Indflydelse af KRAS-mutationer på behandlingen af kolorektalcancer

Abstract

Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) er et terapeutisk mål i behandlingen af kolorektal cancer (CRC). EGFR-antagonister er aktive i denne sygdom; det er dog kun en delmængde af patienterne, der reagerer på en sådan behandling. Det er nødvendigt, men muligvis ikke tilstrækkeligt, at tumoren har Wild-type (WT) status som Kirsten ras sarcoma viral oncogene (KRAS) for at reagere på behandling med monoklonalt anti-EGFR-antistof. Mekanismer for primær resistens over for en sådan behandling hos patienter med KRAS WT-tumorer diskuteres. Der undersøges strategier til at overvinde resistens over for anti-EGFR-behandling med monoklonale antistoffer, herunder nye midler og kombinationer af nye behandlingsformer. Desuden gennemgås brugen af anti-EGFR monoklonale antistoffer i den adjuvante og neoadjuvante behandling.

1. Indledning

Tumorvækst og -fremskridt afhænger til dels af aktiviteten af receptorer på celleoverfladen af membranen, som styrer signaltransduktionsveje. Disse vækstfaktorreceptorer kan have aberrationer i deres ekspression og regulering, og aktivering af vækstfaktorveje er almindeligt forekommende i mange maligniteter . EGFR, et transmembran-glykoprotein, der også kaldes ERBB-1 eller HER1, er medlem af en familie af receptortyrosinkinaser (TK’er). EGFR er involveret i signalveje, der styrer cellevækst, differentiering og proliferation, og er udtrykt i mange forskellige typer normalt væv samt i flere tumortyper, herunder CRC . Figur 1 illustrerer de vigtigste EGFR-signalveje, der er beskrevet . Når en ligand binder til EGFR, danner receptoren en dimer, hvilket resulterer i en signalkaskade i cellen via tyrosinkinaseaktivitet . Denne signalkaskade opstår ved aktivering af receptorens autofosforylering, som udløser en række intracellulære veje, der regulerer celleproliferation, forhindrer apoptose og fremmer invasion, metastase og neovaskularisering . Proto-onkogenet c-erb-B koder for EGFR, og aktivering af proto-onkogenet resulterer i EGFR-ekspression i mange tumorer . Der var derfor interesse for at undersøge denne vej som et potentielt mål for kræftbehandling.

Figur 1

EGFR-signalvejen . (Genudtrykt med tilladelse fra American Society of Clinical Oncology 2008. Alle rettigheder forbeholdes.)

Farmakologisk set er der to klasser af EGFR-antagonister, der i øjeblikket er i klinisk brug: monoklonale antiEGFR-antistoffer rettet mod receptorens ekstracellulære domæne og orale småmolekylære EGFR TK-hæmmere, som blokerer receptorens TK-aktivitet på en kompetitiv måde . De monoklonale antiEGFR-antistoffer, cetuximab og panitumumab, virker ved at binde sig til EGFR’s ekstracellulære område og blokerer derfor det ligandbindende område, hvilket forhindrer ligand-induceret TK-aktivering . Disse monoklonale antistoffer genkender udelukkende EGFR, hvilket gør dem meget selektive i forhold til deres mål . De småmolekylære EGFR TK-hæmmere, erlotinib og gefitinib, hæmmer TK’s katalytiske aktivitet ved at konkurrere med adenosintrifosfat (ATP) om at binde sig til det intracellulære domæne . Disse småmolekylære inhibitorer er ikke udelukkende rettet mod EGFR-vejen og kan blokere forskellige receptortyrosinkinaser som f.eks. receptoren for vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) og andre medlemmer af EGFR-familien.

