Auswirkungen von KRAS-Mutationen auf die Behandlung des kolorektalen Karzinoms

Abstract

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist ein therapeutisches Ziel bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms (CRC). EGFR-Antagonisten sind bei dieser Krankheit wirksam, allerdings spricht nur eine Teilmenge der Patienten auf eine solche Therapie an. Ein Wildtyp-Status des Kirsten-Ras-Sarkom-Virus-Onkogens (KRAS) im Tumor ist notwendig, aber möglicherweise nicht ausreichend für ein Ansprechen auf eine monoklonale Anti-EGFR-Antikörpertherapie. Die Mechanismen der primären Resistenz gegen eine solche Therapie bei Patienten mit KRAS-WT-Tumoren werden diskutiert. Es werden Strategien zur Überwindung der Resistenz gegen die monoklonale Anti-EGFR-Antikörper-Therapie, einschließlich neuer Wirkstoffe und Kombinationen neuer Therapien, untersucht. Außerdem wird der Einsatz von monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie besprochen.

1. Einleitung

Tumorwachstum und -progression hängen zum Teil von der Aktivität von Zelloberflächenmembranrezeptoren ab, die die Signaltransduktionswege steuern. Diese Wachstumsfaktor-Rezeptoren können in ihrer Expression und Regulation gestört sein, und die Aktivierung von Wachstumsfaktor-Signalwegen ist bei vielen bösartigen Erkrankungen üblich. Der EGFR, ein Transmembranglykoprotein, das auch ERBB-1 oder HER1 genannt wird, gehört zu einer Familie von Rezeptortyrosinkinasen (TKs). Der EGFR ist an Signalwegen beteiligt, die das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung und die Zellproliferation steuern, und wird in vielen verschiedenen Arten von normalem Gewebe sowie in mehreren Tumorarten, einschließlich Darmkrebs, exprimiert. Abbildung 1 veranschaulicht die wichtigsten beschriebenen EGFR-Signalwege. Wenn ein Ligand an den EGFR bindet, bildet der Rezeptor ein Dimer, das über die Tyrosinkinase-Aktivität eine Signalkaskade innerhalb der Zelle auslöst. Diese Signalkaskade erfolgt durch die Aktivierung der Autophosphorylierung des Rezeptors, die eine Reihe von intrazellulären Signalwegen auslöst, die die Zellproliferation, die Verhinderung der Apoptose und die Förderung von Invasion, Metastasierung und Neovaskularisierung regulieren. Das Proto-Onkogen c-erb-B kodiert den EGFR, und die Aktivierung des Proto-Onkogens führt in vielen Tumoren zur Expression des EGFR. Daher war man daran interessiert, diesen Signalweg als potenzielles Ziel für eine Krebstherapie zu untersuchen.

Abbildung 1

EGFR-Signalweg . (Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology 2008. Alle Rechte vorbehalten.)

Pharmakologisch gibt es zwei Klassen von EGFR-Antagonisten, die derzeit klinisch eingesetzt werden: monoklonale AntiEGFR-Antikörper, die gegen die extrazelluläre Domäne des Rezeptors gerichtet sind, und orale niedermolekulare EGFR-TK-Inhibitoren, die die TK-Aktivität des Rezeptors kompetitiv blockieren. Die monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab wirken durch Bindung an die extrazelluläre Region des EGFR und blockieren somit die ligandenbindende Region, was die ligandeninduzierte TK-Aktivierung verhindert. Diese monoklonalen Antikörper erkennen ausschließlich den EGFR und sind daher sehr selektiv für ihr Ziel. Die niedermolekularen EGFR-TK-Hemmer Erlotinib und Gefitinib hemmen die katalytische Aktivität des TK, indem sie mit Adenosintriphosphat (ATP) um die Bindung an die intrazelluläre Domäne konkurrieren. Diese niedermolekularen Inhibitoren sind nicht auf den EGFR-Signalweg beschränkt und können auch andere Rezeptortyrosinkinasen blockieren, wie den Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und andere Mitglieder der EGFR-Familie.

