Wenn die Huntington-Krankheit früh auftritt

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister zeigte schon früh Anzeichen der Huntington-Krankheit

Elli Hofmeister begann im Alter von 8 Jahren in der Schule zurückzubleiben. Im Alter von 9 Jahren brauchte sie jeden Abend eine zusätzliche Stunde Nachhilfe, um mitzuhalten. Ellis Familie führte ihre Probleme auf eine Lernschwäche zurück. Doch als Elli im Alter von 13 Jahren zu hinken und zu lallen begann, „machte es einfach Klick“, sagt ihre Mutter Camille Tulenchik, eine Friseurin aus Maple Lake, Minnesota.

Als Tulenchik mit Elli schwanger war, suchte sie einen genetischen Berater auf, weil ihr damaliger Freund in der Familie an Chorea Huntington erkrankt war. Der Freund wusste nicht, ob er eine mutierte Kopie des Gens Huntingtin, das für die Krankheit verantwortlich ist, geerbt hatte; wenn dies der Fall war, bestand eine 50 %ige Chance, dass dies auch bei Elli der Fall war. Sollte sich Elli jedoch als Trägerin des Gens herausstellen, so erklärte der Berater, würde sie wahrscheinlich erst im Erwachsenenalter Symptome entwickeln. Tulenchik erinnert sich, dass sie dachte: „Wir haben noch viel Zeit.“

Erst als Elli in ihren frühen Teenagerjahren körperliche Probleme bekam, beschloss Tulenchik, sich über das genetische Risiko ihrer Tochter zu informieren. „Als der Arzt George Huntington im 19. Jahrhundert die verheerende neurologische Krankheit beschrieb, die heute seinen Namen trägt, schrieb er, dass ihm kein Fall bekannt sei, bei dem die Betroffenen vor ihrem 30. Der früheste dokumentierte Fall der juvenilen Huntington-Krankheit (JHD) liegt jedoch fast ein Jahrzehnt vor seinem bahnbrechenden Bericht aus dem Jahr 1872 – und Neurologen schätzen heute, dass etwa 5 % der Huntington-Fälle diagnostiziert werden, bevor der Betroffene 20 Jahre alt ist (siehe „In den Extremen“).

Der wichtigste Faktor für das Alter des Ausbruchs der Krankheit ist die Anzahl der Wiederholungen eines bestimmten Tripletts von DNA-Basen im Gen Huntingtin: eine normale Version des Gens enthält 35 oder weniger solcher Wiederholungen; 36 oder mehr führen zur Bildung eines instabilen Proteins, das die Huntington-Krankheit verursacht. Je höher die Anzahl der Wiederholungen ist, desto instabiler ist das Protein und desto wahrscheinlicher ist es, dass eine Person bereits in jungen Jahren erkrankt. Elli hat 65 Wiederholungen und liegt damit weit über dem grob definierten Schwellenwert von 50 Wiederholungen, ab dem die JHD häufiger auftritt. Ihr Vater hat nur 44 Wiederholungen, aber Fehler bei der DNA-Replikation bedeuteten, dass Elli eine noch längere mutierte Region geerbt hat.

Angepasst von: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Nur weil jemand eine große Anzahl von Wiederholungen hat, bedeutet dies jedoch nicht, dass er während seiner Schulzeit Anzeichen der Huntington-Krankheit zeigen wird. „Es muss andere Faktoren geben, die das Eintrittsalter beeinflussen“, sagt Martha Nance, medizinische Leiterin der Klinik für Huntington-Krankheit am Hennepin County Medical Center in Minneapolis, Minnesota. „Wir wissen nur nicht, welche das sind.“

In der Tat bleibt ein Großteil der JHD geheimnisumwittert, vor allem weil nur wenige Forscher die Krankheit bei jungen Menschen untersucht haben. Ein Beispiel dafür ist das Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, das die größte DNA-Kartierungsstudie von Genen durchgeführt hat, die mit dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit in Verbindung stehen (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Von den 4.082 Studienteilnehmern waren nur 29 vor ihrem 20. Lebensjahr diagnostiziert worden, so der Neurogenetiker Jong-Min Lee, einer der Leiter des Konsortiums am Massachusetts General Hospital in Boston.

In den letzten Jahren hat das Interesse der Forscher an JHD zugenommen – und langsam rückt diese einzigartige Patientenpopulation in den Mittelpunkt. „JHD ist zu lange unter dem Radar geblieben“, sagt Peg Nopoulos, Psychiaterin und Neurowissenschaftlerin an der University of Iowa in Iowa City. „Es ist an der Zeit, den Kindern, die an dieser Krankheit leiden, Aufmerksamkeit zu schenken.“

Die Anzeichen erkennen

Für Nopoulos bedeutete das Auffüllen der fehlenden Daten, mit einem einfachen Katalog der zahlreichen Unterschiede zwischen den Symptomen von Kindern und Erwachsenen mit Huntington-Krankheit zu beginnen. Bei jungen Menschen mit der Krankheit ist Muskelsteifheit vielleicht die häufigste Beschwerde. Das liegt daran, dass Kinder typischerweise Steifheit als eines der ersten bewegungsbezogenen Symptome entwickeln und nur selten die ruckartigen, unwillkürlichen Bewegungen zeigen, die als Chorea bekannt sind und für die Krankheit bei Erwachsenen charakteristisch sind. Als Nopolous und ihre Kollegen jedoch die Betreuer von Patienten mit JHD befragten, erfuhren sie auch von einer Reihe anderer Probleme, die nirgendwo in der medizinischen Literatur zu finden sind.