Monoklonale anti-EGFR-anti-EGFR-antistoffer er blevet evalueret i både ubehandlet metastatisk CRC og kemoterapirefraktær sygdom. Figur 2 opsummerer det nuværende behandlingsparadigme for metastatisk colorectal cancer, herunder passende inkorporering af antiEGFR monoklonalt antistofbehandling, som forbedrer overlevelsen for passende udvalgte patienter . Tabel 1 indeholder en oversigt over udvalgte kliniske forsøg med monoklonale antiEGFR-antistoffer til behandling af metastatisk CRC. Responsrater med monoklonale antiEGFR-antistoffer til enkeltbehandling varierer fra 9-12 %, og der observeres meget højere responsrater, når cetuximab anvendes i kombination med kemoterapi . Når de administreres til uselekterede metastaserede CRC-patienter, var det kun et mindretal, der reagerede på EGFR-hæmmerbehandling. Der var derfor behov for en metode til at identificere og forudsige følsomheden over for disse lægemidler.

Studie Studie Setting Behandling Nr. af patienter ORR (%) mTTP (mos) mPFS (mos) mOS (mos)
Single Arm fase II Irinotecan-refraktær Cetuximab monoterapi 57 9 1.4 N.R. 6.4
Randomiseret fase II Refraktær sygdom til 5-FU og Irinotecan Cetuximab monoterapi vs. Cetuximab + Irinotecan 111 vs. 218 10,8* vs. 22,9 1,5* vs. 4,1 N.R. 6,9 vs. 8,6
Single Arm fase II Refraktær sygdom til 5-FU, Irinotecan og Oxaliplatin Cetuximab monoterapi 346 12.4 1.4 N.R. 6.6
Single Arm fase II First-line behandling Cetuximab + Irinotecan + 5-FU/FA 21 21 67 9.9 N.R. 33.0
Randomiseret fase III Refraktær sygdom til 5-FU, Irinotecan og Oxaliplatin Cetuximab monoterapi vs. BSC 287 vs. 285 8* vs. 0 N.R. 1,9* vs. 1,8 6,1* vs. 4.6
Single Arm fase II First-line behandling Cetuximab + FOLFOX-4 43 72 N.R. 12.3 30
Randomiseret fase III Refraktær for Oxaliplatin Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan 648 vs. 650 16,4* vs. 4,2 N.R. 4,0* vs. 2,6 10.7 vs. 10,0
Randomiseret fase III First-line behandling Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 602 vs. 600 46,9* vs. 38,7 N.R. 8.9* vs. 8,0 N.R.
Randomiseret fase III Refraktær sygdom til 5-FU, Irinotecan og Oxaliplatin Panitumumumab monoterapi versus BSC 231 vs. 232 10,0* vs. 0 N.R. 8 uger* vs. 7,3 uger 6,5 vs. 6,5
Randomiseret fase II Refraktær for irinotecan Irinotecan + Cetuximab+ Bevacizumab vs. Cetuximab + Bevacizumab 43 vs. 40 37 vs. 20 7,3 vs. 4,9 N.R. 14,5 vs. 11,4
Single Arm fase II Refraktær for Irinotecan + Bevacizumab Cetuximab + Bevacizumab + Irinotecan 33 9 3.9 N.R. 10.6
*Statistisk signifikant forbedring.
ORR: samlet responsrate; mTTP: mediantid til progression; mPFS: median progressionsfri overlevelse; mOS: median samlet overlevelse; N.R.: ikke rapporteret; 5-FU: 5-fluorouracil; BSC: bedste understøttende behandling; FA: folinsyre; NS: ikke signifikant.
Tabel 1
Kliniske forsøg med monoklonale antiEGFR-antistoffer til behandling af metastatisk CRC.

Figur 2

Det nuværende behandlingsparadigme for patienter med metastatisk colorectal cancer, der er egnet til intensiv behandling . * Kun for patienter med KRAS WT-genet . CapeOX: capecitabin + oxaliplatin.

