Når Huntingtons sygdom kommer tidligt

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister begyndte at vise tegn på Huntingtons sygdom i en tidlig alder.Credit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister begyndte at sakke bagud i skolen, da hun var 8 år gammel. Da hun var 9 år gammel, havde hun brug for en ekstra times lektiehjælp hver aften for at følge med. Elli’s familie kaldte hendes problemer for et indlæringsvanskeligheder. Men da Elli i en alder af 13 år begyndte at halte og tale med sladder, “begyndte det hele bare at gå op”, siger hendes mor, Camille Tulenchik, en frisør fra Maple Lake, Minnesota.

Da Tulenchik var gravid med Elli, konsulterede hun en genetisk rådgiver, fordi hendes daværende kæreste havde en familiehistorie med Huntingtons sygdom. Kæresten vidste ikke, om han havde arvet en muteret kopi af genet huntingtin, som er ansvarlig for sygdommen; hvis han havde, ville der være en 50 % chance for, at Elli også havde gjort det. Men hvis Elli viste sig at være bærer af genet, forklarede rådgiveren, ville hun sandsynligvis ikke udvikle symptomer før i voksenalderen. Tulenchik husker, at hun tænkte: “Vi har masser af tid.”

Det var først, da Elli begyndte at få fysiske problemer i de tidlige teenageår, at Tulenchik besluttede sig for at læse op på sin datters genetiske risiko. “Jeg slog op på Huntington og så ‘juvenil’ og sagde: ‘Åh nej’.”

Da 1800-tals-lægen George Huntington beskrev den ødelæggende neurologiske sygdom, der nu bærer hans navn, skrev han, at han ikke kendte til nogen tilfælde, hvor den berørte person havde vist mærkbare tegn på sygdom før 30-årsalderen. Alligevel er det tidligste dokumenterede tilfælde af juvenil Huntingtons sygdom (JHD) næsten et årti ældre end hans banebrydende rapport fra 1872 – og neurologer anslår nu, at omkring 5 % af tilfældene af Huntingtons sygdom diagnosticeres, før den berørte person fylder 20 år (se “I yderpunkterne”).

Den vigtigste faktor for alderen for udbruddet er antallet af gentagelser af en bestemt triplet af DNA-baser i genet huntingtin: en normal version af genet indeholder 35 eller færre sådanne gentagelser; 36 eller flere resulterer i dannelsen af et ustabilt protein, der forårsager Huntingtons sygdom. Jo flere gentagelser, jo mere ustabilt er proteinet, og jo mere sandsynligt er det, at en person bliver syg som ung. Elli har 65 gentagelser, hvilket er langt over den løst definerede grænse på 50 gentagelser, hvor JHD bliver mere almindelig. Hendes far har kun 44 gentagelser, men fejl i DNA-replikationen betød, at Elli arvede et endnu længere muteret område.

Adapteret fra: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Den omstændighed, at nogen har et stort antal gentagelser, betyder imidlertid ikke, at de vil vise tegn på Huntingtons sygdom i løbet af deres skoletid. “Der må være andre faktorer, der har indflydelse på debutalderen,” siger Martha Nance, medicinsk leder af Huntingtons sygdomsklinikken på Hennepin County Medical Center i Minneapolis, Minnesota. “Vi ved bare ikke, hvad de er.”

Faktisk er meget af JHD fortsat indhyllet i mystik, hovedsagelig fordi kun få forskere har undersøgt sygdommen hos unge mennesker. Tag for eksempel Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, som foretog den største DNA-kortlægningsundersøgelse af gener, der er forbundet med udviklingen af Huntingtons sygdom (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Af de 4.082 deltagere i undersøgelsen var kun 29 blevet diagnosticeret før 20-årsalderen, ifølge neurogenetiker Jong-Min Lee, en af konsortiets ledere på Massachusetts General Hospital i Boston.

I de seneste år er forskernes interesse for JHD vokset – og langsomt er søgelyset ved at flytte sig til denne unikke patientpopulation. “I alt for lang tid har JHD været under radaren,” siger Peg Nopoulos, psykiater og neurovidenskabelig forsker ved University of Iowa i Iowa City. “Det er på tide at være opmærksom på de børn, der lider af denne sygdom.”

