KRAS-mutaatioiden vaikutus paksusuolen syövän hoitoon

Abstract

Epidermisen kasvutekijän reseptorireitti (EGFR) on terapeuttinen kohde paksusuolen syövän hoidossa. EGFR-antagonistit ovat aktiivisia tässä taudissa, mutta vain osa potilaista reagoi tällaiseen hoitoon. Kasvaimen Kirsten ras sarkoomaviruksen onkogeenin (KRAS) villityyppi (WT) on välttämätön, mutta ei mahdollisesti riittävä, jotta EGFR:n monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon voidaan saada vaste. Keskustellaan mekanismeista, jotka aiheuttavat primaarisen resistenssin tällaiselle hoidolle potilailla, joilla on KRAS WT -kasvaimia. Tutkitaan strategioita, joilla voidaan voittaa resistenssi anti-EGFR-monoklonaalista vasta-ainehoitoa vastaan, mukaan lukien uudet aineet ja uusien hoitojen yhdistelmät. Lisäksi tarkastellaan anti-EGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden käyttöä adjuvantti- ja neoadjuvanttihoidossa.

1. Johdanto

Kasvaimen kasvu ja eteneminen riippuu osittain solupinnan kalvoreseptorien aktiivisuudesta, jotka ohjaavat signaalinsiirtoreittejä. Näiden kasvutekijäreseptorien ilmentymisessä ja säätelyssä voi olla poikkeavuuksia, ja kasvutekijäreittien aktivoituminen on yleistä monissa pahanlaatuisissa kasvaimissa . EGFR, transmembraaninen glykoproteiini, jota kutsutaan myös ERBB-1:ksi tai HER1:ksi, kuuluu reseptorityrosiinikinaasien (TK) perheeseen. EGFR osallistuu solujen kasvua, erilaistumista ja proliferaatiota ohjaaviin signaalireitteihin, ja sitä ilmentyy monissa erityyppisissä normaaleissa kudoksissa sekä useissa kasvaintyypeissä, kuten CRC:ssä . Kuvassa 1 on esitetty EGFR:n tärkeimmät signaalireitit. Kun ligandi sitoutuu EGFR:ään, reseptori muodostaa dimeerin, jolloin solussa käynnistyy tyrosiinikinaasiaktiivisuuden kautta signaalikaskadi . Tämä signaalikaskadi tapahtuu reseptorin autofosforylaation aktivoitumisen kautta, mikä käynnistää useita solunsisäisiä reittejä, jotka säätelevät solujen proliferaatiota, estävät apoptoosia ja edistävät invaasiota, metastaasia ja neovaskularisaatiota . Proto-onkogeeni c-erb-B koodaa EGFR:ää, ja proto-onkogeenin aktivoituminen johtaa EGFR:n ilmentymiseen monissa kasvaimissa . Tämän vuoksi oli kiinnostusta tutkia tätä reittiä mahdollisena syöpähoidon kohteena.

Kuva 1

EGFR:n signaalireitti . (Jäljennetty luvalla American Society of Clinical Oncology 2008. Kaikki oikeudet pidätetään.)

Farmakologisesti tällä hetkellä kliinisessä käytössä on kaksi EGFR-antagonistien luokkaa: reseptorin solunulkoista domeenia vastaan suunnatut monoklonaaliset antiEGFR-vasta-aineet ja suun kautta otettavat pienimolekyyliset EGFR-TK-inhibiittorit, jotka estävät reseptorin TK-aktiivisuutta kompetitiivisesti . EGFR:n monoklonaaliset vasta-aineet, setuksimabi ja panitumumabi, vaikuttavat sitoutumalla EGFR:n solunulkoiseen alueeseen ja estävät siten ligandiin sitoutuvan alueen, mikä estää ligandin aiheuttaman TK-aktivaation . Nämä monoklonaaliset vasta-aineet tunnistavat ainoastaan EGFR:n, joten ne ovat hyvin selektiivisiä kohteensa suhteen. Pienimolekyyliset EGFR:n TK:n estäjät erlotinibi ja gefitinibi estävät TK:n katalyyttistä aktiivisuutta kilpailemalla adenosiinitrifosfaatin (ATP) kanssa solunsisäiseen alueeseen sitoutumisesta . Nämä pienimolekyyliset inhibiittorit eivät rajoitu yksinomaan EGFR-reittiin, vaan ne voivat estää erilaisia reseptorityrosiinikinaaseja, kuten vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän (VEGF) reseptoria ja muita EGFR-perheen jäseniä.

