Farmakokinetik af indometacin under graviditet | Rob Kettenburg

4 Diskussion

PTL og PTB er de mest almindelige årsager til perinatal morbiditet og mortalitet. Anvendelsen af indometacin under graviditet er baseret på erfaringer fra forsøg, hvor lægemidlet er blevet anvendt til behandling af PTL. I placebokontrollerede forsøg har det vist sig, at indometacin er bedre end placebo til behandling af PTL . Faktisk anvendes det almindeligvis som det første linetokolytikum til kvinder, der har PTL.

Indomethacin kan administreres oralt eller rektalt med en ladedosis på 50-100 mg, efterfulgt af 25 mg oralt hver 4-6 time . I denne undersøgelse viste absorptionen af indometacin ved steady state hos gravide forsøgspersoner sig at være hurtig med en gennemsnitlig tmax-værdi på 1,3 ± 0,7 timer.Denne værdi svarer til tmax-data for indometacin administreret til ikke-gravide forsøgspersoner .

Tabel 3 viser, at den tilsyneladende clearance af indometacin under graviditet, der blev observeret i denne undersøgelse (14,5 ± 5,5 L/h), er større end den steady-state clearance, der er rapporteret for ikke-graviditetspersonerne (fra 6,5 til 9,8 L/h). På grund af den højere clearance af indometacin, der er observeret under graviditet, resulterer fire daglige 25-mg-doser af lægemidlet i den samme Cave af indometacin hos gravide personer som kun tre daglige 25-mg-doser hos de ikke-gravide personer, der blev undersøgt afBaber et al. Cave-værdien hos gravide forsøgspersoner var også 37 % lavere end den Cave-værdi, der blev rapporteret efter tre daglige 25 mg-doser til deltagerne i Alván et al.s undersøgelse, som i højere grad svarer til alderen og kropsvægten hos de gravide forsøgspersoner i denne undersøgelse.

Tabel 3

Sammenligning af CL/Fss- og Cavedata fra denne undersøgelse hos gravide forsøgspersoner, der fik 25 mg indometacin oralt hver 6. time, med Cave- og CL/Fss-data, der er rapporteret i litteraturen for ikkegravide forsøgspersoner

Studie Fagpersoner Alder (år) Vægt (kg) Dosis (mg) Hule (μg/mL) CL/Fss (L/h)
Præsenteret undersøgelse 25 gravide kvinder 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (hver 6. time) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 hanner 22-29 65-93 25 (hver 8. time) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 hanner + 15 ikke-gravide hunner 55,3 NRa 25 (hver 8. time) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 hanner 20-32 75 ± 6,8 50 (hver 8. time) 0,96 6.5

Værdierne er præsenteret som gennemsnit ± SD, hvor de foreligger

CL/Fss tilsyneladende steady-state oral clearance,Cave gennemsnitlig steady-state lægemiddelkoncentration,NR ikke rapporteret

aNR, men baseret på den rapporterede vægtnormaliserede værdi for clearance (0.207L/h/kg) skønnes den gennemsnitlige vægt at være ca. 50 kg

De observerede stigninger i den tilsyneladende clearance af indometacin hos gravide kvinder kan skyldes forskelle i absorption, øget urinudskillelse, nedsatte albuminkoncentrationer eller mere omfattende hepatisk metabolisme af lægemidlet under graviditet. Selv omfysiologiske ændringer i forbindelse med graviditet kan påvirke absorptionen af visse lægemidler, tyder den fuldstændige absorption af indometacin, der er observeret i tidligere undersøgelser, på, at det er mindre sandsynligt, at dette er en væsentlig faktor. Mindre end 5 % af indometacin udskilles uændret i urinen . I den foreliggende undersøgelse var den gennemsnitligeCLR kun 0,15 ± 0,07 L/h (n = 16), og den gennemsnitlige kumulative urinudskillelse af uændret indometacin inden for den 6-h steady-state farmakokinetiske undersøgelse var 280 ± 147 μg. Dette svarer til lidt over 1 % af den indgivne dosis, og Traeger et al. rapporterede kun en lidt højere urinudskillelse af indometacin hos gravide kvinder end hos ikke-gravide kvinder. Reducerede albuminkoncentrationer under graviditet kan føre til en stigning i andelen af ubundet indometacin, hvilket kan føre til øget clearance af lægemidlet. Indometacin metaboliseres i vid udstrækning til fase Imetabolitter (såsom O-desmethylindometacin) og fase II-metabolitter (herunder indometacinacylglucuronid, O-desmethylindometacinacylglucuronid ogO-desmethylindometacineterglucuronid) . Biotransformationen af indometacin tilO-desmethylindometacin er primært katalyseret af cytokrom P450 (CYP) 2C9. Aktiviteten af dette enzym ser ud til at være øget ca. 1,5 gange under graviditet, hvilket svarer til den foldforøgelse i den tilsyneladende clearance af indometacin, der er observeret hos de gravide forsøgspersoner, der deltog i denne undersøgelse. Det er blevet foreslået, at graviditetsrelaterede stigninger i østradiolkoncentrationer kan påvirke aktiviteten af CYP2C9.