2. Forudsigelse af respons på anti-EGFR monoklonale antistoffer

RAS-familien af proto-onkogener omfatter HRAS, KRAS og NRAS . KRAS (Kirsten ras sarcoma viral oncogen) er et guanosintrifosfat-(GTP-) bindende protein nedstrøms for EGFR og er en central komponent i den mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK)-vej, en komponent i EGFR-signalkaskaden . Ca. 40 % af kolorektalkræftformerne er karakteriseret ved en mutation i KRAS-genet . Ca. 90 % af disse mutationer forekommer i kodon 12 og 13 i exon 2 af KRAS-genet, mens de resterende mutationer forekommer i kodon 61 og 146 (ca. 5 % hver) . Sådanne KRAS-mutationer fører til EGFR-uafhængig konstitutiv aktivering af signalvejen og forudsiger manglende respons og fordele af de monoklonale antiEGFR-antistoffer cetuximab og panitumumab . De Roock et al. viste, at codon 61-mutationer forudsagde manglende respons på cetuximab i lighed med codon 12- og 13-mutationer; codon 146-mutationer havde imidlertid ingen indflydelse på cetuximab-effektiviteten . Hvis man undlader at teste for codon 61-mutationer, kan man gå glip af en væsentlig mutation, som ville give resistens over for behandling med monoklonalt antiEGFR-antistof. Der er en meget høj overensstemmelse mellem KRAS-mutationsstatus i primærtumor og metastase, fra 92-100 % . Der er imidlertid rapporteret om heterogenitet i KRAS-mutationsstatus mellem primærtumorer, lymfeknuder og fjernmetastaser hos 5-10 % af patienterne med blandet respons på antiEGFR monoklonalt antistofbehandling hos patienter med metastatisk CRC . På grund af dette har nogle klinikere opfordret til en revurdering af KRAS-mutationsstatus på metastaserede foci i situationer, hvor kun den primære tumor er blevet vurderet for KRAS-status .

Tabel 2 opsummerer kliniske forsøg med monoklonale antiEGFR-antistoffer, som omfattede analyse af behandlingseffekt og KRAS-mutationsstatus . Amado et al. vurderede den prædiktive rolle af KRAS-mutationsstatus i et randomiseret fase III-forsøg, der sammenlignede panitumumumab monoterapi med bedste understøttende behandling (BSC) hos patienter med kemoterapi refraktær metastatisk CRC . Dette forsøg viste, at den kliniske fordel, der var forbundet med panitumumumab, var begrænset til KRAS WT-populationen. KRAS-mutationer forudsagde manglende klinisk fordel ved panitumumab . På samme måde viste Karapetis et al. at behandling med cetuximab signifikant forbedrede OS og PFS hos patienter med KRAS WT-tumorer; i denne kemoterapiresistente patientpopulation havde de med muterede KRAS-tumorer imidlertid ikke gavn af behandlingen . Anvendelse af cetuximab som førstegangsbehandling af metastatisk sygdom blev undersøgt af Van Cutsem et al.; patienterne blev randomiseret til at modtage FOLFIRI med eller uden cetuximab . En statistisk signifikant fordel i PFS for patienter med KRAS WT-tumorer, der fik cetuximab og kemoterapi, blev bekræftet i en afsluttende præsentation af dette forsøg . Bokemeyer et al. undersøgte brugen af cetuximab i kombination med FOLFOX kemoterapi som indledende behandling af metastatisk sygdom . En retrospektiv analyse af disse data viste, at cetuximab og kemoterapi havde en statistisk signifikant øget responsrate og en lavere risiko for sygdomsprogression sammenlignet med kemoterapi alene hos patienter med KRAS WT-tumorer . Prospektivt er panitumumumab blevet undersøgt sammen med enten FOLFOX- eller FOLFIRI-kemoterapi i første linje til metastatisk behandling . Tilføjelsen af panitumumumab til FOLFOX-kemoterapi var forbundet med en statistisk signifikant forbedring af PFS . Samlet set understøtter dataene i tabel 2, at i metastatisk CRC forudsiger KRAS WT- og mutationsstatus potentiel følsomhed over for henholdsvis potentiel følsomhed og definitiv resistens over for begge monoklonale antiEGFR-antistoffer, uanset tidligere behandling og uanset om de anvendes som monoterapi eller i kombination. Det skal bemærkes, at mens KRAS-status er en etableret forudsigelse af respons på behandling med monoklonale antiEGFR-antistoffer, er den blevet modbevist som en prognostisk markør. I modsætning til KRAS-mutationsstatus har evaluering af CRC-cellernes EGFR-ekspression ikke vist sig at have en prædiktiv værdi for antiEGFR-behandling med monoklonale antistoffer. Cunningham et al. rapporterede, at intensiteten af EGFR-farvning ved immunhistokemisk analyse ikke korrelerede med responsraten på cetuximab . Lignende data er også blevet rapporteret med panitumumab . KRAS-muteret CRC uden antiEGFR-behandling med monoklonalt antistof er ikke ringere end patienter med KRAS WT-sygdom. Vurdering af KRAS-mutationsstatus er et obligatorisk aspekt af behandlingen af patienter på tidspunktet for diagnosticering af metastatisk CRC.

