaisessa tai ei-solupohjaisessa yhteydessä.

HPLC:n lisäksi uutta menetelmää, jossa yhdistetään nopea vastavirtauskromatografia (HSCCC, high-speed counter-current chromatography) ja koon poissulkemiskromatografia Sephadex LH-20:n kanssa, on sovellettu tehokkaasti neuroprotektiivisten yhdisteiden uuttamiseen merellisestä ruskeasta ruskolevästä, Ecklonia maxima . Eristettyjen yhdisteiden rakenne todennettiin NMR:llä ja MS:llä.

Luonnollisten yhdisteiden kehittämisen suurin haaste on saada merkittäviä määriä jatkokehitystä varten. Alkuperäisten lajien uudelleen kerääminen tai kasvien kudosviljely tai maanpäällisen alkuperän mikrobien viljely ja fermentointi suuressa mittakaavassa voivat tuottaa yhdisteitä suuressa mittakaavassa . Luonnonyhdisteitä voidaan myös syntetisoida. Esimerkiksi Kawano S et al. onnistuivat täydellisessä synteesissä yhdestä halikondriineista, joka on ryhmä rakenteellisesti monimutkaisia luonnontuotteita, jotka on eristetty erilaisista merisienistä, ja ratkaisivat materiaalin rajallisen saatavuuden ongelman.

Laskennallinen kemia

Molekyylimallinnuksesta tai yleisemmin laskennallisesta kemiasta on tullut vakiintunut osa lääkekehitystä. Molekyylimallinnuksessa etsitään uusia molekyylejä teoreettisen alustan pohjalta tai seulomalla kirjastoa. Reseptorien ja erityisten kohteiden, kuten kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän (CFTR), kiteytymis- ja/tai NMR-tiedot mahdollistavat molekyylimallinnustekniikoiden avulla uusien molekyylien suunnittelun kyseistä kohdetta varten. Muissa lähestymistavoissa käytetään tunnettuja aktiivisia molekyylejä kohteena ja suunnitellaan uusia molekyylejä tai etsitään kirjastoista samankaltaisia molekyylejä (kuva 2).

Proteiini-proteiini-interaktioiden (PPI) mallintamisesta on tulossa arvokas väline uusien terapeuttisten strategioiden kehittämiseksi, jotka kohdistuvat selektiivisiin PPI-modifioijiin. Esimerkiksi uudessa menetelmässä yhdistetään ristikytkentämassaspektrometria ja mallinnuslähestymistavat, jotta voidaan tuottaa vasta-aineinhibiittoreita R7BP:n, kutinan aistimusta säätelevän R7BP:n, ja RGS7/Gβ5:n väliseen vuorovaikutukseen. Estävä aktiivisuus arvioitiin pintaplasmoniresonanssispektroskopialla.

Lääketieteellinen kemia kuva 2

Kuva 2. Lääketieteellinen kemia. Laskennallisen kemian lähestymistapoja uusien lääkkeiden kehittämiseen.

Löydetyt ”hitti”-molekyylit voidaan joko syntetisoida laboratoriossa tai ostaa. Arvioinnin ja rakenne-aktiivisuus-suhteen (SAR) paljastamisen jälkeen voidaan tehdä uusia molekyylimallinnustutkimuksia aktiivisemman molekyylin löytämiseksi tai löydetyn molekyylin optimoimiseksi (kuva 2).

Laskennallinen kemia perustuu kolmiulotteisten molekyylimallien visualisointiin ja manipulointiin. Sidosten kiertäminen, rakenteen rakentaminen, molekyylimekanismit ja/tai -dynamiikka, konformaatioanalyysi, elektroniset ominaisuudet, molekyylipintanäytöt ja erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien laskeminen ovat mahdollisia molekyylimallinnuksen avulla. Käytettyjä tekniikoita ovat molekyylimekanismi- ja molekyylidynamiikkasimuloinnit, Monte Carlo -tekniikat, ligandien telakointi ja virtuaaliset seulontamenetelmät.

Nykyaikaiset uusimmat järjestelmät mahdollistavat työskentelyn yli 20 molekyylin ja tuhansien molekyylipintapisteiden kanssa reaaliajassa. Jokainen molekyyli voidaan värimerkitä ja ohjata kolmiulotteisesti, jolloin molekyylinsisäisiä etäisyyksiä ja ei-yhteensopivia dihedraalikulmia voidaan säätää ja seurata. Myös molekyylin atomien muotoa, varausta ja hydrofobisuutta voidaan simuloida. Sähköstaattinen potentiaaligradientti tai sähkökenttä voidaan myös esittää graafisesti lyhyiden vektoreiden avulla. Molekyylimallinnus edellyttää make-bond-, break-bond-, fuse-rengas-, delete-atom-, add-atom-, add-hydrogens-, invert chiral center- jne. toimintoja. Näiden operaatioiden pitäisi mahdollistaa valitun kohteen tarkennettu rakenne.