Anti-EGFR-monoklonaalisia vasta-aineita on arvioitu sekä hoitamattomassa metastaattisessa CRC:ssä että kemoterapialle refraktorisessa taudissa. Kuvassa 2 esitetään yhteenveto metastaattisen paksusuolen ja peräsuolen syövän nykyisestä hoitoparadigmasta, johon sisältyy asianmukainen antiEGFR-monoklonaalisen vasta-ainehoidon sisällyttäminen, joka parantaa asianmukaisesti valittujen potilaiden elossaoloaikaa . Taulukossa 1 esitetään yhteenveto valituista monoklonaalisten antiEGFR-vasta-aineiden kliinisistä tutkimuksista metastaattisen CRC:n hoidossa. Yksittäisen antiEGFR-monoklonaalisen vasta-aineen hoitovasteet vaihtelevat 9-12 %:n välillä, ja paljon korkeammat hoitovasteet on havaittu, kun setuksimabia käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa . Kun EGFR-inhibiittorihoitoa annettiin valikoimattomille metastaattista CRC:tä sairastaville potilaille, vain vähemmistö reagoi EGFR-inhibiittorihoitoon. Siksi tarvittiin menetelmä, jolla voidaan tunnistaa ja ennustaa herkkyys näille lääkkeille.

Tutkimus Asetus Hoito Nro. potilaita ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Yksilohkoinen vaiheen II Irinotekaani-refraktorinen Cetuksimabimonoterapia 57 9 1.4 N.R. 6.4
Randomized phase II refraktaarinen tauti 5-FU:lle ja irinotekaanille setuksimabimonoterapia vs. Setuksimabi + irinotekaani 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6.9 vs. 8.6
Single Arm phase II refraktaarinen tauti 5-FU:lle, irinotekaanille ja oksaliplatiinille setuksimabimonoterapia 346 12.4 1.4 N.R. 6.6
Yksilohkoinen vaihe II Ensimmäinen hoito Cetuksimabi + Irinotekaani + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Randomoitu vaihe III refraktaarinen tauti 5-FU:lle, irinotekaanille ja oksaliplatiinille setuksimabimonoterapia vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1.9* vs. 1.8 6.1* vs. 4.6
Single Arm phase II Ensimmäinen hoito Cetuksimabi + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomoitu vaihe III Oksaliplatiinille refraktorinen Cetuksimabi + irinotekaani vs. Irinotekaani 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10.0
Randomoitu vaihe III Ensimmäisen linjan hoito Cetuksimabi + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46.9* vs. 38.7 N.R. 8.9* vs. 8.0 N.R.
Randomoitu vaiheen III refraktaarinen tauti 5-FU:lle, irinotekaanille ja oksaliplatiinille Panitumumabi-monoterapia vs. BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 viikkoa* vs. 7,3 viikkoa 6,5 vs. 6,5
Randomoitu vaihe II Refraktiotauti irinotekaanille Irinotekaani + setuksimabi + bevasitsumabi vs. Cetuksimabi + bevasitsumabi 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14.5 vs. 11.4
Single Arm phase II Refractory to Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Statistisesti merkittävä parannus.
ORR: kokonaisvasteprosentti; mTTP: mediaaniaika taudin etenemiseen; mPFS: taudin etenemisvapaan elossaolon mediaani; mOS: kokonaiselossaolon mediaani; N.R.: ei raportoitu; 5-FU: 5-fluorourasiili; BSC: paras tukihoito; FA: foliinihappo; NS: ei merkitsevä.
Taulukko 1
Kliiniset tutkimukset antiEGFR-monoklonaalisista vasta-aineista metastaattisessa CRC:ssä.

Kuva 2

Nykyinen hoitoparadigma potilailla, joilla on metastasoitunut paksu- ja peräsuolisyöpä ja jotka soveltuvat intensiiviseen hoitoon . *Potilaille, joilla on vain KRAS WT -geeni. CapeOX: kapesitabiini + oksaliplatiini.