Wie Nopoulos und ihr Team letztes Jahr berichteten (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), gaben mehr als drei Viertel der Befragten an, dass ihre Schützlinge unter Tics litten, 69 % gaben an, dass sie in irgendeiner Form unter Schmerzen litten, und etwa die Hälfte gab an, dass sie mit mäßigem bis starkem Juckreiz zu kämpfen hatten. Diese Symptome traten bei Erwachsenen nur selten auf, schienen aber bei Kindern mit JHD weit verbreitet zu sein. „Das deutet darauf hin, dass die jugendliche Huntington-Krankheit andere Auswirkungen auf Teile des Gehirns hat als die Krankheit im Erwachsenenalter“, sagt Nance, der an der Studie mitgewirkt hat.

Um diese neurologischen Unterschiede weiter zu untersuchen, hat Nopoulos die Gehirne von etwa 25 Kindern mit JHD (einschließlich Elli) sowie von Hunderten gesunder junger Menschen mit Magnetresonanztomographie untersucht. Ein charakteristisches Merkmal der Huntington-Krankheit ist, dass die Nervenzellen des Striatums, einer motorischen Steuerungsregion im Zentrum des Gehirns, mit dem Fortschreiten der Krankheit schrumpfen und absterben – und in der Tat ist bei den Studienteilnehmern mit JHD „das Striatum nur noch ein Toast“, sagt Nopoulos.

Die Scans zeigten jedoch auch, dass mit dem Schrumpfen des Striatums bei diesen Kindern eine andere bewegungsbezogene Gehirnstruktur – das Kleinhirn – größer wird. Diese „pathologische Kompensation“, wie Nopoulos sie nennt, könnte erklären, warum junge Menschen mit Chorea die Chorea-Phase der Krankheit zu überspringen scheinen und direkt in die Steifheit übergehen.

Durch sein Wachstum gleicht das Kleinhirn nicht nur die fehlenden motorischen Funktionen des Striatums aus, sondern es schießt über das Ziel hinaus und bremst die Bewegung vollständig aus.

Nopoulos präsentierte diese Ergebnisse im Februar auf der 13. jährlichen Huntington’s Disease Therapeutics Conference, auf der Mahmoud Pouladi, Neurogenetiker am A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine und an der National University of Singapore, als einer der wenigen anderen Wissenschaftler über Daten zu JHD sprach. Pouladis Team hat Stammzelllinien von Kindern mit Chorea Huntington dazu gebracht, so etwas wie 3D-Miniaturgehirne zu bilden. Die Krankheit wird normalerweise mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht, aber Experimente mit Pouladis hirnähnlichen Strukturen deuten darauf hin, dass sie auch mit der Neuroentwicklung zusammenhängt – und je größer die Anzahl der Triplett-Wiederholungen ist, desto abnormaler wird diese Entwicklung sein.

Eine andere Möglichkeit, die molekularen Grundlagen von JHD zu untersuchen – und zu versuchen, Behandlungen zu entwickeln, um die Krankheit umzukehren – ist die Verwendung transgener Mausmodelle. Nur wenige Wissenschaftler, die Mäuse gentechnisch verändern, um die Huntington-Krankheit zu erforschen, wollen explizit JHD modellieren und nicht die Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt. Nach Ansicht von Gillian Bates, Molekularneurowissenschaftlerin am University College London, hat die Forschungsgemeinschaft dies jedoch möglicherweise versehentlich getan. „Alle unsere Mausmodelle sind Modelle der jugendlichen Form der Krankheit“, sagt sie.

Um die Neurodegeneration während des kurzen Lebens einer Maus zu beobachten – und zwar über einen Zeitraum, der sich für Experimente eignet – „treiben wir die Krankheit oft absichtlich voran“, erklärt Cat Lutz, Leiterin des Mäusedepots am Jackson Laboratory in Bar Harbor, Maine. Für die Huntington-Krankheit bedeutet dies, dass die Anzahl der Triplett-Wiederholungen auf ein Niveau erhöht wird, das bei Menschen zu einem Ausbruch im Kindesalter führen würde.

