Pharmakokinetik von Indomethacin in der Schwangerschaft | Rob Kettenburg

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PTL und PTB sind die häufigsten Ursachen für perinatale Morbidität und Mortalität. Die Verwendung von Indometacin während der Schwangerschaft beruht auf den Erfahrungen aus Studien, in denen das Medikament zur Behandlung der PTL eingesetzt wurde. In placebokontrollierten Studien hat sich Indomethacin bei der Behandlung der PTL als besser erwiesen als Placebo. In der Tat wird es häufig als Erstlinetokolytikum bei Frauen mit PTL eingesetzt.

Indomethacin kann oral oder rektal mit einer 50- bis 100-mg-Ladedosis verabreicht werden, gefolgt von 25 mg oral alle 4-6 Stunden. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Absorption von Indomethacin im Steady-State bei schwangeren Probandinnen schnell erfolgt, mit einem durchschnittlichen tmax-Wert von 1,3 ± 0,7 h. Dieser Wert entspricht den tmax-Daten für Indomethacin, das nicht schwangeren Probandinnen verabreicht wurde.

Tabelle 3 zeigt, dass die in dieser Studie beobachtete scheinbare Clearance von Indometacin während der Schwangerschaft (14,5 ± 5,5 l/h) größer ist als die für nicht schwangere Probandinnen berichtete Steady-State-Clearance (zwischen 6,5 und 9,8 l/h). Aufgrund der in der Schwangerschaft beobachteten höheren Clearance von Indometacin führen vier tägliche 25-mg-Dosen des Arzneimittels bei schwangeren Probandinnen zu der gleichen Cave von Indometacin wie nur drei tägliche 25-mg-Dosen bei den von Baber et al. untersuchten nicht schwangeren Probandinnen. Der Cave-Wert bei schwangeren Probandinnen war auch um 37 % niedriger als der Cave-Wert, der nach drei täglichen 25-mg-Dosen bei den Teilnehmerinnen der Studie von Alván et al. berichtet wurde, die dem Alter und Körpergewicht der schwangeren Probandinnen in der vorliegenden Studie eher entsprechen.

Tabelle 3

Vergleich der CL/Fss- und Cavedaten aus dieser Untersuchung bei schwangeren Probandinnen, die alle 6 Stunden 25 mg Indomethacin oral erhielten, mit den in der Literatur berichteten Cave- und CL/Fss-Daten für nichtschwangere Probandinnen

Studie Probanden Alter (Jahre) Gewicht (kg) Dosis (mg) Cave (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Vorliegende Studie 25 schwangere Frauen 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (alle 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 männlich 22-29 65-93 25 (alle 8 h) 0.51 ± 0.14 6.5 ± 1.6
Baber et al. 5 Männchen + 15 nicht schwangere Weibchen 55.3 NRa 25 (alle 8 h) 0.32 ± 0.02 9.8
Rainsford et al. 16 Männer 20-32 75 ± 6.8 50 (alle 8 h) 0.96 6.5

Werte sind als Mittelwert ± SD angegeben, soweit verfügbar

CL/Fss scheinbare orale Steady-State-Clearance,Cave durchschnittliche Steady-State-Wirkstoffkonzentration,NR nicht angegeben

aNR, aber basierend auf dem berichteten gewichtsnormierten Wert für die Clearance (0.207 l/h/kg) wird das Durchschnittsgewicht auf etwa 50 kg geschätzt