2. Anti-EGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden vasteen ennustaminen

RAS-perheen proto-onkogeeneihin kuuluvat HRAS, KRAS ja NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) on EGFR:n alapuolella oleva guanosiinitrifosfaattia (GTP) sitova proteiini, ja se on keskeinen osa EGFR:n signaalikaskadiin kuuluvaa mitogeeni-aktivoitua proteiinikinaasia (MAPK) . Noin 40 prosentissa kolorektaalisista syövistä on mutaatio KRAS-geenissä . Noin 90 % näistä mutaatioista esiintyy KRAS-geenin eksonin 2 koodoneissa 12 ja 13, ja loput mutaatiot esiintyvät koodoneissa 61 ja 146 (noin 5 % kummastakin) . Tällaiset KRAS-mutaatiot johtavat EGFR:stä riippumattomaan signaalireitin konstitutiiviseen aktivoitumiseen ja ennustavat, että antiEGFR-monoklonaalisista vasta-aineista setuksimabista ja panitumumabista ei saada vastetta eikä hyötyä . De Roock et al. osoittivat, että koodonin 61 mutaatiot ennustivat vasteen puuttumista setuksimabiin samalla tavoin kuin koodonin 12 ja 13 mutaatiot; koodonin 146 mutaatiot eivät kuitenkaan vaikuttaneet setuksimabin tehoon . Jos kodoni 61:n mutaatioita ei testata, saattaa jäädä huomaamatta merkittävä mutaatio, joka aiheuttaisi resistenssin antiEGFR-monoklonaalista vasta-ainehoitoa vastaan. Primaarikasvaimen ja etäpesäkkeiden KRAS-mutaatiostatus on hyvin samansuuntainen (92-100 %). KRAS-mutaatiotilanteen heterogeenisuutta primaarikasvainten, imusolmukkeiden ja etämetastaasien välillä on kuitenkin raportoitu 5-10 %:lla potilaista, ja metastaattista CRC:tä sairastavien potilaiden vasteet antiEGFR-monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon ovat vaihtelevia. Tämän vuoksi jotkut lääkärit ovat vaatineet KRAS-mutaatiotilanteen uudelleenarviointia etäpesäkkeissä tilanteissa, joissa KRAS-status on arvioitu vain primaarikasvaimesta .

Taulukossa 2 esitetään yhteenveto monoklonaalisten antiEGFR-vasta-aineiden kliinisistä tutkimuksista, joihin sisältyi hoidon vaikutuksen ja KRAS-mutaatiotilanteen analysointi. Amado ym. arvioivat KRAS-mutaatiostatuksen ennakoivaa merkitystä satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, jossa verrattiin panitumumabimonoterapiaa parhaaseen tukihoitoon (BSC) potilailla, joilla oli kemoterapialle refraktorinen metastaattinen CRC . Tämä tutkimus osoitti, että panitumumabiin liittyvä kliininen hyöty rajoittui KRAS WT -väestöön. KRAS-mutaatiot ennustivat kliinisen hyödyn puuttumista panitumumabista . Vastaavasti Karapetis et al. osoittivat, että setuksimabihoito paransi merkittävästi OS- ja PFS-arvoja potilailla, joilla oli KRAS WT -kasvaimia; tässä kemoterapialle resistentissä potilasryhmässä ne potilaat, joilla oli mutaatioita KRAS-kasvaimissa, eivät kuitenkaan hyötyneet . Van Cutsem ja muut tutkivat setuksimabin käyttöä metastaattisen taudin ensilinjan hoitona; potilaat satunnaistettiin saamaan FOLFIRI-valmistetta setuksimabin kanssa tai ilman sitä. Tämän tutkimuksen lopullisessa esityksessä vahvistettiin, että KRAS WT -kasvainta sairastavilla potilailla, jotka saivat setuksimabia ja solunsalpaajahoitoa, oli tilastollisesti merkitsevä hyöty PFS:ssä. Bokemeyer ym. tutkivat setuksimabin käyttöä yhdessä FOLFOX-sytostaattihoidon kanssa metastaattisen taudin alkuhoitona . Näiden tietojen retrospektiivinen analyysi osoitti, että setuksimabilla ja kemoterapialla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi vasteosuus ja pienempi taudin etenemisriski verrattuna pelkkään kemoterapiaan potilailla, joilla oli KRAS WT -kasvaimia . Prospektiivisesti panitumumabia on tutkittu joko FOLFOX- tai FOLFIRI-sytostaattihoidon kanssa ensilinjan metastaattisessa hoidossa . Panitumumabin lisääminen FOLFOX-sytostaattihoitoon paransi PFS:ää tilastollisesti merkitsevästi . Kaiken kaikkiaan taulukossa 2 esitetyt tiedot tukevat sitä, että metastaattisessa CRC:ssä KRAS WT- ja mutaatiostatus ennustavat mahdollista herkkyyttä molemmille monoklonaalisille antiEGFR-vasta-aineille ja lopullista resistenssiä molemmille monoklonaalisille vasta-aineille riippumatta aiemmasta hoidosta ja riippumatta siitä, käytetäänkö niitä monoterapiana vai yhdistelmähoitona. Huomattavaa on, että vaikka KRAS-status on vakiintunut antiEGFR-monoklonaalisen vasta-ainehoidon vasteen ennustaja, se on kumottu ennustemerkkinä. Toisin kuin KRAS-mutaatiostatus, CRC-solujen EGFR-ekspression arviointi ei ole osoittanut ennustearvoa antiEGFR-monoklonaalisen vasta-ainehoidon suhteen. Cunningham ja muut raportoivat, että EGFR-värjäytymisen voimakkuus immunohistokemiallisessa analyysissä ei korreloinut vasteosuuden kanssa setuksimabille. Samanlaisia tietoja on raportoitu myös panitumumabista . KRAS-mutaatioita omaava CRC, jolle ei ole annettu antiEGFR-monoklonaalista vasta-ainehoitoa, ei ole huonompi kuin potilaat, joilla on KRAS WT -tauti. KRAS-mutaatiotilan arviointi on pakollinen osa potilaiden hoitoa metastaattisen CRC:n diagnoosin yhteydessä.

