Kun Huntingtonin tauti tulee varhain

Elli Hofmeister

Elli Hofmeisterilla alkoi jo varhain näkyä merkkejä Huntingtonin taudista.Luotto: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister alkoi jäädä jälkeen koulunkäynnissä ollessaan kahdeksanvuotias. Yhdeksänvuotiaana hän tarvitsi joka ilta ylimääräisen tunnin tukiopetusta pysyäkseen perässä. Ellin perhe liitti hänen ongelmansa oppimisvaikeuksiin. Mutta kun Elli 13-vuotiaana alkoi ontua ja puhua epäselvästi, ”kaikki alkoi naksahtaa”, sanoo hänen äitinsä Camille Tulenchik, kampaaja Maple Lakesta, Minnesotasta.

Kun Tulenchik oli raskaana Elliä odottaessaan, hän kääntyi geneettisen neuvonantajan puoleen, koska hänen silloisella poikaystävällään oli suvussaan Huntingtonin tautia. Poikaystävä ei tiennyt, oliko hän perinyt sairaudesta vastaavan Huntingtin-geenin mutatoituneen kopion; jos hän oli perinyt, oli 50 prosentin todennäköisyys, että myös Elli oli perinyt sen. Mutta jos Elli osoittautuisi geenin kantajaksi, neuvonantaja selitti, että hän todennäköisesti saisi oireita vasta aikuisena. Tulenchik muistaa ajatelleensa: ”Meillä on paljon aikaa.”

Vasta kun Elli alkoi kokea fyysisiä ongelmia varhaisnuoruudessa, Tulenchik päätti lukea tyttärensä geneettisestä riskistä. ”Katsoin hakusanaa Huntingtonin tauti ja näin sanan ’nuoruusiän’ ja sanoin: ’Voi ei.'”

Kun 1800-luvun lääkäri George Huntington kuvaili tuhoisaa neurologista sairautta, joka nykyään kantaa hänen nimeään, hän kirjoitti, ettei hän tiennyt yhtään tapausta, jossa sairastuneella olisi ollut havaittavissa merkkejä taudista ennen kuin hän oli täyttänyt 30 vuotta. Varhaisin dokumentoitu nuoruusiän Huntingtonin tautitapaus (JHD) on kuitenkin lähes vuosikymmenen vanhempi kuin hänen vuonna 1872 esittämänsä merkittävä raportti, ja neurologit arvioivat nykyään, että noin 5 prosentissa Huntingtonin tautitapauksista tauti diagnosoidaan ennen kuin sairastunut täyttää 20 vuotta (ks. kohta ”Äärimmillään”).

Tärkein puhkeamisiän määräävä tekijä on tietyn DNA-emästen tripletin toistojen määrä Huntingtin-geenissä: geenin normaali versio sisältää 35 tällaista toistoa tai vähemmän; 36 tai enemmän johtaa epävakaan proteiinin muodostumiseen, joka aiheuttaa Huntingtonin taudin. Mitä enemmän toistoja on, sitä epävakaampi proteiini on ja sitä todennäköisemmin henkilö sairastuu nuorena. Ellillä on 65 toistoa, mikä ylittää reilusti löyhästi määritellyn 50 toiston rajan, jossa JHD yleistyy. Hänen isällään on vain 44 toistoa, mutta virheet DNA:n replikaatiossa johtivat siihen, että Elli peri vieläkin pidemmän mutaatioalueen.

Adapted from: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Se, että jollakulla on suuri määrä toistoja, ei kuitenkaan tarkoita, että hänessä näkyisi kouluaikana merkkejä Huntingtonin taudista. ”On oltava muita tekijöitä, jotka vaikuttavat puhkeamisikään”, sanoo Martha Nance, Minnesotan Minneapolisissa sijaitsevan Hennepin County Medical Centerin Huntingtonin tautiklinikan lääketieteellinen johtaja. ”Emme vain tiedä, mitkä ne ovat.”

