Farmakokinetika indometacinu v těhotenství | Rob Kettenburg

4 Diskuse

PTL a PTB jsou nejčastější příčinou perinatální morbidity a mortality. Použití indometacinu v těhotenství vychází ze zkušeností získaných ze studií, v nichž byl tento lék použit k léčbě PTL. V placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že indometacin je v léčbě PTL lepší než placebo . Ve skutečnosti se běžně používá jako prvnílinetokolytikum u žen, které mají PTL.

Indometacin může být podáván perorálně nebo rektálně s 50 až 100 mg náplňovou dávkou, po které následuje 25 mg perorálně každých 4-6 hodin . V této studii bylo zjištěno, že absorpce indometacinu v ustáleném stavu u těhotných subjektů je rychlá, s průměrnou hodnotou tmax 1,3 ± 0,7 h. Tato hodnota je podobná údajům tmax pro indometacin podávaný netěhotným subjektům .

Tabulka 3 ukazuje, že zjevná clearance indometacinu během těhotenství zjištěná v této studii (14,5 ± 5,5 l/h) je vyššínež clearance v ustáleném stavu uváděná u netěhotných subjektů (v rozmezí 6,5 až 9,8 l/h). Vzhledem k vyšší clearance indometacinu pozorované během těhotenství vedou čtyři denní25 mg dávky léku ke stejnému Cave indometacinu u těhotných subjektů jako pouze tři denní 25 mg dávky u netěhotných subjektů studovanýchBaberem a kol. . HodnotaCave u těhotných subjektů byla také o 37 % nižší nežCave uváděná po třech denních dávkách 25 mg u účastnic studie Alvána a kol. , které více odpovídají věku a tělesné hmotnosti těhotných subjektů v tétostudii.

Tabulka 3

Srovnání údajů CL/Fss a Cavedata z tohoto šetření u těhotných osob, které dostávaly 25 mg indometacinu perorálněkaždých 6 hodin, s údaji Cave a CL/Fss uváděnými v literatuře u osob, které nedostávaly indometacin.těhotné subjekty

Studie Subjekty Věk (roky) Hmotnost (kg) Dávka (mg) Cave (μg/ml) CL/Fss (L/h)
Současná studie 25 těhotných žen 26.2 ± 6,5 79,7 ± 22,9 25 (každých 6 h) 0,32 ± 0,09 14,5 ± 5.5
Alván et al. 5 mužů 22-29 65-93 25 (každých 8 h) 0.51 ± 0,14 6,5 ± 1,6
Baber et al. 5 samců + 15 nebřezích samic 55,3 NRa 25 (každých 8 h) 0.32 ± 0,02 9,8
Rainsford et al. 16 mužů 20-32 75 ± 6,8 50 (každých 8 h) 0,96 6.5

Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± SD, pokud jsou k dispozici

CL/Fss zjevná perorální clearance v ustáleném stavu,Cave průměrná koncentrace léčiva v ustáleném stavu,NR není uvedena

aNR, ale vychází z uváděné hodnoty clearance normalizované podle hmotnosti (0.207L/h/kg) se odhaduje, že průměrná hmotnost je přibližně 50 kg

Pozorované zvýšení zdánlivé clearance indometacinu u těhotných žen může být způsobeno rozdíly v absorpci, zvýšeným vylučováním močí, sníženou koncentrací albuminu nebo rozsáhlejším jaterním metabolismem léčiva během těhotenství. Ačkolifyziologické změny spojené s těhotenstvím mohou ovlivnit absorpci některých léčiv, úplná absorpce indometacinu pozorovaná v předchozích studiích naznačuje, že je méně pravděpodobné, že by se jednalo o významný faktor. Méně než 5 % indometacinu se vylučuje v nezměněné podobě močí . V této studii byla průměrnáCLR pouze 0,15 ± 0,07 l/h (n = 16) a meankumulativní vylučování nezměněného indometacinu močí v rámci 6hodinové ustálenéfarmakokinetické studie bylo 280 ± 147 μg. To představuje něco málo přes 1 % podané dávky a Traeger et al. zaznamenali jen mírně vyšší vylučování indometacinu močí u těhotných žen ve srovnání s netěhotnými ženami. Snížené koncentrace albuminu během těhotenství by mohly vést ke zvýšenífrakce nevázaného indometacinu, což může vést ke zvýšené clearance léčiva . Indometacin je rozsáhle metabolizován na metabolity fáze I (jako je O-desmethylindometacin) a metabolity fáze II (včetně indometacin acylglukuronidu, O-desmethylindometacin acylglukuronidu aO-desmethylindometacin éterglukuronidu) . Biotransformace indometacinu naO-desmethylindometacin je primárně katalyzována cytochromem P450 (CYP) 2C9. Zdá se, že aktivita tohoto enzymu je v těhotenství zvýšena přibližně 1,5krát, což je podobné násobnému zvýšení zjevné clearance indometacinu pozorovanému u těhotných osob, které se účastnily této studie. Předpokládá se, že zvýšení koncentrací estradiolu v souvislosti s těhotenstvím může ovlivnit aktivitu CYP2C9.