Monoklonale Anti-EGFR-Antikörper wurden sowohl bei unbehandeltem metastasierendem CRC als auch bei chemotherapierefraktärer Erkrankung untersucht. Abbildung 2 fasst das derzeitige Behandlungsparadigma für metastasiertes Kolorektalkarzinom zusammen, einschließlich der angemessenen Einbeziehung der Therapie mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern, die das Überleben für entsprechend ausgewählte Patienten verbessert. Tabelle 1 gibt einen Überblick über ausgewählte klinische Studien mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern bei metastasiertem Darmkrebs. Die Ansprechraten mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern als Einzelwirkstoff liegen zwischen 9 und 12 %, wobei wesentlich höhere Ansprechraten beobachtet werden, wenn Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt wird. Bei der Verabreichung an unselektierte Patienten mit metastasiertem CRC sprach nur eine Minderheit auf eine EGFR-Inhibitor-Therapie an. Daher wurde eine Methode zur Identifizierung und Vorhersage der Empfindlichkeit gegenüber diesen Medikamenten benötigt.

Studie Setting Behandlung Anzahl. von Patienten ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Einarmige Phase II Irinotecan-refraktär Cetuximab-Monotherapie 57 9 1.4 N.R. 6.4
Randomisierte Phase II Refraktäre Erkrankung gegenüber 5-FU und Irinotecan Cetuximab Monotherapie vs. Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Einarmige Phase II Refraktäre Erkrankung gegenüber 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin Cetuximab-Monotherapie 346 12.4 1.4 N.R. 6.6
Einarmige Phase II Erstlinienbehandlung Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 67 9.9 N.R. 33.0
Randomisierte Phase III Refraktäre Erkrankung gegenüber 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin Cetuximab-Monotherapie vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Einarmige Phase II Erstlinienbehandlung Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomisierte Phase III Refraktär gegenüber Oxaliplatin Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Randomisierte Phase III Erstlinienbehandlung Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Randomisierte Phase III Refraktäre Erkrankung auf 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin Panitumumab-Monotherapie versus BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 Wochen* vs. 7,3 Wochen 6,5 vs. 6,5
Randomisierte Phase II Refraktär gegenüber Irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs. 11,4
Einarmige Phase II Refraktär gegenüber Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Statistisch signifikante Verbesserung.
ORR: Gesamtansprechrate; mTTP: mediane Zeit bis zur Progression; mPFS: medianes progressionsfreies Überleben; mOS: medianes Gesamtüberleben; N.R.: nicht berichtet; 5-FU: 5-Fluorouracil; BSC: best supportive care; FA: Folinsäure; NS: nicht signifikant.
Tabelle 1
Klinische Studien zu monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern bei metastasiertem CRC.

Abbildung 2

Das derzeitige Behandlungsparadigma für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die für eine Intensivtherapie geeignet sind. *Nur für Patienten mit KRAS-WT-Gen. CapeOX: Capecitabin + Oxaliplatin.

2. Vorhersage des Ansprechens auf monoklonale Anti-EGFR-Antikörper

Zur RAS-Familie der Proto-Onkogene gehören HRAS, KRAS und NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogene) ist ein Guanosintriphosphat-(GTP-)bindendes Protein, das dem EGFR nachgeschaltet ist und eine zentrale Komponente des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-(MAPK-)Weges ist, einer Komponente der EGFR-Signalkaskade. Etwa 40 % der kolorektalen Karzinome sind durch eine Mutation im KRAS-Gen gekennzeichnet. Etwa 90 % dieser Mutationen treten in den Codons 12 und 13 im Exon 2 des KRAS-Gens auf, während die restlichen Mutationen in den Codons 61 und 146 (jeweils etwa 5 %) zu finden sind. Solche KRAS-Mutationen führen zu einer EGFR-unabhängigen konstitutiven Aktivierung des Signalwegs und sind ein Grund dafür, dass die monoklonalen AntiEGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab nicht ansprechen und nicht wirken. De Roock et al. zeigten, dass Codon-61-Mutationen ähnlich wie Codon-12- und 13-Mutationen ein fehlendes Ansprechen auf Cetuximab vorhersagen; Codon-146-Mutationen hatten jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Cetuximab. Wird nicht auf Mutationen in Codon 61 getestet, kann eine signifikante Mutation übersehen werden, die eine Resistenz gegen eine monoklonale antiEGFR-Antikörpertherapie zur Folge hätte. Die Übereinstimmung des KRAS-Mutationsstatus zwischen dem Primärtumor und den Metastasen ist sehr hoch und liegt zwischen 92 und 100 %. Allerdings wurde bei 5-10 % der Patienten eine Heterogenität des KRAS-Mutationsstatus zwischen Primärtumoren, Lymphknoten und Fernmetastasen festgestellt, was bei Patienten mit metastasiertem CRC zu einem unterschiedlichen Ansprechen auf die Therapie mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern führte. Aus diesem Grund haben einige Kliniker eine Neubewertung des KRAS-Mutationsstatus bei metastatischen Herden in Situationen gefordert, in denen nur der Primärtumor auf den KRAS-Status untersucht wurde.