Fragmenttipohjainen vahvistusoppimismenetelmä on toteutettu uusien yhdisteiden suunnittelemiseksi tietyillä toiminnoilla . Tämä menetelmä, syvä fragmenttipohjainen moniparametrinen optimointi, käyttää pitkäkestoisen lyhytkestoisen muistin verkkoja luomaan uusia molekyylejä, joilla on vaaditut ominaisuudet, johtavista yhdisteistä muokkaamalla niiden osia. Toimijakriittinen malli, joka on tämän lähestymistavan perusta, toteuttaa ajallisen eron oppimisen.

Moneita järjestelmiä on kehitetty molekyylimallinnuksen tuottaman tiedon tallentamiseen ja hakemiseen. Molekyylimallinnuksen tuottamien uusien molekyylien määrä voi olla tuhansia yhtä kohdetta varten, mikä tekee kaikkien näiden uusien molekyylien synteesistä ja biologisesta arvioinnista haastavaa. Virtuaaliseulontojen kehittäminen mahdollisti edellisen ongelman ratkaisemisen. Virtuaalisen seulonta-arvioinnin jälkeen syntetisoitaisiin tai ostettaisiin vain ne molekyylit, joilla on tarvittava biologinen aktiivisuus, biologista jatkoarviointia varten.

Click-kemia

Click-kemia on uusi menetelmä lääkeaineen kaltaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi, joka voi tehostaa lääkkeiden löytämistä hyödyntämällä käytännöllisiä ja yksinkertaisia reaktioita. Esimerkiksi biomimeettisiä hydrogeelejä on syntetisoitu hydrogeeligeeliin perustuvaa solukapselointia varten . Synteesi on suoritettu yhdistämällä hyaluronihappo ja kondroitiinisulfaatti polyetyleeniglykolidiakrylaattiin ja muokkaamalla glykosaminoglykaanien tioliasteita. Kapselointi on osoittanut korkeaa solujen elinkelpoisuutta, ja se on ollut tehokas 3D-soluvasteiden tutkimisessa.

Myös klikkauskemian tekniikoita yhdistettynä virtaussytometriaan perustuvaan seulontaan on sovellettu aptameerien tuottamiseen. Tällä lähestymistavalla on useita etuja, kuten kyky tehdä erilaisia kemiallisia muutoksia ja seuloa suuri määrä aptameereja. Erityisesti on tuotettu aptameereja, joilla on suuri affiniteetti adrenaliiniin ja konkavaliini A:han.

Kemialliset tietokannat

Yhdisteitä syntetisoidaan ja arvioidaan biologisesti lähes päivittäin runsaasti. Viime vuosina noin 2000-3000 yhdistettä on julkaistu tärkeimmissä lääkekemian lehdissä.

PubChem, CheMBL ja BindingBD ovat julkisia tietokantoja yhdisteistä ja niiden bioaktiivisuudesta. Myös muita tietokantoja, kuten ChemBank ja IUPHARDB, on saatavilla (taulukko 2). Drug Repurposing Hubia ja ZINC15 käytetään virtuaaliseen seulontaan esimerkiksi uusien antibioottien löytämiseksi.

National Institute of Health (NIH) perusti vuonna 2004 PubChem-tietokannan, joka on julkinen kirjasto, joka sisältää yli 33 miljoonaa yhdistettä. Tämän tietokannan päätarkoituksena on kerätä ja levittää tietoa pienten molekyylien biologisista vaikutuksista. Se aloitti keräämällä NIH:ssä tehtyjä biotestejä, mutta nykyään se hyväksyy tietoja myös muista lähteistä, kuten talletuksista. PubChem ei sisällä kirjallisuudesta poimittuja tietoja, mutta CheMBL:n ja BindingBD:n tietojen sisällyttäminen mahdollistaa pääsyn useisiin kuratoitujen kirjallisuustietojen sarjoihin. Syyskuussa 2019 tietokanta sisältää 96 324 655 yhdistettä, 235 712 478 ainetta, 1 067 644 biotestiä, 268 177 463 bioaktiivisuutta, 17 847 proteiinikohtaa ja 58 029 geenikohtaa.