Itse asiassa suuri osa JHD:stä on edelleen mysteerin peitossa, pitkälti siksi, että vain harvat tutkijat ovat tutkineet tautia nuorilla ihmisillä. Otetaan esimerkiksi Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, joka teki suurimman DNA-kartoitustutkimuksen Huntingtonin taudin etenemiseen liittyvistä geeneistä (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Tutkimukseen osallistuneista 4 082 henkilöstä vain 29 oli diagnosoitu ennen 20 vuoden ikää, kertoo neurogeneetikko Jong-Min Lee, yksi konsortion johtajista Bostonin Massachusetts General Hospitalissa.

Viime vuosina tutkijoiden kiinnostus Huntingtonin tautia kohtaan on vilkastunut – ja hiljalleen huomio on siirtymässä tähän ainutlaatuiseen potilasryhmään. ”JHD on ollut liian pitkään tutkan alla”, sanoo Peg Nopoulos, psykiatri ja neurotieteilijä Iowan yliopistosta Iowa Cityssä. ”On aika kiinnittää huomiota niihin lapsiin, jotka kärsivät tästä taudista.”

Kertaa merkit

Nopoulosille puuttuvien tietojen täydentäminen tarkoitti sitä, että hän aloitti yksinkertaisella luettelolla niistä monista tavoista, joilla oireet eroavat Huntingtonin tautia sairastavien lasten ja aikuisten välillä. Nuorten sairastuneiden keskuudessa lihasjäykkyys on ehkä yleisin vaiva. Tämä johtuu siitä, että lapsilla jäykkyys on tyypillisesti yksi ensimmäisistä liikkeisiin liittyvistä oireista, ja heillä esiintyy harvoin korea-nimellä tunnettuja nykiviä, tahattomia liikkeitä, jotka ovat tyypillisiä aikuisiän taudille. Kun Nopolous ja hänen kollegansa tekivät kyselytutkimuksen JHD-potilaiden hoitajille, he saivat kuitenkin tietää myös monista muista ongelmista, joita ei löydy lääketieteellisestä kirjallisuudesta.

Kuten Nopoulos ja hänen työryhmänsä raportoivat viime vuonna (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), yli kolme neljäsosaa vastaajista kertoi, että heidän osastoillaan esiintyi tikkiä, 69 prosenttia kertoi, että heillä oli jonkinlaista kipua, ja noin puolet kertoi, että he olivat tekemisissä keskivaikean tai vaikean kutinan kanssa. Näitä oireita kirjattiin harvoin aikuisilla, mutta ne näyttivät olevan laajalle levinneitä JHD:tä sairastavilla lapsilla. ”Se viittaa siihen, että nuoruusiän Huntingtonin tauti vaikuttaa aivojen osiin eri tavalla kuin aikuisiän taudissa”, sanoo tutkimukseen osallistunut Nance.

Nopoulos on tutkinut näitä neurologisia eroja tarkemmin magneettikuvauksen avulla noin 25:n nuoruusiän Huntingtonin tautia sairastavan lapsen (Elli mukaan luettuna) sekä satojen terveiden nuorten aivoja. Huntingtonin taudille on ominaista, että aivojen keskellä sijaitsevan motorisen ohjausalueen, striatumin, hermosolut kutistuvat ja kuolevat taudin edetessä – ja itse asiassa JHD:tä sairastavilla tutkimushenkilöillä ”striatum on vain paahtoleipää”, Nopoulos sanoo.

Kuvauksissa kävi kuitenkin ilmi myös, että striatumin kutistuessa näillä lapsilla toinen liikkeisiin liittyvä aivorakenne – pikkuaivot – kasvaa. Tämä ”patologinen kompensaatio”, kuten Nopoulos sitä kutsuu, voisi selittää, miksi Huntingtonin tautia sairastavat nuoret näyttävät ohittavan sairauden korea-vaiheen ja siirtyvän suoraan jäykkyyteen.