Tabelle 2 fasst klinische Studien mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern zusammen, die eine Analyse der Behandlungswirkung und des KRAS-Mutationsstatus umfassten. Amado et al. bewerteten die prädiktive Rolle des KRAS-Mutationsstatus in einer randomisierten Phase-III-Studie, in der die Panitumumab-Monotherapie mit der besten unterstützenden Behandlung (BSC) bei Patienten mit chemotherapierefraktärem metastasiertem CRC verglichen wurde. Diese Studie zeigte, dass der mit Panitumumab verbundene klinische Nutzen auf die KRAS-WT-Population beschränkt war. KRAS-Mutationen waren für den fehlenden klinischen Nutzen von Panitumumab verantwortlich. In ähnlicher Weise zeigten Karapetis et al., dass die Behandlung mit Cetuximab das OS und PFS bei Patienten mit KRAS-WT-Tumoren signifikant verbesserte; in dieser chemotherapieresistenten Patientenpopulation profitierten jedoch Patienten mit mutierten KRAS-Tumoren nicht davon. Van Cutsem et al. untersuchten den Einsatz von Cetuximab als Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung; die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip FOLFIRI mit oder ohne Cetuximab zugewiesen. In einer Abschlusspräsentation dieser Studie wurde ein statistisch signifikanter Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten mit KRAS-WT-Tumoren bestätigt, die Cetuximab und Chemotherapie erhielten. Bokemeyer et al. untersuchten den Einsatz von Cetuximab in Kombination mit einer FOLFOX-Chemotherapie als Erstbehandlung bei metastasierter Erkrankung. Eine retrospektive Analyse dieser Daten ergab, dass Cetuximab und Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit KRAS-WT-Tumoren eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate und ein geringeres Risiko des Fortschreitens der Erkrankung mit sich brachten. In einer prospektiven Studie wurde Panitumumab in Kombination mit einer FOLFOX- oder FOLFIRI-Chemotherapie bei der Erstlinienbehandlung von metastasierten Patienten untersucht. Die Zugabe von Panitumumab zur FOLFOX-Chemotherapie war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS verbunden. Insgesamt belegen die Daten in Tabelle 2, dass bei metastasiertem CRC der KRAS-WT- und Mutationsstatus eine potenzielle Empfindlichkeit bzw. eine definitive Resistenz gegenüber beiden monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern vorhersagt, unabhängig von der vorangegangenen Behandlung und unabhängig von der Verwendung als Monotherapie oder in Kombination. Der KRAS-Status ist zwar ein etablierter Prädiktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern, hat sich aber als prognostischer Marker erwiesen. Im Gegensatz zum KRAS-Mutationsstatus hat die Bewertung der EGFR-Expression von CRC-Zellen keinen prädiktiven Wert für die Therapie mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern gezeigt. Cunningham et al. berichteten, dass die Intensität der EGFR-Färbung durch immunhistochemische Analyse nicht mit der Ansprechrate auf Cetuximab korrelierte. Ähnliche Daten wurden auch für Panitumumab gemeldet. KRAS-mutiertes CRC, das nicht mit einem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper behandelt wird, ist Patienten mit KRAS-WT-Krankheit nicht unterlegen. Die Bewertung des KRAS-Mutationsstatus ist ein obligatorischer Aspekt der Behandlung von Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose eines metastasierten CRC.