Tutkimus asetelma hoito KRAS-genotyyppi Nro. of patients ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Yksihaaraistutkimukset
Lièvre ym. Toisen linjan hoito Cetuksimabi WT
Mut
65
24
40*
0
31.4 wk*
10.1
14.3*
10.1
De Roock et al. Irinotekaanille refraktorinen Cetuksimabi tai setuksimabi + irinotekaani WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (setuksimabi)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27.3
Khambata-Ford et al. Toisen tai kolmannen linjan hoito Cetuksimabi WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. refraktaarinen tauti Cetuksimabi + solunsalpaajahoito WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti ym. Vaihtelevat hoitolinjat Setuksimabi tai panitumumabi tai setuksimabi + kemoterapia WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Randomisoidut tutkimukset
Amado et al. refraktaarinen tauti Panitumumabi + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
0
12.3 wk*
7.4 wk
7.3 wk
7.3 wk
8.1
4.9
7.6
4.4
Van Cutsem et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFIRI + setuksimabi vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59.3
36.2
43.2
40.2
9.9*
7.6
8.7
8.1
24.9
17.5
21.0
17.7
Van Cutsem et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFIRI + setuksimabi vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer ym. Ensimmäisen linjan hoito FOLFOX + setuksimabi vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5.5
7.2
8.6
N.R.
Bokemeyer et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFOX + setuksimabi vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5.5
7.2
8.6
22.8
18.5
13.4
17.5
Karapetis et al. refraktaarinen tauti Cetuksimabi + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1.2
0
0
3.7*
1.8
1.9
1.8
9.5*
4.5
4.8
4.6
Siena et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFOX + panitumumabi vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7.3 (mut)
8.0 (wt)
8.8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFIRI + panitumumabi WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol ym. Ensimmäisen linjan hoito CAPOX + bevasitsumabi + setuksimabi vs. CAPOX + bevasitsumabi WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59.2
61.4*
45.9
10.5*
8.1
10.6
12.5
21.8
17.2
22.4
24.9
Hecht et al. Ensimmäisen linjan hoito FOLFOX + bevasitsumabi + panitumumabi vs. FOLFOX + bevasitsumabi WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10.4
11.5
11.0
20.7
19.3
24.5
19.3
*Statistisesti merkitsevä parannus
†Statistisesti merkitsevä parannus vain setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmällä.
ORR: kokonaisvasteluku; mPFS: etenemisvapaa elossaolon mediaani; mOS: kokonaiselossaolon mediaani; N.R.: ei raportoitu; BSC: paras tukihoito.
Taulukko 2
Kliiniset tutkimukset, joissa on tehty retrospektiivisiä alaryhmäanalyysejä antiEGFR:n tehosta KRAS-mutaatiostatuksen suhteen.

3. Resistenssimekanismit

Ja vaikka KRAS-mutaatiot ovat tärkein primäärisen resistenssin mekanismi antiEGFR-monoklonaalisille vasta-ainehoidoille, myös KRAS WT -potilaiden resistenssimekanismeja määritellään parhaillaan. Neljäkymmentäkuusi prosenttia potilaista, joilla on KRAS WT -kasvain, ei reagoi antiEGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden hoitoon . Sen vuoksi EGFR-monoklonaalisia vasta-aineita kestävää WT KRAS -tautia sairastavilla potilailla tunnistetaan parhaillaan muita mahdollisia molekyylitekijöitä, jotka vaikuttavat hoitovasteeseen.