Af de ovenfor nævnte faktorer, der påvirker clearance af indometacin under graviditet, er øget biotransformation muligvis den mest væsentlige. Placentatoverførsel af indometacin bør imidlertid ikke ignoreres, da der blev påvist betydelige koncentrationer af lægemidlet i prøver af navleblod. Derfor har hastigheden af lægemiddeloverførsel til fosterkompartmentet også en indvirkning på den samlede clearancehastighed af indometacin fra det maternelle kredsløb. Ikke desto mindre kan det ikke konkluderes ud fra denne undersøgelse, om den øgede clearance, der blev observeret hos gravide forsøgspersoner, ville kræve, at der skulle gives en højere dosis for at håndtere PTL.

Den bloddata fra navlestrengen, der blev indsamlet på fødselstidspunktet for fem mor-barn-par i denne undersøgelse, afslørede et plasmaforhold mellem navlestrengen og moderen på 4,0 ± 1,1. Efter en enkelt oral dosis på 2,5 mg/kg, der blev indgivet til moderen kort før fødslen (175 mg, hvis man antager en kropsvægt på 70 kg), observerede Traeger et al. et forhold mellem navlestrengen og moderen, der varierede fra ca. 0,16-1,6, afhængigt af tidspunktet for indgivelsen af lægemidlet. De observerede, at forholdet var tæt på et efter4-5 timer. På samme måde observerede Moise et al. etord-to-maternal forhold tæt på enheden omkring 6 timer efter en enkelt oral dosis på 50 mg.

Det højere cord-to-maternal forhold observeret i den foreliggende undersøgelse er sandsynligvis højere end disse andre rapporterede værdier af to årsager. For det første var den foreliggende undersøgelse ved steadystate, mens de andre undersøgelser bestemte cord-to-maternal ratio efter en enkelt dosis.Den anslåede halveringstid for indometacin hos for tidligt fødte og neonatale spædbørn er næsten syv gange længere end halveringstiden for indometacin hos voksne . Denne langsommere clearance fra fosteret kan skyldes en reduceret kapacitet for biotransformationsreaktioner hos fosteret under udvikling og/eller de farmakologiske virkninger af selve indometacin ved at reducere den føtale urinproduktion . Da lægemidlet cleares langsommere fra fosteret, kan mere lægemiddel akkumuleres over tid, hvilket kan forklare de højere cord-to-maternal ratioer, der er observeret ved stationær dosering.

En anden faktor, der kan påvirke cord-to-maternal ratioer, er den tid, der går mellem den sidste dosis og fødslen, som var så meget som 51 timer i denne undersøgelse, men kun mellem 1 og 9 timer i tidligere offentliggjorte undersøgelser . Figur 2a viser, at både maternelle og føtale niveauer af indometacin havde en tendens til at falde som funktion af tiden siden den sidste dosis blev givet før fødslen.Ikke desto mindre er der ingen klar afhængighed af forholdet mellem foster og moderskab af tiden efter indgift af lægemidlet.

Figur 2b viser sammenhængen mellem blodniveauerne i corden og både tiden siden den sidste dosis og den samlede varighed af doseringen.Den højeste koncentration i navleblodet blev observeret i det tilfælde, hvor lægemidlet var blevet doseret i 14 på hinanden følgende dage før fødslen, og der kun var gået 8 timer siden den sidste dosis.Selv om der kun er fem datapunkter, er der overensstemmelse i tendenserne til faldende koncentrationer i navleblodet med aftagende doseringsvarighed og øget tid mellem dosis og fødslen.

Et forsøgsperson (nr. 14 i tabel S1) viste sig at være en outlier, idet den havde en lavere grad af lægemiddeleksponering og højerapparent oral clearance sammenlignet med de andre undersøgelsesdeltagere. Ingen tilgængeligeauxiliære data skiller sig ud som en forklaring på denne observation. Selv om forsøgsperson # 14 rapporterede at ryge en halv pakke cigaretter om dagen, og rygning har vist sig at ændre ekspressionen af nogle lægemiddelmetaboliserende enzymer, tyder dataene fra andre rygere, der deltog i denne undersøgelse, ikke på nogen specifik indflydelse af rygerstatus på de farmakokinetiske profiler generelt. Det er muligt, at forsøgsperson nr. 14 er en hurtig metaboliserer i kraft af farmakogenetiske forskelle, som ikke blev undersøgt som led i denne undersøgelse.