Fange tegnene

For Nopoulos betød udfyldelse af de manglende data, at hun skulle starte med et simpelt katalog over de mange måder, hvorpå symptomerne adskiller sig mellem børn og voksne med Huntingtons sygdom. Blandt unge mennesker med sygdommen er muskelstivhed måske den mest almindelige klage. Det skyldes, at børn typisk udvikler stivhed som et af de første bevægelsesrelaterede symptomer og sjældent udviser de rykvise, ufrivillige bevægelser, der er kendt som chorea, og som karakteriserer sygdommen hos voksne. Men da Nopolous og hendes kolleger undersøgte pårørende til patienter med JHD, fik de også kendskab til en række andre problemer, som ikke findes noget sted i den medicinske litteratur.

Som Nopoulos og hendes hold rapporterede sidste år (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), sagde mere end tre fjerdedele af de adspurgte, at deres afdelinger oplevede tics, 69% sagde, at de havde en eller anden form for smerte, og omkring halvdelen sagde, at de havde at gøre med moderat til alvorlig kløe. Disse symptomer blev sjældent registreret hos voksne, men syntes at være udbredte hos børn med JHD. “Det tyder på, at Huntingtons sygdom hos unge påvirker dele af hjernen på en anden måde end ved en sygdom hos voksne”, siger Nance, som samarbejdede om undersøgelsen.

For yderligere at undersøge disse neurologiske forskelle har Nopoulos brugt magnetisk resonansbilleddannelse til at scanne hjernen hos omkring 25 børn med JHD (herunder Elli) samt hos hundredvis af raske unge mennesker. Et karakteristisk træk ved Huntingtons sygdom er, at nervecellerne i striatum, en motorisk kontrolregion i midten af hjernen, skrumper og dør, efterhånden som sygdommen skrider frem – og hos deltagerne i undersøgelsen med JHD “er striatum bare ristet”, siger Nopoulos.

Scanningerne afslørede imidlertid også, at efterhånden som striatum skrumper hos disse børn, bliver en anden bevægelsesrelateret hjernestruktur – lillehjernen – større. Denne “patologiske kompensation”, som Nopoulos kalder det, kunne forklare, hvorfor unge med Huntingtons sygdom synes at springe chorea-fasen af sygdommen over og gå direkte til stivhed.

Da lillehjernen vokser for meget, kompenserer den ikke blot for de manglende motoriske funktioner i striatum; den går over stregen og bremser bevægelsen helt og holdent.

Nopoulos præsenterede disse resultater i februar på den 13th Annual Huntington’s Disease Therapeutics Conference – hvor en af de få andre forskere, der diskuterede data om JHD, var Mahmoud Pouladi, der er neurogenetiker ved A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine og National University of Singapore. Pouladis hold fik stamcellelinjer fra børn med Huntingtons sygdom til at danne hvad der svarer til 3D-minihjerner i miniatureformat. Sygdommen er normalt forbundet med neurodegeneration, men eksperimenter med Pouladis hjernelignende strukturer tyder på, at den også er forbundet med neuroudvikling – og jo større antallet af triplet gentagelser er, jo mere unormal vil denne udvikling være.

En anden måde at studere det molekylære grundlag for JHD på – og forsøge at udvikle behandlinger til at vende tilstanden – er at bruge transgene musemodeller. Kun få forskere, der genetisk konstruerer mus til at studere Huntingtons sygdom, sætter sig udtrykkeligt for at modellere JHD snarere end sygdom hos voksne. Men ifølge Gillian Bates, der er molekylær neurovidenskabsmand ved University College London, er det måske netop det, som forskersamfundet utilsigtet har gjort. “Alle vores musemodeller er modeller for den juvenile form af sygdommen”, siger hun.

For at observere neurodegeneration i løbet af en mus’ korte levetid – og over et tidsforløb, der er egnet til eksperimenter – “skubber vi ofte med vilje sygdommen”, forklarer Cat Lutz, direktør for muselageret på Jackson Laboratory i Bar Harbor, Maine. For Huntingtons sygdom betyder det, at antallet af triplet gentagelser øges til et niveau, der ville medføre, at mennesker ville få et barndomsdebut.