Studie Setting Behandlung KRAS-Genotyp Anzahl. der Patienten ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Einarmige Studien
Lièvre et al. Zweitlinienbehandlung Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31.4 wk*
10.1
14.3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan refraktär Cetuximab oder Cetuximab + Irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (Combo) 12 (Cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27.3
Khambata-Ford et al. Zweit- oder Drittlinienbehandlung Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Refraktäre Erkrankung Cetuximab + Chemotherapie WT
Mut
43
16
20,3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Verschiedene Behandlungslinien Cetuximab oder Panitumumab oder Cetuximab + Chemotherapie WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Randomisierte Studien
Amado et al. refraktäre Erkrankung Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
12.3 wk*
7.4 wk
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. Erstlinienbehandlung FOLFIRI + Cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9.9*
7.6
8.7
8.1
24.9
17.5
21.0
17.7
Van Cutsem et al. Erstlinienbehandlung FOLFIRI + Cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. Erstlinienbehandlung FOLFOX + Cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. Erstlinienbehandlung FOLFOX + Cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Refraktäre Erkrankung Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,8
4,6
Siena et al. Erstlinienbehandlung FOLFOX + Panitumumab vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7.3 (mut)
8.0 (wt)
8.8 (mut)
N.R.
Kohne et al. Erstlinienbehandlung FOLFIRI + Panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R.
Tol et al. Erstlinienbehandlung CAPOX + Bevacizumab + Cetuximab vs. CAPOX + Bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59.2
61.4*
45.9
10.5*
8.1
10.6
12.5
21.8
17.2
22.4
24.9
Hecht et al. Erstlinienbehandlung FOLFOX + Bevacizumab + Panitumumab vs. FOLFOX + Bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Statistisch signifikante Verbesserung
†Statistisch signifikante Verbesserung nur für die Kombination von Cetuximab und Irinotecan.
ORR: Gesamtansprechrate; mPFS: medianes progressionsfreies Überleben; mOS: medianes Gesamtüberleben; N.R.: nicht berichtet; BSC: best supportive care.
Tabelle 2
Klinische Studien mit retrospektiven Subset-Analysen der antiEGFR-Wirksamkeit in Abhängigkeit vom KRAS-Mutationsstatus.

3. Mechanismen der Resistenz

Während KRAS-Mutationen ein Hauptmechanismus der primären Resistenz gegen monoklonale AntiEGFR-Antikörper-Therapien sind, werden auch Resistenzmechanismen bei KRAS-WT-Patienten definiert. Sechzig Prozent der Patienten mit KRAS-WT-Tumoren sprechen auf die Behandlung mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern nicht an. Daher werden derzeit andere mögliche molekulare Determinanten des Ansprechens bei Patienten mit EGFR-monoklonalen Antikörpern und KRAS-WT-Tumoren ermittelt.

Die Bedeutung und Häufigkeit von NRAS-Mutationen (eine Ras-Onkogen-Variante) bei CRC ist noch nicht ausreichend erforscht. Lambrechts et al. fanden heraus, dass NRAS-, KRAS- und BRAF-Mutationen sich gegenseitig ausschließen, wobei der kombinierte WT-Status dieser Gene mit höheren Ansprechraten und längeren progressionsfreien Überlebenszeiten verbunden ist. Lambrechts et al. berichteten auch, dass eine NRAS-Mutation mit einem fehlenden Ansprechen auf Cetuximab verbunden war. Irahara et al. untersuchten den Zusammenhang zwischen NRAS-Mutationen und dem klinischen Ergebnis in einer Sammlung von 225 kolorektalen Karzinomen aus zwei prospektiven Kohortenstudien. NRAS-Mutationen wurden bei 2,2 % der Darmkrebsfälle nachgewiesen. Es gab keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen den NRAS-Mutationen und klinischen oder pathologischen Merkmalen, einschließlich des Überlebens der Patienten. Die geringe Häufigkeit von NRAS-Mutationen könnte jedoch einen signifikanten Zusammenhang verschleiern. De Roock et al. führten eine retrospektive Analyse von über 700 Tumorproben von Patienten durch, die mit Cetuximab plus Chemotherapie behandelt wurden, und fanden eine NRAS-Mutationshäufigkeit von 2,6 %. Außerdem hatten Träger von NRAS-Mutationen bei KRAS-Wildtypen eine signifikant niedrigere Ansprechrate auf Cetuximab als NRAS-Wildtypen (7,7 % gegenüber 38,1 %). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im medianen PFS (14 versus 26 Wochen, ) und medianen OS (38 versus 50 Wochen, ) zwischen NRAS-Wildtypen und Mutanten .