Tietokannan nimi Yhdisteiden määrä Web-sivusto
PubChem 96 miljoonaa http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
CheMBL 1.87 miljoonaa https://www.ebi.ac.uk/chembl/
BindingBD 0.76 miljoonaa http://www.bindingdb.org/bind/index.jsp
ChemSpider 76 miljoonaa http://www.chemspider.com/
DrugBank 13,370 http://www.drugbank.ca/
SwissADME http://www.swissadme.ch/
TAULUKKO 2. Valikoituja esimerkkejä kemiallisista tietokannoista, tilanne syyskuussa 2019.

CheMBL aloitettiin kaupallisilla tuotteilla, ja se tuli julkiseksi tammikuussa 2010. Tämä kirjasto kerää tietoja lääkekemian kirjallisuudesta. Tämän tietokannan piiriin kuuluvat proteiini-ligandi affiniteetit ja solupohjaiset tiedot. Viime aikoina ChEMBL-tietokantaan on sisällytetty pieniä molekyylejä koskevien tietojen lisäksi terapeuttisia proteiineja ja muita lääketyyppejä. ChEMBL24_1-julkaisu sisältää 1 879 206 yhdistettä, 1 125 387 määritystä, 12 481 kohdetta ja 72271 dokumenttia syyskuusta 2019 alkaen.

BindingBD sai alkunsa akateemisessa ympäristössä 1990-luvun lopulla. Tämä tietokanta keskittyi aluksi pieniin molekyyleihin, joilla oli raportoitua biologista aktiivisuutta. BindingBD keskittyy määritysolosuhteisiin ja tekijöihin, joiden ilmoitetaan vaikuttavan määrityksen tulokseen, kuten pH, lämpötila ja substraatit. Virtuaalinen seulonta voidaan suorittaa suoraan BindingBD-sivuston työkalujen avulla. Syyskuussa 2019 BindingDB sisältää 1 714 438 sitoutumistietoa 7 336 proteiinikohteelle ja 761 317 pienelle molekyylille.

Vuosittain julkaistavien yhdisteiden määrän kasvaessa vapaasti käytettävissä olevien kemiallisten kirjastojen merkitys lääkekeksinnössä on ratkaiseva.

Kombinaatiokemia

Kombinaatiokemia määritellään laboratoriossa tapahtuvaksi synteesiksi tai suuren määrän molekyylien tietokoneavusteiseksi suunnitteluksi, joka alkaa yhdestä telineestä. Telineessä olisi oltava erilaisia kohtia, joita voidaan muokata yhdistämällä tunnettuja molekyylejä tai molekyylejä, jotka on johdettu molekyylimallinnustutkimuksesta. Yhdistelmäkemiaa on käytetty johtoyhdisteen optimointiin .

Yksi parhaista lähestymistavoista yhdistelmäkemiassa on käyttää keskeistä telineistöä, jossa on useita substituentteja, joita voidaan muokata itsenäisesti. Tämä lähestymistapa lisää mahdollisuutta löytää ”osumamolekyyli”, koska syntetisoitujen molekyylien molekyylinen monimuotoisuus on suurempi .

Paralleelisynteesi, joka on yhdistelmäkemian menetelmä, mahdollistaa suuren joukon yhdisteiden muodostamisen. Muodostunut seos voidaan testata biologisen aktiivisuuden suhteen. Jos seoksella ei ole aktiivisuutta, se voidaan arkistoida ja testata myöhemmin muiden biologisten aktiivisuuksien varalta. Kun seos osoittautuu aktiiviseksi, haasteena on aktiivisen yhdisteen eristäminen. Yksi syntetisoitujen molekyylien huonoista puolista yhdistelmäkemiassa on se, että niiden monimuotoisuus on huono verrattuna luonnollisiin yhdisteisiin .

Suurin osa kombinatorisesta synteesistä tehdään kiinteän faasin tekniikoilla. Lähtöaine sidotaan suoraan tai linkkerin välityksellä helmiäiseen. Reagenssit lisätään ja tuote muodostuu. Tämä menettely voidaan toistaa useita kertoja käyttäen aiemmin muodostettua tuotetta lähtöaineena (kuva 3). Tuote voidaan irrottaa helmestä tai se voidaan testata suoraan helmessä kiinni biologisen aktiivisuuden toteamiseksi. Helmi vähentää sivureaktioita ja sivutuotteiden muodostumista. Linkkereiden tulisi kestää reaktio-olosuhteita ja olla helposti poistettavissa synteesin jälkeen.