Studie Studie Setting Behandling KRAS-genotype Nr. af patienter ORR (%) mPFS (mos) mOS (mos)
Enkelarmede undersøgelser
Lièvre et al. Second-line behandling Cetuximab WT
Mut
65
24
40*
0
31.4 wk*
10.1
14.3*
10.1
14.3*
10.1
De Roock et al. Irinotecan-refraktær Cetuximab eller cetuximab + irinotecan WT
Mut
57
46
41†
0
34 wk† (combo) 12 (cetux)
12
44.7 wk† (combo) 27 wk (cetux)
25.3-27.3
Khambata-Ford et al. Second or third-line treatment Cetuximab WT
Mut
50
30
10
0
N.R. N.R.
Di Fiore et al. Refraktær sygdom Cetuximab + kemoterapi WT
Mut
43
16
20.3
0
N.R. N.R.
Benvenuti et al. Varierende behandlingslinjer Cetuximab eller panitumumab eller cetuximab + kemoterapi WT
Mut
32
16
31
6
N.R. N.R.
Randomiserede undersøgelser
Amado et al. Refraktær sygdom Panitumumab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
124
84
119
100
17
0
0
0
0
12,3 wk*
7,4 wk
7.3 wk
7,3 wk
8,1
4,9
7,6
4,4
Van Cutsem et al. First-line behandling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
172
105
176
87
59,3
36,2
43,2
40.2
9,9*
7,6
7,6
8,7
8,1
24,9
17,5
21,0
17,7
Van Cutsem et al. Førstelinjebehandling FOLFIRI + cetuximab vs. FOLFIRI WT
Mut vs.
WT
Mut
316
214
350
183
57.3*
31.3
39.7
36.1
9.9*
7.4
8.4
7.7
23.5*
16.2
20.0
16.7
Bokemeyer et al. First-line behandling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
61
52
73
47
61*
33
37
49
7.7*
5,5
7,5
7,2
8,6
N.R.
Bokemeyer et al. First-line behandling FOLFOX + cetuximab vs. FOLFOX WT
Mut vs.
WT
Mut
82
77
97
59
57*
34
34
53
8.3*
5,5
7,2
7,2
8,6
22,8
18,5
13,4
17,5
Karapetis et al. Refraktær sygdom Cetuximab + BSC vs. BSC WT
Mut vs.
WT
Mut
115
81
113
83
12.8
1,2
0
0
0
3,7*
1,8
1,9
1,8
9,5*
4,5
4,5
4,8
4,6
Siena et al. First-line behandling FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX WT = 656
Mut = 440
55
48
9.6 (wt)*
7,3 (mut)
8,0 (wt)
8,8 (mut)
N.R.
Kohne et al. First-line behandling FOLFIRI + panitumumab WT
Mut
85
57
48
29
N.R. N.R. N.R.
Tol et al. First-line behandling CAPOX + bevacizumab + cetuximab vs. CAPOX + bevacizumab WT
Mut
WT
WT
Mut
158
98
156
108
50.0
59.2
61.4*
45.9
10.5*
8.1
10.6
12.5
21.8
17.2
22.4
24.9
Hecht et al. First-line behandling FOLFOX + bevacizumab + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab WT
Mut
WT
Mut
201
135
203
125
50
47
56
44
9.8
10,4
11,5
11,0
20,7
19,3
24,5
19,3
*Statistisk signifikant forbedring
†Statistisk signifikant forbedring kun for kombinationen af cetuximab og irinotecan.
ORR: samlet responsrate; mPFS: median progressionsfri overlevelse; mOS: median samlet overlevelse; N.R.: ikke rapporteret; BSC: bedste understøttende behandling.
Tabel 2
Kliniske forsøg med retrospektive subgruppeanalyser af antiEGFR-effektivitet i forhold til KRAS-mutationsstatus.