B-Typ Raf-Kinase (BRAF) ist eine Komponente der RAS-RAF-MEK-Signalkaskade des EGFR (siehe Abbildung 1) . Eine spezifische Mutation im BRAF-Gen (V600E) liegt bei etwa 5-8 % der kolorektalen Karzinome vor und ist vermutlich auf diejenigen Tumoren beschränkt, die keine Mutationen im Exon 2 von KRAS aufweisen. BRAF, das dem RAS direkt nachgeschaltet ist, kann aktivierende Mutationen aufweisen, die zu einer Stimulation des MEK-Signalwegs führen. BRAF-Mutationen scheinen eine schlechte Prognose mit sich zu bringen, und es scheint, dass BRAF-Mutationen auch für ein mangelndes Ansprechen auf monoklonale AntiEGFR-Antikörper sprechen. Loupakis et al. untersuchten 87 Patienten mit KRAS-WT-Tumoren auf die BRAF-V600E-Mutation, die Irinotecan und Cetuximab zur Behandlung des refraktären metastasierten CRC erhielten. Diese Mutation wurde bei 15 % der Patienten gefunden und war mit einem fehlenden Ansprechen auf die Therapie (0 % gegenüber 32 %) und einem kürzeren Gesamtüberleben (4,1 Monate gegenüber 13,9 Monaten) verbunden. In einer weiteren retrospektiven Analyse von 113 Patienten, die mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern behandelt wurden, wurde die BRAF-Mutation V600E bei 14 % der KRAS-WT-Patienten gefunden und war mit keinem Ansprechen auf die Therapie und einem statistisch signifikant kürzeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zu BRAF-WT-Patienten verbunden. In De Roocks retrospektiver Analyse von Tumorproben von Patienten, die mit Cetuximab plus Chemotherapie behandelt wurden, wurde in 4,7 % der Tumore eine BRAF-Mutation entdeckt. Bei KRAS-Wildtypen hatten Träger von BRAF-Mutationen eine signifikant niedrigere Ansprechrate auf Cetuximab als bei BRAF-Wildtypen (8,3% gegenüber 38,0%), ein signifikant kürzeres PFS (8 gegenüber 26 Wochen) und ein signifikant kürzeres OS (26 gegenüber 54 Wochen). Der KRAS- und BRAF-Mutationsstatus scheint jedoch keinen Einfluss auf den klinischen Nutzen von Oxaliplatin oder Irinotecan für das PFS oder OS zu haben. Mehrere Wirkstoffe (PLX4032, PLX4720 und GDC-0879), die selektiv das Kinase-Enzym BRAF mit der V600E-Mutation hemmen, befinden sich in der klinischen Entwicklung. In BRAF-mutierten Krebszelllinien blockieren diese selektiven BRAF-Inhibitoren die RAF-MEK-ERK-Signalübertragung auf wirksame Weise. Bei Tumoren, die zwar BRAF WT sind, aber eine KRAS-Mutation aufweisen, aktivieren diese BRAF-Inhibitoren jedoch denselben Signalweg und sollten daher bei Krebserkrankungen mit RAS-Mutationen vermieden werden.