Die beobachteten Erhöhungen der scheinbaren Clearance von Indometacin bei schwangeren Frauen sind möglicherweise auf Unterschiede in der Absorption, eine erhöhte Urinausscheidung, verringerte Albumin-Konzentrationen oder einen umfangreicheren hepatischen Metabolismus des Arzneimittels während der Schwangerschaft zurückzuführen. Obwohl schwangerschaftsbedingte physiologische Veränderungen die Absorption bestimmter Arzneimittel beeinflussen können, deutet die in früheren Studien beobachtete vollständige Absorption von Indometacin darauf hin, dass dies wahrscheinlich kein wesentlicher Faktor ist. Weniger als 5 % von Indometacin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In der vorliegenden Studie betrug die mittlereCLR nur 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), und die mittlere kumulative Urinausscheidung von unverändertem Indometacin innerhalb der 6-Stunden-Steady-State-Pharmakokinetik-Studie betrug 280 ± 147 μg. Dies entspricht etwas mehr als 1 % der verabreichten Dosis, und Traeger et al. berichteten nur über eine geringfügig höhere Urinausscheidung von Indometacin bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen. Verringerte Albumin-Konzentrationen während der Schwangerschaft könnten zu einem Anstieg des Anteils an ungebundenem Indomethacin führen, was zu einer erhöhten Clearance des Arzneimittels führen kann. Indomethacin wird extensiv zu Phase-I-Metaboliten (wie O-Desmethylindomethacin) und Phase-II-Metaboliten (einschließlich Indomethacin-Acylglucuronid, O-Desmethylindomethacin-Acylglucuronid und O-Desmethylindomethacin-Etherglucuronid) metabolisiert. Die Biotransformation von Indomethacin zu O-Desmethylindomethacin wird in erster Linie durch Cytochrom P450 (CYP) 2C9 katalysiert. Die Aktivität dieses Enzyms scheint in der Schwangerschaft etwa um das 1,5-fache erhöht zu sein, was in etwa der Zunahme der scheinbaren Clearance von Indometacin entspricht, die bei den schwangeren Probandinnen in dieser Studie beobachtet wurde. Es wurde vermutet, dass schwangerschaftsbedingte Erhöhungen der Östradiolkonzentrationen die Aktivität von CYP2C9 beeinflussen können.

Unter den oben genannten Faktoren, die die Clearance von Indometacin in der Schwangerschaft beeinflussen, ist die erhöhte Biotransformation möglicherweise der wichtigste. Der Plazentatransfer von Indometacin sollte jedoch nicht vernachlässigt werden, da in Nabelschnurblutproben signifikante Konzentrationen des Arzneimittels nachgewiesen wurden. Daher hat die Rate des Arzneimitteltransfers in das fetale Kompartiment auch einen Einfluss auf die Gesamt-Clearance-Rate von Indometacin aus dem mütterlichen Kreislauf. Ob die bei schwangeren Probandinnen beobachtete erhöhte Clearance die Verabreichung einer höheren Dosis erfordert, um die PTL in den Griff zu bekommen, lässt sich aus dieser Studie jedoch nicht ableiten.

Die zum Zeitpunkt der Entbindung erhobenen Nabelschnurblutdaten von fünf Mutter-Kind-Paaren in dieser Studie ergaben ein Nabelschnur-zu-Mutter-Plasma-Verhältnis von 4,0 ± 1,1. Nach einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg/kg, die der Mutter kurz vor der Entbindung verabreicht wurde (175 mg, wenn man von einem Körpergewicht von 70 kg ausgeht), beobachteten Traeger et al. ein Verhältnis von Nabelschnur zu Mutter, das je nach dem Zeitpunkt der Verabreichung des Medikaments zwischen 0,16 und 1,6 lag. Sie beobachteten, dass das Verhältnis nach 4-5 Stunden nahe bei eins lag. In ähnlicher Weise beobachteten Moise et al. etwa 6 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg ein Verhältnis von Nabelschnur zu Mutterschaft nahe bei eins.