Kasvaessaan liian suureksi pikkuaivot eivät vain korvaa striatumin puuttuvia motorisia toimintoja, vaan ne ylittävät rajan ja jarruttavat liikkumista kokonaan.

Nopoulos esitteli nämä havainnot helmikuussa 13. vuotuisessa Huntingtonin taudin terapeuttikonferenssissa – jossa yksi harvoista muista tutkijoista, jotka keskustelivat JHD:tä koskevista tiedoista, oli A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine -laboratoriossa ja Singaporen kansallisessa yliopistossa työskentelevä neurogeneetikko Mahmoud Pouladi. Pouladin ryhmä sai Huntingtonin tautia sairastavista lapsista saadut kantasolulinjat muodostamaan 3D-miniaivoja. Tauti liitetään yleensä hermoston rappeutumiseen, mutta Pouladin aivojen kaltaisilla rakenteilla tekemät kokeet viittaavat siihen, että tauti liittyy myös hermoston kehitykseen – ja mitä suurempi tripletti-toistojen määrä on, sitä epänormaalimpaa kehitys on.

Toinen tapa tutkia JHD:n molekyyliperustaa – ja yrittää kehittää hoitoja, joilla tauti voidaan kääntää päinvastaiseksi – on käyttää siirtogeenisiä hiirimalleja. Harvat tutkijat, jotka geneettisesti muokkaavat hiiriä tutkiakseen Huntingtonin tautia, pyrkivät nimenomaisesti mallintamaan JHD:tä eikä aikuisiän tautia. University College Londonissa työskentelevän molekyylineurotieteilijä Gillian Batesin mukaan tutkimusyhteisö on kuitenkin saattanut tehdä tahattomasti juuri näin. ”Kaikki hiirimallimme ovat taudin nuoruusiän muodon malleja”, hän sanoo.

Voidaksemme havainnoida hermoston rappeutumista hiiren lyhyen eliniän aikana – ja kokeiluihin soveltuvassa ajassa – ”usein tarkoituksellisesti työnnämme tautia eteenpäin”, selittää Cat Lutz, joka johtaa hiirien varastoa Jacksonin laboratoriossa Bar Harborissa, Mainessa. Huntingtonin taudin kohdalla tämä tarkoittaa tripletti-toistojen määrän kasvattamista tasolle, joka aiheuttaisi lapsuusiän taudin puhkeamisen ihmisillä.

Tämä protokolla voisi selittää, miksi useimmissa hiirimalleissa esiintyy monia JHD:n tunnusmerkkejä, kuten jäykkyyttä ja alttiutta kouristuskohtauksille – ja se saattaisi jopa kyseenalaistaa hiiristä saatujen tietojen ekstrapoloinnin pätevyyden aikuisiän Huntingtonin tautiin. Se voisi myös tarkoittaa, että tutkijat tietävät enemmän JHD:n neurologisista perusasioista kuin he tietävätkään.

Mutta toisaalta nuo oireet voivat olla vain heijastusta siitä, miten Huntingtonin tauti ilmenee jyrsijöissä, eikä niillä välttämättä ole mitään tekemistä tripletti-toistojen lukumäärän tai ihmisillä esiintyvien tautityyppien kanssa. Totuus on, sanoo yhdysvaltalaisen voittoa tavoittelemattoman CHDI-säätiön (CHDI Foundation) Huntingtonin taudin uusien eläinmallien tutkimuksesta vastaava johtaja David Howland, että ”emme tiedä, kuinka hyviä mallimme todella ovat”.

