Cuando la enfermedad de Huntington llega pronto

Elli Hofmeister

Elli Hofmeister empezó a mostrar signos de la enfermedad de Huntington a una edad temprana.Crédito: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeister empezó a quedarse atrás en la escuela cuando tenía 8 años. A los 9 años, necesitaba una hora más de clases particulares cada noche para mantenerse al día. La familia de Elli atribuyó sus problemas a un problema de aprendizaje. Pero cuando Elli, a los 13 años, empezó a cojear y a arrastrar las palabras, «todo empezó a encajar», dice su madre, Camille Tulenchik, peluquera de Maple Lake, Minnesota.

Cuando Tulenchik estaba embarazada de Elli, consultó a un asesor genético porque su novio de entonces tenía antecedentes familiares de enfermedad de Huntington. El novio no sabía si había heredado una copia mutada del gen de la huntingtina, responsable de la enfermedad; si lo había hecho, habría un 50% de posibilidades de que Elli también lo hubiera hecho. Pero si Elli resultaba ser portadora del gen, explicaba el asesor, probablemente no desarrollaría los síntomas hasta la edad adulta. Tulenchik recuerda que pensó: «Tenemos mucho tiempo»

Sólo cuando Elli empezó a tener problemas físicos al principio de la adolescencia, Tulenchik decidió informarse sobre el riesgo genético de su hija. «Cuando el médico del siglo XIX George Huntington describió la devastadora enfermedad neurológica que ahora lleva su nombre, escribió que no conocía ningún caso en el que la persona afectada hubiera mostrado signos evidentes de la enfermedad antes de los 30 años. Sin embargo, el primer caso documentado de la enfermedad de Huntington juvenil (EHJ) es casi una década anterior a su informe seminal de 1872, y los neurólogos estiman ahora que alrededor del 5% de los casos de la enfermedad de Huntington se diagnostican antes de que la persona afectada cumpla los 20 años (véase «En los extremos»).

El principal determinante de la edad de aparición es el número de repeticiones de un determinado triplete de bases de ADN en el gen de la huntingtina: una versión normal del gen contiene 35 o menos de estas repeticiones; 36 o más da lugar a la formación de una proteína inestable que causa la enfermedad de Huntington. Cuanto mayor es el número de repeticiones, más inestable es la proteína y más probable es que la persona enferme de joven. Elli tiene 65 repeticiones, mucho más allá del umbral vagamente definido de 50 repeticiones a partir del cual la EHJ se vuelve más común. Su padre sólo tiene 44 repeticiones, pero los errores en la replicación del ADN hicieron que Elli heredara una región mutada aún más larga.

Adaptado de: R. H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

Sin embargo, el hecho de que alguien tenga un gran número de repeticiones no significa que vaya a mostrar signos de la enfermedad de Huntington durante su etapa escolar. «Debe haber otros factores que influyan en la edad de inicio», dice Martha Nance, directora médica de la Clínica de la Enfermedad de Huntington del Centro Médico del Condado de Hennepin, en Minneapolis (Minnesota). «Simplemente no sabemos cuáles son».

De hecho, gran parte de la EHJ sigue rodeada de misterio, en gran parte porque pocos investigadores han estudiado la enfermedad en personas jóvenes. Tomemos, por ejemplo, el Consorcio de Modificadores Genéticos de la Enfermedad de Huntington, que emprendió el mayor estudio de mapeo de ADN de los genes asociados a la progresión de la enfermedad de Huntington (Consorcio GeM-HD, Cell 162, 516-526; 2015). De los 4.082 participantes en el estudio, solo 29 habían sido diagnosticados antes de los 20 años, según el neurogenético Jong-Min Lee, uno de los líderes del consorcio en el Hospital General de Massachusetts en Boston.

En los últimos años, el interés de los investigadores por la EHJ ha aumentado, y poco a poco el foco de atención se está desplazando hacia esta población única de pacientes. «Durante demasiado tiempo, la EHJ ha pasado desapercibida», afirma Peg Nopoulos, psiquiatra y neurocientífica de la Universidad de Iowa en Iowa City. «Es hora de prestar atención a los niños que padecen esta enfermedad».