Die Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase (MEK, auch als MAP2K bekannt) ist BRAF in der RAS-RAF-MEK-Signalkaskade des EGFR nachgeschaltet und verwendet die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK) als Substrat (siehe Abbildung 1). Eine Reihe von MEK-Inhibitoren wie AS703026, AZD6244 und RO5068760 wurden oder werden derzeit in klinischen Studien der Phasen 1 und 2 untersucht. Die Entwicklung mehrerer MEK-Inhibitoren wurde entweder wegen sehr geringer Ansprechraten oder aufgrund von Augentoxizität gestoppt. Diese Wirkstoffe haben jedoch eine beträchtliche präklinische Aktivität bei Tumorzelllinien gezeigt, die die BRAF V600E-Genmutation tragen. Es wurde festgestellt, dass KRAS über eine Reihe von nachgeschalteten Effektoren verfügt, die durch MEK-Inhibition nicht blockiert werden, und tatsächlich erwiesen sich BRAF-mutierte Zelllinien als empfindlicher gegenüber MEK-Inhibitoren als KRAS-mutierte Zellen. Es ist unbedingt notwendig, herauszufinden, welche Patienten wahrscheinlich auf MEK-Inhibitoren ansprechen, und es scheint, dass Patienten mit BRAF-Mutationen ein guter Anfang sind. Da die KRAS-Signalübertragung über eine Reihe von nachgeschalteten Effektoren erfolgt, benötigen Patienten mit KRAS-Mutationen möglicherweise eine Kombination gezielter Wirkstoffe. Präklinische Hinweise deuten darauf hin, dass die BRAF-Genamplifikation ein Mechanismus der Resistenz sowohl gegen MEK- als auch gegen BRAF-Inhibitoren ist, und eine Kombination dieser Inhibitoren könnte eine Strategie sein, um dies zu überwinden.

Ein weiterer EGFR-Signalweg ist der PTEN/PI3K/AKT-Signalweg . PTEN kodiert für eine Phosphatase, die Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat (PIP-3) als Hauptsubstrat verwendet. Der Verlust der PTEN-Funktion führt zu einer erhöhten PIP-3-Konzentration, was eine AKT-Hyperphosphorylierung zur Folge hat und die Tumorzellen vor Apoptose schützt. Etwa 60 % der primären Darmkrebserkrankungen weisen eine hyperphosphorylierte AKT auf. PTEN-Verlust, aktivierende Mutationen des katalytischen Alpha-Polypeptids der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PIK3CA) und aktivierende Mutationen in KRAS/BRAF/MAPK verleihen eine Resistenz gegen die durch Cetuximab induzierte Apoptose. Bei Patienten mit KRAS-WT-Tumoren, die mit einer Cetuximab-basierten Therapie behandelt wurden, war ein PTEN-Verlust mit einem signifikant kürzeren OS verbunden. Etwa ein Drittel der CRC-Tumoren weisen aktivierende somatische Mutationen in PIK3CA auf, und es wurde berichtet, dass diese Mutationen prädiktiv für einen mangelnden Nutzen einer AntiEGFR-Therapie sind. Zu den weiteren genetischen Veränderungen, die eine Resistenz gegen monoklonale AntiEGFR-Antikörper bewirken könnten, gehören ein Inhibitor der PI3K-Signalübertragung, die Koamplifikation von PAK4 (p-21-aktivierte Proteinkinase) und AKT, die nachgeschaltete Vermittler der PI3K-Signalübertragung sind, sowie die Amplifikation von IRS2 (Insulinrezeptorsubstrat 2), einem vorgeschalteten Aktivator der PI3K-Signalübertragung .

4. Strategien zur Überwindung der Resistenz

Eine Reihe von Ansätzen zur Lösung des Problems der Resistenz gegen die Therapie mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern wurde untersucht und wird derzeit weiter verfolgt. Die Kombination von monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern mit zytotoxischer Chemotherapie wurde bereits erörtert. Erlotinib und Gefitinib, zwei oral verabreichte niedermolekulare EGFR-Inhibitoren, sind für sich genommen inaktiv. Die Kombination von Erlotinib mit Capecitabin und Oxaliplatin bei bereits behandelten Patienten und die Kombination von Gefitinib mit FOLFOX wurden in kleinen Phase-II-Studien mit günstigen Ergebnissen untersucht, doch sind randomisierte Studien mit Chemotherapie allein als Kontrolle erforderlich. Eine duale AntiEGFR-Therapie mit monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern plus AntiEGFR-TK-Inhibitoren kann die Resistenz gegen eines der beiden Medikamente allein überwinden. Für die Kombination von Cetuximab und Erlotinib wurde eine Ansprechrate von 41 % bei Patienten mit refraktärer Erkrankung berichtet, allerdings war dies auf Patienten mit KRAS- und BRAF-WT-Tumoren beschränkt.