NRAS-mutaatioiden (ras-onkogeenin muunnos) merkitys ja esiintymistiheys CRC:ssä on edelleen vähän tutkittu . Lambrechts et al. havaitsivat, että NRAS-, KRAS- ja BRAF-mutaatiot olivat kaikki toisensa poissulkevia tapahtumia, ja näiden geenien yhdistetty WT-status liittyi korkeampaan vasteosuuteen ja pidempään progressiovapaaseen elinaikaan . Lambrechts ja muut raportoivat myös, että NRAS-mutaatio liittyi siihen, ettei vastetta setuksimabiin saatu. Irahara ym. tutkivat NRAS-mutaatioiden ja kliinisen lopputuloksen välistä suhdetta 225 kolorektaalisyövän kokoelmassa kahdesta prospektiivisesta kohorttitutkimuksesta . NRAS-mutaatioita havaittiin 2,2 prosentissa CRC:stä. NRAS-mutaatioiden ja minkään kliinisen tai patologisen ominaisuuden, mukaan lukien potilaan elossaolo, välillä ei ollut ilmeistä yhteyttä. NRAS-mutaatioiden alhainen esiintymistiheys saattaa kuitenkin peittää merkittävän yhteyden. De Roock ym. tekivät retrospektiivisen analyysin yli 700 kasvainnäytteestä potilailta, joita hoidettiin setuksimabilla ja solunsalpaajahoidolla, ja havaitsivat NRAS-mutaatiotaajuudeksi 2,6 %. Lisäksi KRAS-villeissä tyyppeissä NRAS-mutaatioiden kantajilla oli huomattavasti alhaisempi vasteosuus setuksimabiin kuin NRAS-villeissä tyypeissä (7,7 % vs. 38,1 %, ) . PFS:n mediaanissa (14 vs. 26 viikkoa, ) ja OS:n mediaanissa (38 vs. 50 viikkoa, ) ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa NRAS-villien ja mutanttien välillä .

B-tyypin Raf-kinaasi (BRAF) on osa EGFR:n RAS-RAF-MEK-signalointikaskadia (ks. kuva 1) . BRAF-geenin spesifistä mutaatiota (V600E) esiintyy noin 5-8 prosentissa CRC-taudeista, ja sen uskotaan rajoittuvan niihin kasvaimiin, joissa ei ole mutaatioita KRAS:n eksonissa 2 . BRAF-geenissä, joka sijaitsee suoraan RAS:n jälkeen, voi olla aktivoivia mutaatioita, jotka johtavat MEK-reitin stimulointiin . BRAF-mutaatiot näyttävät aiheuttavan huonon ennusteen, ja näyttää siltä, että BRAF-mutaatiot ennustavat myös vasteen puuttumista antiEGFR-monoklonaalisiin vasta-aineisiin . Loupakis et al. analysoivat 87 potilasta, joiden KRAS WT -kasvaimissa oli BRAF V600E -mutaatio ja jotka saivat irinotekaania ja setuksimabia refraktorisen metastaattisen CRC:n hoitoon. Tämä mutaatio todettiin 15 prosentilla potilaista, ja se liittyi hoitovasteen puuttumiseen (0 % vs. 32 %, ) ja lyhyempään kokonaiselossaoloaikaan (4,1 kuukautta vs. 13,9 kuukautta, ) . Retrospektiivisessä analyysissä, joka koski 113:a monoklonaalisilla antiEGFR-vasta-aineilla hoidettua potilasta, todettiin V600E-BRAF-mutaatio 14 prosentilla KRAS WT -potilaista, ja se liittyi siihen, että potilaat eivät vastanneet hoitoon, ja siihen liittyi tilastollisesti merkitsevästi lyhyempi taudin etenemisvapaa elossaoloaika ja lyhyempi kokonaiselossaoloaika BRAF WT -potilaisiin verrattuna. De Roockin retrospektiivisessä analyysissä, joka koski setuksimabia ja kemoterapiaa saaneiden potilaiden kasvainnäytteitä, BRAF-mutaatio löydettiin 4,7 prosentissa kasvaimista . KRAS-villeissä tyyppeissä BRAF-mutaatioiden kantajilla oli huomattavasti alhaisempi vasteosuus setuksimabiin kuin BRAF-villeissä tyypeissä (8,3 % vs. 38,0 %, ), huomattavasti lyhyempi PFS (8 vs. 26 viikkoa, ) ja huomattavasti lyhyempi OS (26 vs. 54 viikkoa, ) . KRAS- ja BRAF-mutaatiostatus ei kuitenkaan näytä vaikuttavan oksaliplatiinin tai irinotekaanin kliiniseen hyötyyn PFS:n tai OS:n suhteen . Kliinisessä kehityksessä on useita yhdisteitä (PLX4032, PLX4720 ja GDC-0879), jotka estävät selektiivisesti V600E-mutaation sisältävää kinaasientsyymiä BRAF . BRAF-mutaatioita sisältävissä syöpäsolulinjoissa nämä selektiiviset BRAF:n estäjät estävät tehokkaasti RAF-MEK-ERK-signalointia. Kuitenkin niissä kasvaimissa, jotka ovat BRAF WT, mutta joissa on KRAS-mutaatio, nämä BRAF:n estäjät aktivoivat tätä samaa reittiä, ja siksi niitä olisi vältettävä niissä syövissä, joissa on RAS-mutaatioita .