Mezi výše uvedenými faktory ovlivňujícími clearance indometacinu v těhotenství může být nejpodstatnější zvýšená biotransformace. Placentární přenos indometacinu by však neměl být opomíjen, protože ve vzorcích pupečníkové krve byly zjištěny významné koncentrace léčiva. Proto má míra přenosu léčiva do fetálního kompartmentu také vliv na celkovou míru clearance indometacinu z mateřského oběhu. Nicméně z této studie nelze vyvodit závěr, zda by zvýšená clearance pozorovaná u těhotných subjektů vyžadovala podávání vyšší dávky pro zvládnutí PTL.

Údaje z pupečníkové krve shromážděné v době porodu u pěti párů matka-dítě v této studii odhalily poměr pupečníkové a mateřské plazmy 4,0 ± 1,1.

. Po jednorázové perorální dávce 2,5 mg/kg podané matce krátce před porodem (175 mg při předpokládané tělesné hmotnosti 70 kg) Traeger a spol. pozorovali poměr pupečníkové a mateřské plazmy v rozmezí přibližně 0,16-1,6 v závislosti na době od podání léku. Pozorovali, že poměr se blíží jedné po4-5 h. Podobně Moise et al. pozorovali poměr pupečníku k matce blízký jednotce asi 6 h po podání jedné perorální dávky 50 mg.

Vyšší poměr pupečníku k matce pozorovaný v této studii je pravděpodobně vyššínež tyto jiné uváděné hodnoty ze dvou důvodů. Za prvé, tato studie probíhala v ustáleném stavu, zatímco ostatní studie stanovily poměr pupečníku k matce po podání jedné dávky. odhadovaný poločas indometacinu u nedonošených a novorozených dětí je téměř sedmkrát delší než poločas indometacinu u dospělých . Tato pomalejší clearance z plodu může být způsobena sníženou kapacitou biotransformačních reakcí u vyvíjejícího se plodu a/nebo farmakologickými účinky samotného indometacinu, které snižují výdej moči plodu . Jelikož se léčivo z plodu vylučuje pomaleji, může se v průběhu času kumulovat více léčiva, což může vysvětlovat vyšší poměry mezi pupečníkem a matkou pozorované při dávkování v ustáleném stavu.

Druhým faktorem, který může ovlivňovat poměry mezi pupečníkem a matkou, je doba mezi poslední dávkou a porodem, která v tomto šetření činila až 51 h, ale v dříve publikovaných studiích se pohybovala pouze mezi 1 a 9 h . Obrázek 2a ukazuje, že hladiny indometacinu v krvi matky i plodu měly tendenci klesat v závislosti na době od podání poslední dávky před porodem.

Na obrázku 2b jsou znázorněny vztahy mezi hladinami indometacinu v krvi pupečníku a dobou od podání poslední dávky i celkovou dobou podávání.Nejvyšší koncentrace v pupečníkové krvi byla pozorována v případě, kdy byl lék dávkován 14 po sobě jdoucích dnů před porodem a od poslední dávky uplynulo pouze 8 h. Ačkoli je k dispozici pouze pět datových bodů, existuje shoda v trendech poklesu koncentrací v pupečníkové krvi se zkracující se dobou dávkování a prodlužující se dobou mezi dávkou a porodem.

Jeden subjekt (č. 14 v tabulceS1) se jevil jako odlehlý, měl nižší stupeň expozice léku a vyšší perorální clearance ve srovnání s ostatními účastníky studie. Jako vysvětlení tohoto pozorování nevyčnívají žádné dostupnéauxiliární údaje. Ačkoli subjekt č. 14 uvedl, že kouří půl krabičky cigaret denně, a bylo prokázáno, že kouření mění expresi některých enzymů metabolizujících léčiva, údaje od ostatních kuřáků, kteří se účastnili této studie, nenaznačují žádný specifický vliv stavu kouření na celkové farmakokinetické profily. Je možné, že subjekt č. 14 je rychlý metabolizátor na základě farmakogenetických rozdílů, které nebyly v rámci této studie zkoumány.