3. Resistensmekanismer

Mens KRAS-mutationer er en vigtig mekanisme for primær resistens over for monoklonale antiEGFR-antistofbehandlinger, er man også ved at definere resistensmekanismer hos KRAS WT-patienter. Fyrre og seksogfyrre procent af patienter med KRAS WT-tumorer reagerer ikke på behandling med antiEGFR monoklonale antistoffer . Derfor er man ved at identificere andre mulige molekylære determinanter for respons hos de patienter med EGFR monoklonalt antistof-resistent WT KRAS-sygdom.

Den betydning og hyppighed af NRAS-mutationer (en ras onkogenvariant) i CRC er fortsat ikke undersøgt tilstrækkeligt . Lambrechts et al. fandt, at NRAS-, KRAS- og BRAF-mutationer alle var gensidigt udelukkende begivenheder, med kombineret WT-status af disse gener forbundet med højere responsrater og længere progressionsfri overlevelsestid . Lambrechts et al. rapporterede også, at en NRAS-mutation var forbundet med manglende respons på cetuximab. Irahara et al. undersøgte forholdet mellem NRAS-mutationer og det kliniske resultat i en samling af 225 colorectale kræftformer fra to prospektive kohortestudier . NRAS-mutationer blev påvist i 2,2 % af CRC’erne. Der var ingen tydelig sammenhæng mellem NRAS-mutationerne og nogen kliniske eller patologiske karakteristika, herunder patientoverlevelse. Den lave hyppighed af NRAS-mutationer kan dog muligvis skjule en væsentlig sammenhæng. De Roock et al. foretog en retrospektiv analyse af over 700 tumorprøver fra patienter, der blev behandlet med cetuximab plus kemoterapi, og fandt en NRAS-mutationsfrekvens på 2,6 %. Desuden havde bærere af NRAS-mutationer i KRAS-wildtyper en signifikant lavere responsrate på cetuximab end NRAS-wildtyper (7,7 % mod 38,1 %, ) . Der var imidlertid ingen signifikant forskel i median PFS (14 versus 26 uger, ) og median OS (38 versus 50 uger, ) mellem NRAS-vildtyper og mutanter .

B-type Raf-kinase (BRAF) er en komponent i EGFR’s RAS-RAF-MEK-signaleringskaskade (se figur 1) . En specifik mutation i BRAF-genet (V600E) er til stede i ca. 5-8 % af CRC’erne og menes at være begrænset til de tumorer uden mutationer i exon 2 af KRAS . BRAF, som er placeret direkte nedstrøms fra RAS, kan have aktiverende mutationer, der fører til stimulering af MEK-vejen . BRAF-mutationer synes at give en dårlig prognose, og det ser ud til, at BRAF-mutationer også giver en forudsigelse af manglende respons på monoklonale antiEGFR-antistoffer . Loupakis et al. analyserede 87 patienter med KRAS WT-tumorer for BRAF V600E-mutationen, som modtog irinotecan og cetuximab for refraktær metastatisk CRC. Denne mutation blev fundet hos 15 % af patienterne og var forbundet med manglende respons på behandlingen (0 % mod 32 %, ) og en kortere samlet overlevelse (4,1 måneder mod 13,9 måneder, ) . En yderligere retrospektiv analyse af 113 patienter, der blev behandlet med monoklonale antiEGFR-antistoffer, fandt V600E BRAF-mutationen hos 14 % af KRAS WT-patienterne og var forbundet med manglende respons på behandlingen og en statistisk signifikant kortere progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse sammenlignet med BRAF WT-patienter . I De Roocks retrospektive analyse af tumorprøver fra patienter, der blev behandlet med cetuximab plus kemoterapi, blev der fundet en BRAF-mutation i 4,7 % af tumorerne . I KRAS-wildtyper havde bærere af BRAF-mutationer en signifikant lavere responsrate på cetuximab end i BRAF-wildtyper (8,3 % mod 38,0 %, ), en signifikant kortere PFS (8 mod 26 uger, ) og en signifikant kortere OS (26 mod 54 uger, ) . KRAS- og BRAF-mutationsstatus synes imidlertid ikke at påvirke den kliniske fordel af oxaliplatin eller irinotecan på PFS eller OS . Flere forbindelser (PLX4032, PLX4720 og GDC-0879), som selektivt hæmmer kinaseenzymet BRAF indeholdende V600E-mutationen, er under klinisk udvikling . I BRAF-muterede kræftcellelinjer blokerer disse selektive BRAF-hæmmere potent RAF-MEK-ERK-signalering. I de tumorer, der er BRAF WT, men som har en KRAS-mutation, aktiverer disse BRAF-hæmmere imidlertid den samme vej og bør derfor undgås i disse kræftformer med RAS-mutationer .