MITOGEN- AKTIVOITU PROTEIINIKINAASI KINAASI (MEK, tunnetaan myös nimellä MAP2K) on BRAF:n alakerrassa EGFR:n RAS- RAF-MEK-signalointikaskadissa, ja se käyttää solunulkoisen signaalin säätelemää ERK:ta (ERK, extracellular signal-regulated kinase) substraattinaan (ks. kuvio 1) . Useita MEK:n estäjiä, kuten AS703026, AZD6244 ja RO5068760, on tutkittu tai tutkitaan parhaillaan vaiheen 1 ja 2 kliinisissä tutkimuksissa. Useiden MEK:n estäjien kehittäminen on keskeytetty joko hyvin vähäisen vasteen tai silmätoksisuuden vuoksi . Nämä aineet ovat kuitenkin osoittaneet huomattavaa prekliinistä aktiivisuutta kasvainsolulinjoissa, joissa on BRAF V600E -geenimutaatio . On todettu, että KRAS:lla on useita myötävirtaan vaikuttavia tekijöitä, joita MEK:n esto ei estä, ja BRAF-mutaatioita sisältävien solulinjojen onkin todettu olevan herkempiä MEK:n estäjille kuin KRAS-mutaatioita sisältävien solujen. On ehdottoman tärkeää pystyä tunnistamaan, mitkä potilaat todennäköisesti reagoivat MEK:n estäjiin, ja näyttää siltä, että potilaat, joilla on BRAF-mutaatioita, ovat hyvä alku. Koska KRAS-signalointi toimii useiden alavirtaan vaikuttavien tekijöiden kautta, KRAS-mutaatioita sairastavat potilaat saattavat tarvita kohdennettujen aineiden yhdistelmää. Prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että BRAF-geenin monistuminen on mekanismi, joka aiheuttaa resistenssiä sekä MEK- että BRAF-estäjille, ja näiden estäjien yhdistelmä voi olla strategia, jolla tämä voidaan voittaa.

Ylimääräinen EGFR-reitti on PTEN/PI3K/AKT-reitti . PTEN koodaa fosfataasia, joka käyttää fosfatidyyliinositoli-3,4,5-trifosfaattia (PIP-3) pääasiallisena substraattina . PTEN:n toiminnan menetys johtaa PIP-3-pitoisuuden kasvuun, minkä seurauksena AKT:n hyperfosforylaatio suojaa kasvainsoluja apoptoosilta . Noin 60 prosentissa primaarisista CRC-soluista AKT on hyperfosforyloitunut . PTENin menetys, fosfatidylinositoli-3-kinaasin katalyyttisen alfa-polypeptidin (PIK3CA) aktivoivat mutaatiot ja KRAS/BRAF/MAPK:n aktivoivat mutaatiot antavat resistenssin setuksimabin aiheuttamalle apoptoosille . Potilailla, joilla oli KRAS WT -kasvaimia ja joita hoidettiin setuksimabiin perustuvalla hoitomuodolla, PTENin häviämiseen liittyi merkittävästi lyhyempi käyttöikä . Noin kolmasosalla CRC-taudeista on PIK3CA:n aktivoivia somaattisia mutaatioita, ja näiden mutaatioiden on raportoitu ennustavan, ettei antiEGFR-hoidosta ole hyötyä . Muita geneettisiä muutoksia, jotka voivat aiheuttaa resistenssin antiEGFR-monoklonaalisille vasta-aineille, ovat muun muassa PI3K-signaloinnin estäjä, PAK4:n (p-21-aktivoitu proteiinikinaasi) ja AKT:n, jotka ovat PI3K-signaloinnin alavirran välittäjiä, rinnakkaisamplifikaatio ja IRS2:n (insuliinireseptorin substraatti 2), joka on PI3K-signaalin ylävirran aktivaattori, vahvistuminen .

4. Strategiat resistenssin voittamiseksi

EgFR:n monoklonaalisen vasta-ainehoidon resistenssin ongelmaan on tutkittu ja tutkitaan parhaillaan useita lähestymistapoja. AntiEGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistämisestä sytotoksiseen kemoterapiaan on jo keskusteltu. Erlotinibi ja gefitinibi, kaksi suun kautta otettavaa pienimolekyylistä EGFR:n estäjää, ovat yksinään tehottomia. Erlotinibin yhdistelmää kapesitabiinin ja oksaliplatiinin kanssa aiemmin hoidetuilla potilailla ja gefitinibin yhdistelmää FOLFOX:n kanssa tutkittiin pienissä vaiheen II tutkimuksissa, joista saatiin suotuisia tuloksia, mutta satunnaistettuja tutkimuksia, joissa kontrollina käytettiin pelkkää kemoterapiaa, tarvitaan vielä . Kaksoishoito antiEGFR:n monoklonaalisilla vasta-aineilla ja antiEGFR TK:n estäjillä voi voittaa resistenssin kummallekin lääkkeelle yksinään. Cetuksimabin ja erlotinibin yhdistelmällä raportoitiin 41 prosentin vasteosuus potilailla, joilla oli refraktorinen tauti, mutta tämä rajoittui potilaisiin, joilla oli KRAS- ja BRAF WT -kasvaimia .