Capturar los signos

Para Nopoulos, rellenar los datos que faltaban significaba empezar con un simple catálogo de las muchas formas en que los síntomas difieren entre los niños y los adultos con la enfermedad de Huntington. Entre los jóvenes con la enfermedad, la rigidez muscular es quizás la queja más común. Esto se debe a que los niños suelen desarrollar rigidez como uno de los síntomas iniciales relacionados con el movimiento, y rara vez presentan los movimientos espasmódicos e involuntarios conocidos como corea que caracterizan a la enfermedad de los adultos. Sin embargo, cuando Nopolous y sus colegas encuestaron a los cuidadores de pacientes con JHD, también se enteraron de una serie de otros problemas que no se encuentran en ninguna parte de la literatura médica.

Como Nopoulos y su equipo informaron el año pasado (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), más de tres cuartas partes de los encuestados dijeron que sus pupilos experimentaban tics, el 69% dijo que tenían algún tipo de dolor, y alrededor de la mitad dijo que estaban lidiando con picazón de moderada a severa. Estos síntomas se registraban raramente en los adultos, pero parecían estar muy extendidos en los niños con JHD. «Esto sugiere que la enfermedad de Huntington de inicio juvenil está afectando a partes del cerebro de forma diferente a la enfermedad de inicio adulto», dice Nance, que colaboró en el estudio.

Para seguir investigando esas diferencias neurológicas, Nopoulos ha utilizado imágenes de resonancia magnética para escanear los cerebros de unos 25 niños con EHJ (incluida Elli), así como los de cientos de jóvenes sanos. Un rasgo característico de la enfermedad de Huntington es que las células nerviosas del cuerpo estriado, una región de control motor situada en el centro del cerebro, se encogen y mueren a medida que la enfermedad avanza; y, de hecho, en los participantes en el estudio con JHD, «el cuerpo estriado está frito», dice Nopoulos.

Sin embargo, los escáneres también revelaron que, a medida que el cuerpo estriado se encoge en estos niños, otra estructura cerebral relacionada con el movimiento -el cerebelo- se agranda. Esta «compensación patológica», como la denomina Nopoulos, podría explicar por qué los jóvenes con la enfermedad de Huntington parecen saltarse la fase de corea de la enfermedad y pasar directamente a la rigidez.

Al crecer demasiado, el cerebelo no sólo compensa las funciones motoras perdidas del cuerpo estriado, sino que se pasa de la raya y frena el movimiento por completo.

Nopoulos presentó estos descubrimientos en febrero en la 13ª Conferencia Anual sobre Terapéutica de la Enfermedad de Huntington, en la que uno de los pocos científicos que discutió los datos sobre la EHJ fue Mahmoud Pouladi, neurogenético del Laboratorio Traslacional de Medicina Genética A*STAR y de la Universidad Nacional de Singapur. El equipo de Pouladi consiguió que las líneas de células madre generadas a partir de niños con la enfermedad de Huntington formaran lo que equivale a cerebros en miniatura en 3D. La enfermedad suele asociarse a la neurodegeneración, pero los experimentos con las estructuras cerebrales de Pouladi sugieren que también está relacionada con el desarrollo neurológico, y cuanto mayor sea el número de repeticiones de tripletes, más anormal será ese desarrollo.

Otra forma de estudiar las bases moleculares de la enfermedad de Huntington -y de intentar desarrollar tratamientos para revertirla- es utilizar modelos de ratones transgénicos. Pocos científicos que diseñan genéticamente ratones para estudiar la enfermedad de Huntington se proponen explícitamente modelar la JHD en lugar de la enfermedad de inicio en la edad adulta. Pero según Gillian Bates, neurocientífica molecular del University College de Londres, eso es lo que la comunidad investigadora ha hecho inadvertidamente. «Todos nuestros modelos de ratón son modelos de la forma juvenil de la enfermedad», dice.

Para observar la neurodegeneración durante la corta vida de un ratón -y a lo largo de un curso de tiempo que sea adecuado para la experimentación- «a menudo empujamos la enfermedad a propósito», explica Cat Lutz, director del depósito de ratones del Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine. En el caso de la enfermedad de Huntington, eso significa aumentar el número de repeticiones de tripletes hasta un nivel que provocaría la aparición de la enfermedad en la infancia en las personas.