Lääketieteellinen kemia kuva 3

Kuva 3. Lääketieteellinen kemia. Kombinaatiokemian yksinkertaistettu kaavio.

Kombinaatiokemian yksinkertaiset tekniikat mahdollistavat yhden tuotteen synteesin astiaa kohti. Monimutkaisemmat menetelmät, kuten sekoitettu kombinatorinen synteesi, mahdollistavat monimutkaisten seosten synteesin. Manuaalisia tekniikoita, joilla syntetisoidaan yksi yhdiste astiaa kohti, kuten Houghtonin teepussimenetelmä, käytetään edelleen. Automaattinen rinnakkaissynteesi on tällä hetkellä käytetyin menetelmä.

Suurten määrien erilaisten yhdisteiden synteesissä käytetään usein sekoitus- ja jakotekniikkaa. Tässä menetelmässä ensimmäinen syntetisoitu yhdisteiden seos jaetaan n osaan, n osaan tehdään jälleen uusi muunnos, jolloin syntetisoidaan z uutta seosta (z = n × eri muunnosten lukumäärä). Tätä menettelyä voidaan toistaa, kunnes haluttujen modifikaatioiden määrä on saavutettu. Seokset voidaan testata ennen uuden muunnoksen suorittamista. Näin suljetaan pois seokset, joissa ei havaita biologista aktiivisuutta, ja vältetään lisämodifiointi.

Jos seos on biologisesti aktiivinen, aktiivisen yhdisteen (aktiivisten yhdisteiden) erottamiseen voidaan käyttää mikromanipulaatiota, rekursiivista dekonvoluutiota ja peräkkäistä vapauttamistekniikkaa. Tunnistaminen ja rakenteellinen selvittäminen suoritetaan aktiivisen yhdisteen (aktiivisten yhdisteiden) eristämisen jälkeen.

Kombinaatiokemian avulla tuotettujen kirjastojen arviointi tehdään yleensä HTS:n avulla. Parhaillaan kehitetään fluoresenssia ja kemoluminesenssia käyttäviä seulontamenetelmiä, jotka mahdollistavat aktiivisten yhdisteiden samanaikaisen tunnistamisen.

Kombinaatiokemia tuo selkeitä etuja myös nanomateriaalien tutkimukseen. Se auttaa erityisesti suorittamaan kiraalisuusohjattuja synteesejä. Hiljattain kehitetyn menetelmän avulla voidaan koota hiilinanoputkien esiasteet, joilla on mikä tahansa mahdollinen kiraalisuus, yhdessä vaiheessa . Prekursorin tuottamista seuraa kiinnittyminen metallipinnalle, syklodehydrogenointi ja hiilinanoputkien venyttäminen, joilla on vakiintunut kiraalisuus.

Lääketieteellinen biotekniikka

Lääketieteellinen biotekniikka on lääkekemian tuore alue, jolla tuotetaan uusia terapeuttisia ja diagnostisia tuotteita. Yleisiä tuotteita ovat peptidit ja proteiinit, eri alkuperää olevat hormonit ja entsyymit, mukaan lukien rokotteet ja monoklonaaliset vasta-aineet (taulukko 3). Uusia lääkkeitä löydetään farmaseuttisessa biotekniikassa genomiikan, transkriptomiikan, proteomiikan, farmakogenomiikan ja metaboliikan avulla.

Tautialue Lääkkeen yleisnimi (kauppanimi) Biotuotteen tyyppi
Tyyppi II. diabetes Exenatidi (Byetta®) Peptidi
Onkologia (eturauhassyöpä) Degarelix (Firmagon®) Peptidi
Osteoporoosi Teriparatidi (Forteo®) Hormoni
Tyyppi I. diabetes Glukagoni (GlucaGen®) Hormoni
Hepatiitti C Konsensus Interferoni (IFN Alfacon-)1®) entsyymi
reumaattinen niveltulehdus Anakinra (Kineret®) entsyymi
Polio Polio (Ipol®) Rokote
Tuhkarokko Rubella (Meruvax®) Rokote
Lupus Belimumabi (Benlysta®) Monoklonaalinen vasta-aine
Astma Omalitsumabi (Xolair®) Monoklonaalinen vasta-aine
TAULUKKO 3. Joitakin esimerkkejä tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevista bioteknologisista lääkevalmisteista.