EGFR:llä ja verisuonten endoteelin kasvutekijällä (VEGF) on useita yhteisiä signaalinvälitysreittejä, ja prekliiniset tiedot osoittavat, että antiEGFR- ja antiVEGF-lääkeyhdistelmillä on synergististä vaikutusta . BOND-2-tutkimuksessa satunnaistettiin potilaat, joilla oli irinotekaanille ja oksaliplatiinille refraktorinen mutta bevasitsumabille naiivi tauti, setuksimabiin ja bevasitsumabiin irinotekaanin kanssa tai ilman irinotekaania . Vasteet, TTP ja OS suosivat kolmoishoitoa, mutta nämä tulokset eivät kuitenkaan pitäneet paikkaansa myöhemmässä tätä yhdistelmää koskevassa tutkimuksessa . Kaksi myöhempää satunnaistettua vaiheen III tutkimusta ovat osoittaneet, että antiEGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden ja bevasitsumabin yhdistelmät eivät paranna hoitotuloksia ja voivat itse asiassa lisätä toksisuutta KRAS-mutaatiotilanteesta riippumatta. PACCE-tutkimuksessa arvioitiin panitumumabia yhdistettynä oksaliplatiini- tai irinotekaanipohjaiseen kemoterapiaan sekä bevasitsumabiin. Kaksoismonoklonaalisen vasta-aineen kaksoishaaraan liittyi lisääntynyt toksisuus ja merkittävästi lyhyempi PFS potilailla, joilla oli sekä KRAS WT- että KRAS-mutaatiokasvain. Samanlaisia tuloksia havaittiin CAIRO2-tutkimuksessa, kun setuksimabia yhdistettiin kapesitabiinia, oksaliplatiinia ja bevasitsumabia sisältävään hoitoon .

Uudet aineet ja yhdistelmät ovat käytössä pyrittäessä voittamaan antiEGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden resistenssi. Motesanibia, VEGF:n, verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän (PDFG) ja Kit-reseptorien oraalista estäjää tutkitaan yhdessä panitumumabin kanssa tai ilman panitumumabia potilailla, joilla on refraktorinen tauti . Kliinisessä kehityksessä on useita BRAF-mutaatiokinaasin estäjiä, kuten edellä on esitetty. AMG 102 on tutkittava monoklonaalinen vasta-aine ihmisen hepatosyyttikasvutekijää vastaan (tunnetaan myös nimellä cMET, jonka yliekspressio korreloi setuksimabiresistenssin kanssa), jota tutkitaan yhdessä panitumumabin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen CRC .

5. Adjuvanttihoidossa mikrometastaattisen taudin hävittämiseen liittyy lisääntynyt paranemisaste. N0147-tutkimuksessa satunnaistettiin 1760 potilasta, joilla oli leikattu vaiheen III KRAS WT -paksusuolisyöpä, FOLFOX-hoitoon setuksimabin kanssa tai ilman sitä. Väliaikainen analyysi johti tämän tutkimuksen ennenaikaiseen päättämiseen, kun todettiin, että mikään potilasryhmä ei hyötynyt setuksimabista . Alun perin tähän tutkimukseen osallistui potilaita KRAS-mutaatiotilanteesta riippumatta, ja 658 potilaan joukossa, joilla oli KRAS-mutaatio, setuksimabin lisääminen FOLFOXiin johti heikentyneeseen taudista vapaaseen eloonjäämiseen (DFS) ja tendenssiin heikentyneestä elossaoloajasta (OS) .