Den mitogen-aktiverede proteinkinase kinase (MEK, også kendt som MAP2K) er downstream af BRAF i RAS-RAF-MEK-signalkaskaden for EGFR og bruger ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK) som substrat (se figur 1) . En række MEK-hæmmere såsom AS703026, AZD6244 og RO5068760 er blevet eller er i øjeblikket ved at blive undersøgt i kliniske fase 1- og 2-forsøg . Udviklingen af flere MEK-hæmmere er blevet standset på grund af enten meget lave responsrater eller på grund af okulær toksicitet . Disse midler har imidlertid vist betydelig præklinisk aktivitet i tumorcellelinjer med BRAF V600E-genmutationen . Det er blevet fastslået, at KRAS har en række downstream-effektorer, som ikke blokeres af MEK-hæmning, og BRAF-mutante cellelinjer viste sig faktisk at være mere følsomme over for MEK-hæmmere end KRAS-mutante celler . Det er absolut nødvendigt at kunne identificere, hvilke patienter der sandsynligvis vil reagere på MEK-hæmmere, og det ser ud til, at patienter med BRAF-mutationer er en god start. Da KRAS-signalering fungerer gennem en række downstream-effektorer, kan det være nødvendigt med en kombination af målrettede midler for personer med KRAS-mutationer. Prækliniske beviser tyder på, at BRAF-genforstærkning er en mekanisme for resistens over for både MEK- og BRAF-hæmmere, og en kombination af disse hæmmere kan være en strategi til at overvinde dette .

En yderligere EGFR-vej er PTEN/PI3K/AKT-vejen . PTEN koder for en fosfatase, der bruger fosfatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP-3) som et vigtigt substrat . Tab af PTEN-funktion fører til øget PIP-3-koncentration med deraf følgende AKT-hyperfosforylering, der beskytter tumorceller mod apoptose . Omkring 60 % af de primære CRC’er har en hyperfosforyleret AKT . Tab af PTEN, aktiverende mutationer i phosphatidylinositol 3-kinase katalytisk alfa-polypeptid (PIK3CA) og aktiverende mutationer i KRAS/BRAF/MAPK giver resistens over for apoptose induceret af cetuximab . Hos patienter med KRAS WT-tumorer behandlet med et cetuximab-baseret regime, var PTEN tab forbundet med en signifikant kortere OS . Ca. en tredjedel af CRC’erne har aktiverende somatiske mutationer i PIK3CA, og det er blevet rapporteret, at disse mutationer er forudsigelige for manglende gavn af antiEGFR-behandling . Yderligere genetiske ændringer, som kan give resistens over for monoklonale antiEGFR-antistoffer, omfatter en inhibitor af PI3K-signalering; coamplifikation af PAK4 (p-21-aktiveret proteinkinase) og AKT, som er nedstrømsformidlere af PI3K-signalering; og forstærkning af IRS2 (insulinreceptorsubstrat 2), som er en opstrømsaktivator af PI3K-signalering .