Johtoyhdisteen optimointi

Johtoyhdisteen optimointi voidaan tehdä sen jälkeen, kun biologisen arvioinnin avulla on löydetty ”osuma”-yhdiste. Optimoinnilla pyritään parantamaan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja erittymistä (ADME-ominaisuudet), vähentämään toksisuutta ja parantamaan tehoa.

Optimointi voidaan tehdä kemiallisen synteesin, laskennallisen kemian tai/ja kombinatorisen kemian avulla. Näissä olisi otettava huomioon SAR-tutkimukset ja alustava vaikutusmekanismi. Johtolangan optimointi voi ohjata tutkimusta uuden farmakofoorin tai aktiivisemman molekyylin synteesiin (kuva 1). Johtolangan optimoinnissa käytettävät tekniikat ovat päällekkäisiä lääkekehityksen kanssa.

Johtoyhdistettä voidaan muokata sen funktionaalisten ryhmien avulla paremman imeytymisen saavuttamiseksi, entsymaattisen hajoamisen välttämiseksi ja erittymisprofiilin parantamiseksi. Imeytymisen parantaminen voidaan tehdä syntetisoimalla pro-lääke. Entsymaattisen hajoamisen välttämiseksi kohderyhmää voidaan muokata siten, että se estää keskeisen metabolisen entsyymin toiminnan. Erittymisprofiilia voidaan parantaa johtoyhdisteen kemiallisella muokkauksella esimerkiksi albumiiniin sitoutumisen vähentämiseksi. Orgaanisella synteesillä voidaan myös parantaa johtavan molekyylin farmakologisia ominaisuuksia lisäämällä bioaktiivisuutta ja vähentämällä sivuvaikutuksia.

Johtoyhdiste voidaan modifioida yhdistämällä se kemiallisista kirjastoista tai molekyylimallinnuksesta saatuihin molekyylisarjoihin. Tämä voidaan toteuttaa aiemmin kuvatuilla kombinatorisen kemian tekniikoilla. Tämä menettely on erityisen hyödyllinen johtoyhdisteille, joilla on erilaisia funktionaalisia ryhmiä, joita voidaan muunnella itsenäisesti sekoitus- ja jakotekniikoiden avulla. Kombinaatiokemian avulla tehdyillä muutoksilla voidaan parantaa ADME-ominaisuuksia ja lisätä johtavan molekyylin spesifisyyttä ja tehoa.

Johtomolekyylin laskennallinen muokkaus voi lisätä spesifisyyttä, kun käytettävissä on kohteen rakenteellinen 3D-kuva, joka sovittaa molekyylin kohteeseen. Laskennallisen kemian käyttö lähes täydellisen sovituksen tuottamiseksi kohteelle vähentää myös sivuvaikutusten ja toksisuuden todennäköisyyttä. Laskennallisesta kemiasta on myös hyötyä luotaessa ja seulottaessa käytännöllisesti katsoen johtavia yhdisteitä, joilla on paremmat imeytymisominaisuudet ja vähemmän metabolista hajoamista.

Luonnollisista yhdisteistä voidaan tehdä lyijyoptimointia, jossa tehdään kemiallisia muutoksia, optimoidaan formulaatiota ja parannetaan farmakokinetiikkaa. On olennaista viitata siihen, että joitakin tärkeitä SAR-päätelmiä voidaan tehdä havainnoimalla johtoyhdisteen kanssa rinnakkain eristettyjen yhdisteiden biologista aktiivisuutta .

Kemiallisten ja kombinatoristen kirjastojen molekyylimallinnuksesta ja seulonnasta valittuja yhdisteitä voidaan optimoida kuvatuilla tekniikoilla. Tällä pyritään parantamaan yhdisteiden farmakokineettisiä ja farmakologisia ominaisuuksia. Tässä vaiheessa voidaan myös piirtää SAR-arvoja eri yhdisteiden välille.

Potentiaalisen lääkeainekandidaatin ympärillä tehtäviin tutkimuksiin voidaan aina palata johtavan molekyylin kehittämiseen missä tahansa esi- ja kliinisten tutkimusten antamassa vaiheessa. Erilaisten alojen, kuten kemian, biologian, biokemian, farmakologian ja lääketieteen, vuorovaikutus edistää onnistunutta lääkesuunnittelua.

Julkilausumat

Dr. Konstantin Yakimchuk päivitti artikkelin ja lisäsi klikkauskemiaa koskevat osiot syyskuussa 2019.

Leave a Reply

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.