Das in der vorliegenden Studie beobachtete höhere Verhältnis von Nabelschnur zu Mutterschaft ist wahrscheinlich aus zwei Gründen höher als diese anderen berichteten Werte. Die geschätzte Halbwertszeit von Indometacin bei Früh- und Neugeborenen ist fast siebenmal so lang wie die Halbwertszeit von Indometacin bei Erwachsenen. Diese langsamere Ausscheidung aus dem Fötus kann auf eine geringere Kapazität für Biotransformationsreaktionen im sich entwickelnden Fötus und/oder auf die pharmakologischen Wirkungen von Indometacin selbst zurückzuführen sein, die die fetale Urinausscheidung verringern. Da das Medikament langsamer aus dem Fötus ausgeschieden wird, kann sich im Laufe der Zeit mehr Medikament ansammeln, was die höheren Nabelschnur-zu-Mutter-Verhältnisse erklären könnte, die bei stationärer Dosierung beobachtet wurden.

Ein zweiter Faktor, der die Nabelschnur-zu-Mutter-Verhältnisse beeinflussen kann, ist die Zeitspanne zwischen der letzten Dosis und der Entbindung, die in dieser Untersuchung bis zu 51 Stunden betrug, in früher veröffentlichten Studien jedoch nur zwischen 1 und 9 Stunden. Abbildung 2a zeigt, dass sowohl die mütterlichen als auch die fetalen Indometacin-Spiegel in Abhängigkeit von der Zeit seit der letzten Dosis vor der Entbindung tendenziell abnehmen.

Abbildung 2b zeigt die Beziehungen zwischen den Nabelschnurblutspiegeln und der Zeit seit der letzten Dosis sowie der Gesamtdauer der Verabreichung.Die höchste Nabelschnurblutkonzentration wurde in dem Fall beobachtet, in dem das Arzneimittel 14 aufeinanderfolgende Tage vor der Entbindung verabreicht worden war und nur 8 Stunden seit der letzten Dosis vergangen waren.

Obwohl es nur fünf Datenpunkte gibt, stimmen die Tendenzen überein, dass die Nabelschnurblutkonzentrationen mit abnehmender Dauer der Verabreichung und zunehmender Zeit zwischen Dosis und Entbindung abnehmen.

Eine Versuchsperson (Nr. 14 in Tabelle 1) schien ein Ausreißer zu sein, da sie im Vergleich zu den anderen Studienteilnehmern einen geringeren Grad an Arzneimittelexposition und eine höhere orale Clearance hatte. Es gibt keine verfügbaren Hilfsdaten, die eine Erklärung für diese Beobachtung liefern könnten. Obwohl die Versuchsperson Nr. 14 angab, eine halbe Schachtel Zigaretten pro Tag zu rauchen, und sich gezeigt hat, dass Rauchen die Expression einiger Enzyme, die das Medikament verstoffwechseln, verändert, deuten die Daten der anderen Raucher, die an dieser Studie teilnahmen, nicht auf einen spezifischen Einfluss des Raucherstatus auf die pharmakokinetischen Profile insgesamt hin. Es ist möglich, dass Versuchsperson Nr. 14 aufgrund pharmakogenetischer Unterschiede, die im Rahmen dieser Studie nicht untersucht wurden, ein schneller Metabolisierer ist.

Obwohl es keine spezifischen Trends in den pharmakokinetischen Parametern als Funktion des Schwangerschaftsalters gab, hatte die eine Versuchsperson, die in der 14. Schwangerschaftswoche untersucht wurde, den niedrigsten Cmin-Wert und einen AUCss-Wert, der 25 % niedriger war als der durchschnittliche AUCss-Wert der anderen Versuchspersonen (Schwangerschaftsalter 22-31 Wochen). Da jedoch nur eine Teilnehmerin in der Frühschwangerschaft untersucht wurde, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Einflusses des Schwangerschaftsalters auf die Pharmakokinetik von Indometacin gezogen werden.