EGFR und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) haben mehrere Signalübertragungswege gemeinsam, wobei präklinische Daten zeigen, dass Kombinationen von AntiEGFR- und Anti-VEGF-Medikamenten eine synergistische Wirkung haben. In der BOND-2-Studie wurden Patienten mit Irinotecan- und Oxaliplatin-refraktärer, aber Bevacizumab-naiver Erkrankung randomisiert auf Cetuximab und Bevacizumab mit oder ohne Irinotecan behandelt. Die Ansprechraten, die TTP und das Gesamtüberleben sprachen für das Dreifach-Medikamentenschema, jedoch konnten diese Ergebnisse in einer nachfolgenden Studie zu dieser Kombination nicht bestätigt werden. Zwei nachfolgende randomisierte Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Kombinationen von monoklonalen AntiEGFR-Antikörpern plus Bevacizumab die Ergebnisse nicht verbessern und sogar zu einer erhöhten Toxizität führen können, unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus. In der PACCE-Studie wurde Panitumumab in Kombination mit einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapie plus Bevacizumab untersucht. Der Arm mit dem dualen monoklonalen Antikörper war mit einer erhöhten Toxizität und einem signifikant kürzeren PFS sowohl bei Patienten mit KRAS-WT- als auch mit mutierten Tumoren verbunden. Ähnliche Ergebnisse wurden in der CAIRO2-Studie mit der Kombination von Cetuximab mit einer Therapie aus Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab beobachtet.

Mit neuartigen Wirkstoffen und Kombinationen wird versucht, die Resistenz gegen monoklonale AntiEGFR-Antikörper zu überwinden. Motesanib, ein oraler Inhibitor von VEGF, Platelet Derived Growth Factor (PDFG) und Kit-Rezeptoren, wird mit oder ohne Panitumumab bei Patienten mit refraktärer Erkrankung untersucht. Eine Reihe von Inhibitoren der mutierten BRAF-Kinase befindet sich, wie oben beschrieben, in der klinischen Entwicklung. AMG 102 ist ein monoklonaler Antikörper gegen den humanen Hepatozyten-Wachstumsfaktor (auch bekannt als cMET, dessen Überexpression mit Cetuximab-Resistenz korreliert), der in Kombination mit Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem CRC untersucht wird.

5. Neoadjuvante und adjuvante Therapie

Angesichts des klinischen Nutzens der monoklonalen antiEGFR-Antikörper bei Patienten mit metastasierter Erkrankung war eine Bewertung dieser Therapien als postoperative (adjuvante) Behandlung gerechtfertigt. Bei der adjuvanten Behandlung ist die Eradikation mikrometastatischer Erkrankungen mit einer höheren Heilungsrate verbunden. In der Studie N0147 wurden 1760 Patienten mit reseziertem KRAS-WT-Kolonkarzinom im Stadium III randomisiert auf FOLFOX mit oder ohne Cetuximab untersucht. Eine Zwischenanalyse führte zum vorzeitigen Abschluss dieser Studie, nachdem festgestellt worden war, dass keine Patientengruppe von Cetuximab profitierte. Ursprünglich wurden in diese Studie Patienten unabhängig von ihrem KRAS-Mutationsstatus aufgenommen, und bei 658 Patienten mit mutiertem KRAS führte die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu FOLFOX zu einer Beeinträchtigung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und einer Tendenz zur Beeinträchtigung des OS.