Dieses Protokoll könnte erklären, warum die meisten Mausmodelle viele Merkmale der Huntington-Krankheit zeigen, einschließlich Steifheit und Anfälligkeit für Krampfanfälle – und könnte sogar die Gültigkeit der Extrapolation von Daten von Mäusen auf die Huntington-Krankheit im Erwachsenenalter in Frage stellen. Es könnte auch bedeuten, dass die Wissenschaftler mehr über die grundlegende Neurologie der Huntington-Krankheit wissen, als ihnen bewusst ist.

Andererseits könnten diese Symptome auch nur ein Spiegelbild dessen sein, wie sich die Huntington-Krankheit in einem Nagetier manifestiert, und nichts mit der Anzahl der Triplett-Wiederholungen oder der Art der Krankheit bei Menschen zu tun haben. Die Wahrheit ist, so David Howland, Leiter der Forschung zu neuen Tiermodellen für die Huntington-Krankheit bei der CHDI-Stiftung, einer gemeinnützigen US-Organisation, dass „wir nicht wissen, wie gut unsere Modelle wirklich sind“.

Eine Frage des Maßstabs

Es werden immer mehr Anstrengungen unternommen, um Instrumente für die klinische Untersuchung von JHD zu entwickeln. Eine Arbeitsgruppe des European Huntington’s Disease Network unter der Leitung des klinischen Genetikers Oliver Quarrell vom Sheffield Children’s Hospital, Großbritannien, führte eine fünfjährige Beobachtungsstudie durch, in der 95 Personen, bei denen die Huntington-Krankheit im Alter von 25 Jahren oder früher diagnostiziert worden war, anhand der Unified Huntington’s Disease Rating Scale, der am weitesten verbreiteten und am besten validierten Skala zur Messung des klinischen Verlaufs, verfolgt wurden.

Die Ergebnisse sind noch nicht veröffentlicht, aber Quarrell sagt, dass das Bewertungsinstrument für die Messung der motorischen Funktionen bei diesen jungen Patienten ungeeignet war, weil es großen Wert auf Chorea und viel weniger auf Symptome im Zusammenhang mit Steifheit legt. Er und seine Kollegen arbeiten nun an einer modifizierten Skala, die den besonderen Merkmalen der JHD besser gerecht wird.

Dieses Instrument wird angesichts einer Entscheidung der Europäischen Arzneimittelagentur wichtig sein, die besagt, dass Unternehmen, die Medikamente zur Behandlung der Huntington-Krankheit entwickeln, diese ab Juli 2018 in pädiatrischen Bevölkerungsgruppen testen müssen, bevor die Produkte zugelassen werden können. Derzeit werden alle Medikamente zur Behandlung der Symptome der Huntington-Krankheit – einschließlich Dopaminmodulatoren, Medikamente gegen Krampfanfälle, Mittel gegen Angstzustände und Muskelrelaxantien – außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt. Elli zum Beispiel nimmt ein Medikament, das üblicherweise für die Parkinson-Krankheit verschrieben wird, um ihre Steifheit zu lindern, rezeptfreie Schmerzmittel, um die Schmerzen zu lindern, und Physiotherapie, um so geschmeidig wie möglich zu bleiben.

Ihre Mutter verfolgt Websites wie HDBuzz, um sich über die neuesten Medikamentenstudien zu informieren. Dann bespricht sie die Möglichkeiten mit Nance, Ellis Neurologin, aber sie hat noch nichts Vielversprechendes gefunden, das auch jüngere Teilnehmer akzeptiert. Um an einer Studie für eine der Behandlungen teilzunehmen, die das mutierte Gen Huntingtin zum Schweigen bringen sollen, müssen die Probanden beispielsweise mindestens 25 Jahre alt sein. „Im Moment habe ich das Gefühl, dass wir in unseren Möglichkeiten sehr eingeschränkt sind“, sagt Tulenchik.

Elli ist im Februar 20 geworden. An drei Tagen in der Woche nimmt sie an einem Übergangsprogramm für junge Erwachsene mit besonderen Bedürfnissen teil, wo sie bei der Leitung des Cafés hilft. Außerdem arbeitet sie ehrenamtlich in einem nahe gelegenen Pflegeheim, wo sie das Schwarze Brett dekoriert und Bingokarten, Schwimmnudeln und Musikinstrumente putzt. Zu ihrem letzten Geburtstag veranstaltete Elli eine Pyjamaparty, an der nur ihre engsten weiblichen Verwandten teilnahmen, darunter ihre Schwester Violet, was bedeutete, dass ihr Bruder Zander nicht dabei sein konnte. „Jungs sind nicht erlaubt“, sagt Elli langsam und undeutlich.

Sie verzierten Masken, aßen Kuchen und Eis und blieben bis nach Mitternacht auf, um Fly Away Home zu sehen, ein Familiendrama aus den 1990er Jahren, in dem es um einen Teenager geht, der seinen Hausgänsen das Fliegen beibringt. „Unser Motto ist: ‚Heute ist unser bester Tag'“, sagt Tulenchik. „Wir konzentrieren uns nur auf das Heute.“

Leave a Reply

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.