4. Strategier til at overvinde resistens

Der er blevet undersøgt en række tilgange til problemet med resistens over for behandling med monoklonale antiEGFR-antistoffer og er stadig i gang. Kombinationen af monoklonale antiEGFR-antistoffer med cytotoksisk kemoterapi er allerede blevet drøftet. Erlotinib og gefitinib, to orale små molekylære EGFR-hæmmere, er inaktive i sig selv . Kombinationen af erlotinib med capecitabin og oxaliplatin hos tidligere behandlede patienter og kombinationen af gefitinib med FOLFOX blev undersøgt i små fase II-undersøgelser med gunstige resultater, men der er behov for randomiserede forsøg med kemoterapi alene som kontrol . Dobbelt antiEGFR-behandling med monoklonale antiEGFR-antistoffer plus antiEGFR TK-hæmmere kan overvinde resistens over for et af de to lægemidler alene. Der blev rapporteret en responsrate på 41 % for kombinationen af cetuximab og erlotinib hos patienter med refraktær sygdom, men dette var dog begrænset til patienter med KRAS- og BRAF WT-tumorer .

EGFR og vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) har flere signaltransduktionsveje til fælles, og prækliniske data afslører, at antiEGFR- og antiVEGF-lægemiddelkombinationer har synergistisk aktivitet . BOND-2 undersøgelsen randomiserede patienter med irinotecan- og oxaliplatin-refraktær men bevacizumab naiv sygdom til cetuximab og bevacizumab med eller uden irinotecan . Responsrater, TTP og OS var til fordel for den tredobbelte lægemiddelbehandling, men disse resultater holdt ikke ved i en efterfølgende undersøgelse af denne kombination . To efterfølgende randomiserede fase III-undersøgelser har vist, at kombinationer af monoklonale antiEGFR-antistoffer plus bevacizumab ikke forbedrer resultaterne og faktisk kan medføre øget toksicitet uanset KRAS-mutationens status. I PACCE-forsøget blev panitumumumab kombineret med oxaliplatin- eller irinotecanbaseret kemoterapi plus bevacizumab evalueret. Den dobbelte monoklonale antistofarm var forbundet med øget toksicitet og signifikant kortere PFS hos patienter med både KRAS WT- og muterede tumorer . Lignende resultater blev observeret med kombinationen af cetuximab til et regime indeholdende capecitabin, oxaliplatin og bevacizumab i CAIRO2-forsøget .

Nye midler og kombinationer anvendes i et forsøg på at overvinde resistens over for antiEGFR monoklonale antistoffer. Motesanib, en oral inhibitor af VEGF, platelet derived growth factor (PDFG) og Kit-receptorer, undersøges sammen med eller uden panitumumab hos patienter med refraktær sygdom . En række hæmmere af den muterede BRAF-kinase er under klinisk udvikling, som beskrevet ovenfor . AMG 102 er et undersøgende monoklonalt antistof mod human hepatocytvækstfaktor (også kendt som cMET, hvis overekspression korrelerer med cetuximab-resistens), der undersøges i kombination med panitumumumab hos patienter med metastatisk CRC .

5. Neoadjuverende og adjuverende behandling

I betragtning af den kliniske fordel af monoklonale antiEGFR-antistoffer hos patienter med metastatisk sygdom var det berettiget at evaluere disse behandlinger som postoperativ (adjuverende) behandling. I den adjuvante indstilling er udryddelse af mikrometastatisk sygdom forbundet med øgede helbredelsesrater. N0147 randomiserede 1760 patienter med resected stadium III KRAS WT tyktarmskræft i stadium III til FOLFOX med eller uden cetuximab . Midtvejsanalyser førte til en for tidlig afslutning af dette forsøg, efter at det blev fastslået, at ingen gruppe af patienter havde gavn af cetuximab . Oprindeligt blev der i dette forsøg indskrevet patienter uanset KRAS-mutationsstatus, og blandt 658 patienter med mutant KRAS resulterede tilføjelsen af cetuximab til FOLFOX i forringet sygdomsfri overlevelse (DFS) og en tendens til forringet OS .