Bei Patienten mit Rektumkarzinom ist der EGFR ein logisches Ziel in Kombination mit einer neoadjuvanten Strahlentherapie (RT). Retrospektive Analysen haben bei Patienten mit EGFR-exprimierendem Rektumkarzinom, die mit neoadjuvanter RT behandelt wurden, niedrigere Raten des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) und ein kürzeres DFS gezeigt, was darauf hindeutet, dass die Strahlensensitivität durch eine gezielte Behandlung des EGFR erhöht werden könnte. In mehreren Phase-I/II-Studien wurde die Kombination von Cetuximab und Chemoradiotherapie in der neoadjuvanten Behandlung von Patienten mit Rektumkarzinom untersucht. Diese Studien haben gezeigt, dass Cetuximab sicher mit einer präoperativen Chemoradiotherapie kombiniert werden kann, aber die pCR-Raten waren niedrig (5-12 %). In zwei dieser Studien wurden anschließend Analysen durchgeführt, um den KRAS-Mutationsstatus mit der Ansprechrate zu korrelieren. Bei Patienten mit KRAS-WT-Tumoren berichteten Bengala et al. über einen Trend zu einer höheren Rate an Tumorregression (36,7 % bei KRAS-WT gegenüber 11 % bei KRAS-Mutation), der jedoch keine statistische Signifikanz erreichte () . Debucquoy et al. fanden ebenfalls keine Korrelation zwischen KRAS-WT-Tumoren und pathologischem Ansprechen auf die Therapie. Unseres Wissens wurde Panitumumab nicht in Kombination mit RT bei Patienten mit Rektumkarzinom untersucht. In Anbetracht der Tatsache, dass monoklonale AntiEGFR-Antikörper bei der adjuvanten Behandlung von Kolonkarzinomen im Stadium III mit WT-KRAS keinen Nutzen gezeigt haben, ist der Wert weiterer Studien mit diesen Wirkstoffen bei Rektumkarzinomen fraglich.

Präklinisch hat Gefitinib eine verbesserte Radiosensibilisierung gezeigt. Valentini et al. untersuchten die Kombination von Gefitinib, kontinuierlicher Infusion von 5-Fluorouracil (5-FU) und Becken-RT bei 41 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom und berichteten über eine pCR-Rate von 30 %, wobei jedoch die Toxizität ein Problem darstellte und weitere Studien erforderlich sind, um die Sicherheit dieser Kombination zu ermitteln.

Die Wirkung einer kombinierten antiEGFR- und antiVEGF-Therapie in Verbindung mit einer präoperativen Chemoradiotherapie bei Rektumkarzinom ist nach wie vor unbekannt, doch angesichts der negativen Ergebnisse, die für eine kombinierte EGFR- und VEGF-Blockade bei Patienten mit metastasiertem CRC in Verbindung mit einer Chemotherapie berichtet wurden, sind Studien, die diesen Weg untersuchen, unwahrscheinlich. Blaszkowsky et al. führten eine kleine Studie durch, in der die Kombination von Bevacizumab, Erlotinib und 5-FU mit RT bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom untersucht wurde. Die Therapie erwies sich als gut verträglich und hochwirksam mit einer pCR-Rate von 47 % und könnte weitere Untersuchungen verdienen. Der Wert der pCR als Surrogat für DFS und OS ist jedoch ungewiss.

6. Schlussfolgerung

Monoklonale Anti-EGFR-Antikörper gehören aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit zu den Standardbehandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem CRC. Es ist nun klar, dass der Nutzen von monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern auf Patienten mit KRAS-WT-Tumoren beschränkt ist. Es scheint, dass der KRAS-Mutationsstatus erst der Anfang unseres Verständnisses des EGFR als integraler Bestandteil der Biologie des CRC ist. Da nur ein Teil der Patienten auf eine Anti-EGFR-Therapie anspricht, müssen bessere Prädiktoren gefunden werden, um die Patientenauswahl für eine solche Therapie zu steuern. Es wurden mehrere wichtige Komponenten des EGFR-Signalwegs entdeckt, darunter BRAF, PTEN, AKT und PI3K, die als Prädiktoren für das Ansprechen auf bestehende Behandlungen oder als Ziele für neue Maßnahmen weiter untersucht werden sollten. Das unerwartete nachteilige Ergebnis der kombinierten EGFR- und VEGF-Blockade zeigt, wie viel es noch zu lernen gibt. Neue Kombinationen und neuartige Wirkstoffe werden auch weiterhin Aufschluss darüber geben, wie die Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren überwunden werden kann, und hoffentlich werden neue Zielstrukturen identifiziert. Weitere Studien darüber, wie wir unser Wissen über EGFR-Signalweg-Inhibitoren nutzen können, um die Ergebnisse in der adjuvanten und neoadjuvanten Behandlung zu verbessern, sind ebenfalls gerechtfertigt.

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