Og selv om der ikke var nogen specifikke tendenser i de farmakokinetiske parametre som funktion af gestationsalderen, havde den ene forsøgsperson, der blev undersøgt i den 14. graviditetsuge, den laveste Cmin-værdi og en AUCss-værdi, der var 25 % lavere end den gennemsnitlige AUCss fra de andre forsøgspersoner (gestationsalder 22-31 uger). Ikke desto mindre kan man med kun én deltager, der blev undersøgt i den tidlige graviditet, ikke drage nogen konklusioner vedrørende indflydelsen af gestationsalderen på indometacinets farmakokinetik.

Kliniske data i tabel S1, S2 og S3 (se ESM) blev vurderet for forskelle mellem de farmakokinetiske parametre hos forsøgspersoner, for hvem indometacin blev ordineret til PTL versus kort cervix.Selv om der var betydelig variation i doseringsvarigheden, tog de personer, der fik indometacin til kort cervix og/eller funnende membraner, medicinen i en signifikant længere periode (30,5 ± 30,2 dage) end de forsøgspersoner, til hvem lægemidlet blev ordineret til PTL (11,9 ± 11,1 dage; p < 0,05). Desuden var den tilsyneladende clearance af indometacin ved steady state signifikant højere hos forsøgspersoner, der blev behandlet for kort cervix (17,7 ± 8,1 L/h), end hos forsøgspersoner, der blev behandlet for PTL (12,7 ± 3,0 L/h; p < 0,05).

Blandt de forsøgspersoner, der blev behandlet for PTL, var tiden mellem den sidste dosis indometacin og fødslen mindst 11 dage for 12 forsøgspersoner, der havde et gennemsnitligt BMI på 28,2 ±5,7 kg/m2. De tre forsøgspersoner, der blev behandlet for PTL, og som fødte inden for 3 dage efter deres sidste dosis, havde et signifikant højere BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2;p < 0,05). På samme måde var tiden mellem den sidste dosis og fødslen mindst 29 dage for fem forsøgspersoner, der tog indometacin på grund af kort cervix og/eller tragtmembraner, og som havde et gennemsnitligt BMI på 27,9 ± 5,8 kg/m2. Tre forsøgspersoner, der blev behandlet for kort cervix og/eller tragtmembraner, fødte inden for 3 dage efter deres sidste dosis, og det gennemsnitlige BMI for disse forsøgspersoner var tendentielt højere (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Der var ikke desto mindre ingen signifikante forskelle iCmax-, AUCss- eller CL/Fss-værdierne for de forsøgspersoner, for hvem fødslen var eller ikke var forsinket i mindst 72 timer, 7 dage eller 30 dage siden den sidste dosis. Den gennemsnitlige Cmax-værdi for forsøgspersoner behandlet med PTL, for hvem leveringen var forsinket mindst 30 dage (1,36 ± 0,54 μg/mL; n = 7) havde en tendens til at være højere end Cmax-værdien for de forsøgspersoner, for hvem leveringen ikke var forsinket mindst 30 dage (0,95 ± 0,31 μg/mL; n = 8), men dette var ikke statistisk signifikant (p = 0,09). Manglen på korrelationer mellem farmakokinetiske parametre og kliniske resultater i denne undersøgelse svarer til det, der var blevet rapporteret for patienter med reumatoid arthritis. Baber etal. sammenlignede steady-state farmakokinetikken af indometacin hos patienter, der tidligere var klassificeret som responders eller nonresponders til indometacinbehandling, men der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i de farmakokinetiske profiler hos responders versus nonresponders.

Oligohydramnios, eller lavt fostervand, er en potentiel komplikation ved brug af indometacin under graviditet. Dette blev observeret i fire graviditeter (se tabel S2 og S3 i ESM). For disse fire forsøgspersoner var den gennemsnitlige tmax-værdi fra den farmakokinetiske steady-state-undersøgelse 0,63 ± 0,25 h. For de andre 20 forsøgspersoner var den gennemsnitlige tmax-værdi signifikant forsinket (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); der var dog ingen signifikante forskelle iAUCss, Cmax, Cmin ellerCL/Fss mellem grupperne af forsøgspersoner med eller uden oligohydramnios. Kirshonet al. observerede, at langvarig indometacinbehandling in utero kan forårsage et fald i den føtale urinproduktion, hvilket kan føre tiligohydramnios; i denne undersøgelse var der imidlertid ingen signifikant forskel i antallet af dage, hvor indometacin blev doseret mellem forsøgspersoner med og uden oligohydramnios (henholdsvis 13,5 ± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 dage).

Leave a Reply

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.