Denne protokol kunne forklare, hvorfor de fleste musemodeller viser mange kendetegn ved JHD, herunder stivhed og modtagelighed for kramper – og kunne endda sætte spørgsmålstegn ved gyldigheden af at ekstrapolere data fra mus til Huntingtons sygdom hos voksne. Det kunne også betyde, at forskerne ved mere om den grundlæggende neurologi ved JHD, end de er klar over.

Så kunne disse symptomer igen blot være en afspejling af, hvordan Huntingtons sygdom manifesterer sig i en gnaver, og måske har de intet at gøre med antallet af triplet gentagelser eller typer af sygdommen hos mennesker. Sandheden er, siger David Howland, der er leder af forskningen i nye dyremodeller for Huntingtons sygdom hos CHDI Foundation, en amerikansk nonprofitorganisation, at “vi ved ikke, hvor gode vores modeller virkelig er”.

Spørgsmål af skala

Der bliver investeret flere kræfter i at udvikle værktøjer til klinisk undersøgelse af JHD. En arbejdsgruppe under European Huntington’s Disease Network, der ledes af den kliniske genetiker Oliver Quarrell fra Sheffield Children’s Hospital i Storbritannien, gennemførte en femårig observationsundersøgelse, hvor 95 personer, der var blevet diagnosticeret med Huntingtons sygdom i en alder af 25 år eller før, blev fulgt ved hjælp af Unified Huntington’s Disease Rating Scale, den mest udbredte og bedst validerede måling af den kliniske progression.

Resultaterne er endnu ikke offentliggjort, men Quarrell siger, at evalueringsværktøjet var uegnet til at måle motoriske funktioner hos disse unge patienter, fordi det lægger stor vægt på chorea og meget mindre på symptomer i forbindelse med stivhed. Han og hans kolleger arbejder nu på en modificeret skala, der bedre passer til de særlige træk ved JHD.

Dette værktøj vil være vigtigt i lyset af en afgørelse fra Det Europæiske Lægemiddelagentur, der fastslår, at virksomheder, der udvikler lægemidler mod Huntingtons sygdom, fra juli 2018 skal teste sådanne behandlinger i pædiatriske populationer, før produkterne kan få markedsføringsgodkendelse. På nuværende tidspunkt tages alle lægemidler, der anvendes til at håndtere symptomerne på Huntingtons sygdom – herunder dopaminmodulatorer, medicin mod kramper, angstdæmpende midler og muskelafslappende midler – uden for etiketten. Elli bruger f.eks. et lægemiddel, der almindeligvis er ordineret til Parkinsons sygdom, til at lindre hendes stivhed, smertestillende medicin i håndkøb til at håndtere smerter og fysioterapi for at holde sig så smidig som muligt.

Hendes mor følger hjemmesider som HDBuzz for at holde sig ajour med de seneste lægemiddelforsøg. Derefter drøfter hun mulighederne med Nance, Elli’s neurolog, men hun har endnu ikke fundet noget lovende, som også accepterer yngre deltagere. For at tilmelde sig en undersøgelse af en af de behandlinger, der har til formål at lukke munden på det muterede gen huntingtin, skal de frivillige f.eks. være mindst 25 år gamle. “Lige nu føler jeg, at vi er meget begrænsede i vores muligheder,” siger Tulenchik.

Elli fyldte 20 år i februar. Tre dage om ugen deltager hun i et overgangsprogram for unge voksne med særlige behov, hvor hun hjælper med at drive kaffebaren. Hun arbejder også frivilligt på et nærliggende plejehjem, hvor hun dekorerer opslagstavlen og rengør bingokort, svømmebadnudler og musikinstrumenter. På sin seneste fødselsdag fejrede Elli sin fødselsdag ved at holde en overnatning for kun hendes nærmeste kvindelige familiemedlemmer, herunder søster Violet, hvilket betød, at hendes bror Zander ikke kunne deltage. “Drenge er ikke tilladt!” siger Elli langsomt og utydeligt.

De pyntede masker, spiste kage og is og blev oppe efter midnat for at se Fly Away Home, et feel-good-familiedrama fra 1990’erne om en teenager, der lærer sine gæs at flyve. “Vores motto er: I dag er vores bedste dag”,” siger Tulenchik. “Vi fokuserer bare på i dag.”

Leave a Reply

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.