Ačkoli nebyly zjištěny žádné specifické trendy ve farmakokinetických parametrech v závislosti na gestačním věku, jeden subjekt, který byl studován ve 14. týdnu těhotenství, měl nejnižší hodnotu Cmin a hodnotu AUCss, která byla o 25 % nižší než průměrná hodnota AUCss u ostatních subjektů (gestační věk 22-31 týdnů). Nicméně vzhledem k tomu, že byl studován pouze jeden účastník v časnémtěhotenství, nelze dělat žádné závěry ohledně vlivu gestačního věku na farmakokinetiku indometacinu.

Klinické údaje v tabulkách S1, S2 a S3 (viz ESM) byly hodnoceny z hlediska rozdílů mezi farmakokinetickýmiparametry subjektů, kterým byl indometacin předepsán pro PTL versus krátké děložní hrdlo.Přestože existovaly značné rozdíly v délce podávání, subjekty, které dostávalyindometacin pro krátký děložní čípek a/nebo nálevové blány, užívaly lék signifikantně delší dobu (30,5 ± 30,2 dne) než subjekty, kterým byl lék předepsán pro PTL (11,9 ± 11,1 dne; p < 0,05). Kromě toho byla zjevná clearance indometacinu v ustáleném stavu významně vyšší u subjektů léčených pro krátký děložní čípek (17,7 ± 8,1 l/h) než u subjektů léčených pro PTL (12,7 ± 3,0 l/h; p < 0,05).

U subjektů léčených pro PTL byla doba mezi poslední dávkou indometacinu a porodem nejméně 11 dní u 12 subjektů, které měly průměrný BMI 28,2 ± 5,7 kg/m2. Tři subjekty léčené pro PTL, které porodily do 3 dnů od poslední dávky, měly významně vyšší BMI (39,1 ± 12,8 kg/m2;p < 0,05). Podobně mezi subjekty užívajícími indometacin z důvoduzkráceného děložního hrdla a/nebo nálevových blan byla doba mezi poslední dávkou a porodem nejméně 29 dní u pěti subjektů, které měly průměrnou hodnotu BMI 27,9 ± 5,8 kg/m2. Tři subjekty léčené pro krátký děložní čípek a/nebo nálevkovité blányporodily do 3 dnů od poslední dávky a průměrný BMI těchto subjektů měl tendenci být vyšší (37,5 ± 6,6 kg/m2; p = 0,07).

Nebyly nicméně zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotáchCmax, AUCss nebo CL/Fss u subjektů, u nichž byl nebo nebyl porod odložen alespoň o 72 hodin, 7 dní nebo 30 dní od poslední dávky. Průměrná hodnota Cmax subjektů léčených PTL, u nichž byl porod odložen nejméně o 30 dní (1,36 ± 0,54 μg/ml; n = 7), byla sice vyšší než Cmax subjektů, u nichž porod nebyl odložen nejméně o 30 dní (0,95 ± 0,31 μg/ml;n = 8), ale nebylo to statisticky významné (p = 0,09). Nedostatek korelace mezi farmakokinetickými parametry a klinickými výsledky vtéto studii je podobný tomu, co bylo hlášeno u pacientů s revmatoidní artritidou. Baber etal. porovnávali farmakokinetiku indometacinu v ustáleném stavu u pacientů, kteří byli dříve klasifikováni jako respondéři nebo nonrespondéři na léčbuindometacinem, ale nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetických profilechrespondérů oproti nonrespondérům.

Oligohydramnion neboli málo plodové vody je potenciální komplikací užíváníindometacinu během těhotenství. Ta byla pozorována u čtyř těhotenství (viz tabulky S2 a S3 v ESM). U těchtočtyř subjektů byla průměrná hodnota tmax z ustálenéfarmakokinetické studie 0,63 ± 0,25 h. U ostatních 20 subjektů byla meanmax významně opožděna (1,42 ± 0,70 h;p < 0,05); mezi skupinami subjektů s oligohydramnionem nebo bez něj však nebyly zjištěny žádné významné rozdíly vAUCss, Cmax, Cmin neboCL/Fss. Kirshonet al. pozorovali, že dlouhodobá indometacinoterapie v děloze může způsobit snížení výdeje moči plodu, což může vést koligohydramniu; v této studii však nebyl mezi subjekty s oligohydramniem a bez oligohydramnia zjištěn žádný významný rozdíl v počtu dní podávání indometacinu (13,5 ± 5,8 vs. 19,2 ± 23,2 dní).

.

Leave a Reply

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.