Peräsuolen syöpää sairastavilla potilailla EGFR on looginen kohde yhdessä neoadjuvanttisen sädehoidon (RT) kanssa. Retrospektiiviset analyysit ovat osoittaneet alhaisemman patologisen täydellisen vasteen (pCR) osuuden ja lyhyemmän elossaoloajan (DFS) potilailla, joilla on EGFR:ää ilmentävä peräsuolisyöpä ja joita on hoidettu neoadjuvantti-RT:llä, mikä viittaa siihen, että sädeherkkyyttä saatetaan lisätä kohdentamalla EGFR:ää . Useissa faasin I/II tutkimuksissa on tutkittu setuksimabin ja kemosädehoidon yhdistelmiä neoadjuvanttihoitona peräsuolisyöpäpotilailla. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että setuksimabi voidaan turvallisesti yhdistää preoperatiiviseen kemosädehoitoon, mutta pCR-luvut ovat olleet alhaisia (5-12 %). Kahdessa näistä tutkimuksista tehtiin myöhempiä analyysejä KRAS-mutaatiostatuksen ja vasteosuuden korreloimiseksi. Potilailla, joilla oli KRAS WT -kasvain, Bengala ym. raportoivat suuntauksen kohti suurempaa kasvaimen taantumisastetta (36,7 % KRAS WT -potilailla vs. 11 % KRAS-mutanttipotilailla), mutta se ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä () . Debucquoy ym. eivät myöskään havainneet korrelaatiota KRAS WT -kasvainten ja patologisen hoitovasteen välillä . Tietojemme mukaan panitumumabia ei ole tutkittu yhdessä RT:n kanssa potilailla, joilla on peräsuolisyöpä. Kun otetaan huomioon, että antiEGFR-monoklonaalisista vasta-aineista ei ole voitu osoittaa olevan hyötyä vaiheen III WT KRAS KRAS -paksusuolisyövän adjuvanttihoidossa, on kyseenalaista, onko näiden aineiden jatkotutkimusten arvoa peräsuolisyövän hoidossa.

Prekliinisesti gefitinibi on osoittanut parempaa säteilyherkkyyttä . Valentini et al. tutki gefitinibin, jatkuvan infuusion 5-fluorourasiilin (5-FU) ja lantion TT:n yhdistelmää 41 potilaalla, joilla oli paikallisesti pitkälle edennyt peräsuolisyöpä, ja raportoi 30 %:n pCR-prosentin, mutta myrkyllisyys oli ongelma, ja lisätutkimukset ovat tarpeen tämän yhdistelmän turvallisuuden määrittämiseksi.

Yhdistetyn antiEGFR- ja antiVEGF-hoidon vaikutusta yhdistettynä peräsuolisyövän preoperatiiviseen kemosädehoitoon ei vielä tunneta, mutta kun otetaan huomioon negatiiviset tulokset, joita raportoitiin yhdistetystä EGFR:n ja VEGF:n salpauksesta potilailla, joilla oli metastasoitunut paksusuolen syöpä yhdistettynä solunsalpaajahoitoon, tutkimukset, joissa tutkitaan tätä vaihtoehtoa, ovat epätodennäköisiä . Blaszkowsky ym. tekivät pienen tutkimuksen, jossa tutkittiin bevasitsumabin, erlotinibin ja 5-FU:n yhdistelmää RT:n kanssa potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt peräsuolisyöpä . Hoito-ohjelman todettiin olevan hyvin siedetty ja erittäin aktiivinen, ja sen pCR-osuus oli 47 %, ja se saattaa ansaita lisätutkimuksia. PCR:n arvo DFS:n ja OS:n korvikkeena on kuitenkin epävarma.

6. Johtopäätökset

EGFR:n vastaiset monoklonaaliset vasta-aineet kuuluvat metastasoitunutta CRC:tä sairastavien potilaiden vakiohoitovaihtoehtoihin niiden vakiintuneen tehon vuoksi. Nyt on selvää, että antiEGFR-monoklonaalisten vasta-aineiden hyöty rajoittuu potilaisiin, joilla on KRAS WT -kasvaimia. Näyttää siltä, että KRAS-mutaatiotilanne on vasta alkua ymmärryksellemme EGFR:stä, joka on olennainen osa CRC:n biologiaa. Koska vain osa potilaista reagoi antiEGFR-hoitoon, tarvitaan parempia ennusteita, jotka ohjaavat potilaiden valintaa tällaiseen hoitoon. EGFR:n signaalireitistä on löydetty useita tärkeitä komponentteja, kuten BRAF, PTEN, AKT ja PI3K, joita on syytä tutkia tarkemmin nykyisten hoitojen vasteen ennustajina tai uusien toimenpiteiden kohteina. Yhdistettyyn EGFR:n ja VEGF:n estoon liittyvä odottamaton haitallinen lopputulos on muistutus siitä, miten paljon on vielä opittavaa. Uudet yhdistelmät ja uudet aineet valaisevat jatkossakin sitä, miten EGFR-reitin estäjiin kohdistuva resistenssi voidaan voittaa, ja toivottavasti löydetään uusia kohteita. Lisätutkimuksia siitä, miten EGFR-reitin estäjiä koskevaa tietämystämme voidaan hyödyntää tulosten parantamiseksi adjuvantti- ja neoadjuvanttihoidossa, on myös perusteltua tehdä.

Leave a Reply

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.