Este protocolo podría explicar por qué la mayoría de los modelos de ratón muestran muchos rasgos distintivos de la EHJ, como la rigidez y la susceptibilidad a las convulsiones, e incluso podría poner en duda la validez de extrapolar los datos de los ratones a la enfermedad de Huntington de inicio en la edad adulta. También podría significar que los científicos saben más sobre la neurología básica de la EHJ de lo que creen.

Por otra parte, esos síntomas podrían ser sólo un reflejo de cómo se manifiesta la enfermedad de Huntington en un roedor, y podrían no tener nada que ver con el número de repeticiones de tripletes o los tipos de la enfermedad en las personas. La verdad, dice David Howland, director de investigación de nuevos modelos animales para la enfermedad de Huntington en la Fundación CHDI, una organización estadounidense sin ánimo de lucro, es que «no sabemos lo buenos que son realmente nuestros modelos».

Cuestión de escala

Se están invirtiendo más esfuerzos en desarrollar herramientas para la investigación clínica de la EHJ. Un grupo de trabajo de la Red Europea de la Enfermedad de Huntington, dirigido por el genetista clínico Oliver Quarrell, del Hospital Infantil de Sheffield (Reino Unido), llevó a cabo un estudio observacional de cinco años en el que se realizó un seguimiento de 95 personas a las que se les había diagnosticado la enfermedad de Huntington a la edad de 25 años o antes, utilizando la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington, la métrica más utilizada y mejor validada de la progresión clínica.

Los resultados aún no se han publicado, pero Quarrell afirma que la herramienta de evaluación no era adecuada para medir las funciones motoras de estos pacientes jóvenes porque hace mucho hincapié en la corea y mucho menos en los síntomas relacionados con la rigidez. Él y sus colegas están trabajando ahora en una escala modificada para que se ajuste mejor a las características distintivas de la EHJ.

Esa herramienta será importante a la luz de una resolución de la Agencia Europea del Medicamento que establece que, a partir de julio de 2018, las empresas que desarrollen fármacos para la enfermedad de Huntington tendrán que probar dichos tratamientos en poblaciones pediátricas antes de que los productos puedan recibir la aprobación de comercialización. En la actualidad, todos los fármacos utilizados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington -incluidos los moduladores de la dopamina, los anticonvulsivos, los ansiolíticos y los relajantes musculares- se toman fuera de la etiqueta. Elli, por ejemplo, utiliza un medicamento que suele recetarse para la enfermedad de Parkinson para aliviar su rigidez, analgésicos de venta libre para tratar los dolores y fisioterapia para mantenerse lo más flexible posible.

Su madre sigue sitios web como HDBuzz para estar al tanto de los últimos ensayos de medicamentos. Luego discute las opciones con Nance, la neuróloga de Elli, pero todavía no ha encontrado nada prometedor que también acepte participantes más jóvenes. Para inscribirse en un estudio sobre uno de los tratamientos que pretende silenciar el gen mutado de la huntingtina, por ejemplo, los voluntarios deben tener al menos 25 años. «Ahora mismo siento que nuestras opciones son muy limitadas», dice Tulenchik.

Elli cumplió 20 años en febrero. Tres días a la semana, asiste a un programa de transición para jóvenes adultos con necesidades especiales, donde ayuda a llevar la cafetería. También es voluntaria en una residencia de ancianos cercana, decorando el tablón de anuncios y limpiando los cartones de bingo, los fideos de la piscina y los instrumentos musicales. Para su último cumpleaños, Elli organizó una fiesta de pijamas sólo para sus familiares femeninos más cercanos, incluida su hermana Violet, lo que significó que su hermano Zander no pudo asistir. «¡No se admiten chicos!», dice Elli, de forma lenta e indistinta.

Decoraron máscaras, comieron tarta y helado, y se quedaron despiertos hasta pasada la medianoche, viendo Fly Away Home, un drama familiar de la época de los noventa en el que una adolescente enseña a volar a sus gansos mascota. «Nuestro lema es: ‘Hoy es nuestro mejor día'», dice Tulenchik. «Sólo nos centramos en el día de hoy».

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