Die klinischen Daten in den Tabellen S1, S2 und S3 (siehe ESM) wurden auf Unterschiede zwischen den pharmakokinetischen Parametern der Probandinnen untersucht, denen Indometacin bei PTL bzw. kurzem Gebärmutterhals verschrieben worden war.Obwohl es erhebliche Unterschiede in der Dauer der Einnahme gab, nahmen die Probanden, die Indomethacin bei kurzem Gebärmutterhals und/oder Trichtermembranen erhielten, das Medikament über einen signifikant längeren Zeitraum ein (30,5 ± 30,2 Tage) als die Probanden, denen das Medikament bei PTL verschrieben wurde (11,9 ± 11,1 Tage; p < 0,05). Außerdem war die scheinbare Clearance von Indometacin im Steady-State bei Probandinnen, die wegen eines kurzen Gebärmutterhalses behandelt wurden, signifikant höher (17,7 ± 8,1 L/h) als bei Probandinnen, die wegen PTL behandelt wurden (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Bei den Probandinnen, die wegen PTL behandelt wurden, betrug die Zeit zwischen der letzten Indometacin-Dosis und der Entbindung bei 12 Probandinnen, die einen durchschnittlichen BMI von 28,2 ±5,7 kg/m2 hatten, mindestens 11 Tage. Die drei gegen PTL behandelten Probandinnen, die innerhalb von 3 Tagen nach ihrer letzten Dosis entbanden, hatten einen signifikant höheren BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2; p < 0,05). Auch bei den Probandinnen, die Indometacin wegen eines kurzen Gebärmutterhalses und/oder trichterförmiger Membranen einnahmen, betrug der Zeitraum zwischen der letzten Dosis und der Entbindung bei fünf Probandinnen mindestens 29 Tage, die einen durchschnittlichen BMI von 27,9 ± 5,8 kg/m2 aufwiesen. Drei Probanden, die wegen eines kurzen Gebärmutterhalses und/oder trichterförmiger Membranen behandelt wurden, entbanden innerhalb von 3 Tagen nach ihrer letzten Dosis, und der durchschnittliche BMI dieser Probanden war tendenziell höher (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Dennoch gab es keine signifikanten Unterschiede in den Cmax-, AUCss- oder CL/Fss-Werten der Probanden, bei denen die Entbindung mindestens 72 Stunden, 7 Tage oder 30 Tage nach der letzten Dosis verzögert war oder nicht. Der mittlere Cmax-Wert der mit PTL behandelten Probanden, bei denen die Abgabe um mindestens 30 Tage verzögert wurde (1,36 ± 0,54 μg/ml; n = 7), war tendenziell höher als der Cmax-Wert der Probanden, bei denen die Abgabe nicht um mindestens 30 Tage verzögert wurde (0,95 ± 0,31 μg/ml; n = 8), was jedoch statistisch nicht signifikant war (p = 0,09). Das Fehlen von Korrelationen zwischen pharmakokinetischen Parametern und klinischen Ergebnissen in dieser Studie ähnelt dem, was für Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurde. Baber etal. verglichen die Steady-State-Pharmakokinetik von Indomethacin bei Patienten, die zuvor als Responder oder Non-Responder auf eine Indomethacin-Therapie eingestuft worden waren, wobei jedoch keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen von Respondern und Non-Respondern beobachtet wurden.

Oligohydramnion oder niedrige Fruchtwassermenge ist eine mögliche Komplikation der Anwendung von Indomethacin während der Schwangerschaft. Dies wurde bei vier Schwangerschaften beobachtet (siehe Tabellen S2 und S3 im ESM). Bei diesen vier Probanden betrug der durchschnittliche tmax-Wert aus der Steady-State-Pharmakokinetik-Studie 0,63 ± 0,25 h. Bei den anderen 20 Probanden war die mittleremax signifikant verzögert (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede inAUCss, Cmax, Cmin oderCL/Fss zwischen den Gruppen von Probanden mit oder ohne Oligohydramnion. Kirshonet al. beobachteten, dass eine verlängerte Indomethacintherapie in utero eine Abnahme der fetalen Urinausscheidung verursachen kann, was zu Oligohydramnion führen kann; in dieser Studie gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der Tage, an denen Indomethacin zwischen den Probanden mit und ohne Oligohydramnion verabreicht wurde (13,5± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 Tage).

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