Mittakaavakysymys

JHD:n kliiniseen tutkimukseen tarvittavien välineiden kehittämiseen panostetaan entistä enemmän. Eurooppalaisen Huntingtonin tautiverkoston työryhmä, jota johti kliininen geneetikko Oliver Quarrell Sheffieldin lastensairaalasta Yhdistyneessä kuningaskunnassa, toteutti viisivuotisen havainnointitutkimuksen, jossa seurattiin 95:tä ihmistä, joilla oli diagnosoitu Huntingtonin tauti 25-vuotiaana tai sitä ennen, käyttäen Unified Huntington’s Disease Rating Scale -asteikkoa, joka on laajimmin käytetty ja parhaiten validoitu kliinisen taudin etenemisen mittari.

Tuloksia ei ole vielä julkaistu, mutta Quarrellin mukaan arviointiväline ei soveltunut näiden nuorten potilaiden motoristen toimintojen mittaamiseen, koska se painottaa paljon koreaa ja paljon vähemmän jäykkyyteen liittyviä oireita. Hän ja hänen kollegansa työskentelevät nyt muokatun asteikon parissa, jotta se vastaisi paremmin JHD:n erityispiirteitä.

Tämä työkalu on tärkeä, kun otetaan huomioon Euroopan lääkeviraston päätös, jonka mukaan heinäkuusta 2018 alkaen yritysten, jotka kehittävät lääkkeitä Huntingtonin tautiin, on testattava tällaiset hoidot lapsiväestöllä ennen kuin tuotteet voivat saada myyntiluvan. Tällä hetkellä kaikkia Huntingtonin syndrooman oireiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä, kuten dopamiinimodulaattoreita, kohtauslääkkeitä, ahdistuslääkkeitä ja lihasrelaksantteja, käytetään myyntiluvan ulkopuolella. Elli käyttää esimerkiksi Parkinsonin tautiin yleisesti määrättyä lääkettä jäykkyytensä lievittämiseen, reseptivapaita kipulääkkeitä särkyjen hoitoon ja fysioterapiaa pysyäkseen mahdollisimman notkeana.

Hänen äitinsä seuraa HDBuzzin kaltaisia verkkosivustoja pysyäkseen ajan tasalla uusimmista lääkekokeista. Sitten hän keskustelee vaihtoehdoista Nancen, Ellin neurologin, kanssa, mutta ei ole vielä löytänyt mitään lupaavaa, joka ottaisi vastaan myös nuorempia osallistujia. Vapaaehtoisten on oltava vähintään 25-vuotiaita, jotta he voivat osallistua tutkimukseen, jossa tutkitaan esimerkiksi yhtä hoitoa, jolla pyritään hiljentämään mutatoitunut huntingtinigeeni. ”Juuri nyt minusta tuntuu, että vaihtoehtomme ovat hyvin rajalliset”, Tulenchik sanoo.

Elli täytti helmikuussa 20 vuotta. Kolmena päivänä viikossa hän osallistuu erityistä tukea tarvitsevien nuorten aikuisten siirtymävaiheen ohjelmaan, jossa hän auttaa kahvilan pyörittämisessä. Hän tekee myös vapaaehtoistyötä läheisessä vanhainkodissa, jossa hän koristaa ilmoitustaulua ja siivoaa bingokortteja, uima-allasnuudeleita ja soittimia. Viimeisintä syntymäpäiväänsä Elli juhlisti järjestämällä yökyläilyn vain lähimmille naispuolisille sukulaisilleen, kuten siskolleen Violetille, mikä tarkoitti sitä, että hänen veljensä Zander ei voinut osallistua. ”Pojat eivät ole sallittuja!” Elli sanoo hitaasti ja epämääräisesti.

He koristelivat naamioita, söivät kakkua ja jäätelöä ja valvoivat puolenyön jälkeen katsomassa Fly Away Homea, 1990-luvun hyvän olon perhedraamaa teini-ikäisestä, joka opettaa lemmikkihanhiaan lentämään. ”Mottomme on: ’Tänään on paras päivä'”, Tulenchik sanoo. ”Keskitymme vain tähän päivään.”

Leave a Reply

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.