Hos patienter med endetarmskræft er EGFR et logisk mål i kombination med neoadjuverende strålebehandling (RT). Retrospektive analyser har vist lavere patologisk komplet respons (pCR) og kortere DFS hos patienter med rektalcancer, der udtrykker EGFR, som blev behandlet med neoadjuverende RT, hvilket tyder på, at radiosensitiviteten kan øges ved at målrette mod EGFR . Flere fase I/II-undersøgelser har undersøgt kombinationer af cetuximab og kemoradioterapi i neoadjuvant behandling af patienter med rektalcancer. Disse undersøgelser har vist, at cetuximab kan kombineres sikkert med præoperativ kemoradioterapi, men pCR-raterne har været lave (5-12 %) . I to af disse undersøgelser blev der foretaget efterfølgende analyser for at korrelere KRAS-mutationsstatus med responsraten. Blandt patienter med KRAS WT-tumorer rapporterede Bengala et al. en tendens til en større tumorregressionsrate (36,7 % for KRAS WT mod 11 % for KRAS-mutant), men den nåede dog ikke statistisk signifikans () . Debucquoy et al. fandt heller ikke en korrelation mellem KRAS WT-tumorer og patologisk respons på terapi . Så vidt vi ved, er panitumumumab ikke blevet undersøgt i kombination med RT hos patienter med endetarmskræft. I betragtning af at antiEGFR-monoklonale antistoffer ikke har vist en fordel i den adjuvante behandling af stadium III WT KRAS-koloncancer, er værdien af yderligere undersøgelser af disse midler til rektalcancer tvivlsom.

Preclinisk har gefitinib vist forbedret radiosensibilisering . Valentini et al. undersøgte kombinationen af gefitinib, kontinuerlig infusion af 5-fluorouracil (5-FU) og bækken-RT hos 41 patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft og rapporterede en pCR-rate på 30 %, men toksiciteten var et problem, og der er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå sikkerheden ved denne kombination.

Effekten af kombineret antiEGFR- og antiVEGF-behandling i kombination med præoperativ kemoradioterapi til rektalcancer er fortsat ukendt, men i betragtning af de negative resultater, der er rapporteret for kombineret EGFR- og VEGF-blokade hos patienter med metastatisk CRC i kombination med kemoterapi, er det usandsynligt, at undersøgelser, der undersøger denne vej, er usandsynlige . Blaszkowsky et al. udførte en lille undersøgelse, der undersøgte kombinationen af bevacizumab, erlotinib og 5-FU med RT hos patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft . Regimet viste sig at være veltolereret og meget aktivt med en pCR-rate på 47 % og fortjener måske yderligere undersøgelse. Værdien af pCR som et surrogat for DFS og OS er imidlertid usikker.

6. Konklusion

Anti-EGFR monoklonale antistoffer er blandt standardbehandlingsmulighederne for patienter med metastatisk CRC i betragtning af deres etablerede effektivitet. Det er nu klart, at fordelen ved antiEGFR monoklonale antistoffer er isoleret til patienter med KRAS WT-tumorer. Det ser ud til, at KRAS-mutationsstatus kun er begyndelsen på vores forståelse af EGFR som en integreret komponent i CRC’s biologi. Da kun en delmængde af patienterne reagerer på antiEGFR-behandling, er der behov for bedre prædiktorer til at styre udvælgelsen af patienter til en sådan behandling. Der er blevet opdaget flere vigtige komponenter i EGFR-signalvejen, herunder BRAF, PTEN, AKT og PI3K, som fortjener yderligere undersøgelse som forudsigere af respons på eksisterende behandlinger eller som mål for nye interventioner. Det uventede skadelige resultat i forbindelse med kombineret EGFR- og VEGF-blokade er en påmindelse om, hvor meget der stadig er at lære. Nye kombinationer og nye midler vil fortsat kaste lys over, hvordan man kan overvinde resistens over for EGFR-hæmmere, og forhåbentlig vil der blive identificeret nye mål. Der er også behov for yderligere undersøgelser af, hvordan vi kan anvende vores viden om EGFR-hæmmere til at forbedre resultaterne i den adjuvante og neoadjuvante behandling.

Leave a Reply

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.