Když Huntingtonova choroba přichází brzy

Elli Hofmeisterová

Elli Hofmeisterová začala vykazovat příznaky Huntingtonovy choroby již v raném věku. kredit: Ackerman + Gruber

Elli Hofmeisterová začala zaostávat ve škole, když jí bylo 8 let. V devíti letech potřebovala každý večer hodinu doučování navíc, aby udržela krok. Elliina rodina přičítala její problémy poruše učení. Když však Elli ve 13 letech začala kulhat a nezřetelně mluvit, „všechno do sebe zapadlo“, říká její matka Camille Tulenchiková, kadeřnice z Maple Lake v Minnesotě.

Když byla Tulenchiková těhotná s Elli, obrátila se na genetického poradce, protože její tehdejší přítel měl v rodině Huntingtonovu chorobu. Přítel nevěděl, zda zdědil zmutovanou kopii genu huntingtinu, který je za toto onemocnění zodpovědný; pokud by ji zdědil, byla by 50% pravděpodobnost, že ji zdědila i Elli. Pokud by se však ukázalo, že Elli je nositelkou genu, vysvětlil poradce, pravděpodobně by se u ní příznaky projevily až v dospělosti. Tulenchiková si vzpomíná, že si pomyslela: „Máme spoustu času.“

Teprve když se u Elli začaly v raném dospívání objevovat fyzické problémy, rozhodla se Tulenchiková přečíst si o genetickém riziku své dcery. „Podívala jsem se na Huntingtonovu chorobu, uviděla jsem slovo ‚juvenilní‘ a řekla jsem si: ‚Ale ne‘.“

Když v devatenáctém století lékař George Huntington popisoval ničivé neurologické onemocnění, které dnes nese jeho jméno, napsal, že nezná žádný případ, kdy by se u postiženého projevily zřetelné známky nemoci před třicátým rokem života. Přesto nejstarší zdokumentovaný případ juvenilní Huntingtonovy choroby (JHD) předchází jeho zásadní zprávu z roku 1872 téměř o deset let – a neurologové nyní odhadují, že přibližně 5 % případů Huntingtonovy choroby je diagnostikováno před dosažením 20 let věku postiženého (viz „Na hranici“).

Hlavním faktorem určujícím věk nástupu je počet opakování určitého tripletu bází DNA v genu huntingtinu: normální verze genu obsahuje 35 nebo méně takových opakování; 36 nebo více vede k tvorbě nestabilního proteinu, který způsobuje Huntingtonovu chorobu. Čím větší je počet opakování, tím nestabilnější je protein a tím větší je pravděpodobnost, že člověk onemocní již v mládí. Elli má 65 opakování, což je daleko za volně definovanou hranicí 50 opakování, při které se JHD stává častější. Její otec má pouze 44 opakování, ale chyby v replikaci DNA způsobily, že Elli zdědila ještě delší zmutovanou oblast.

Převzato z: JHD: H. Myers. NeuroRx 1, 255-262 (2004).

To, že má někdo velký počet repetic, však ještě neznamená, že se u něj během školní docházky projeví příznaky Huntingtonovy choroby. „Musí existovat další faktory, které ovlivňují věk nástupu choroby,“ říká Martha Nanceová, lékařská ředitelka kliniky Huntingtonovy choroby v Hennepin County Medical Center v Minneapolis v Minnesotě. „Jen nevíme, jaké to jsou.“

Ve skutečnosti zůstává velká část JHD zahalena tajemstvím, a to především proto, že jen málo vědců studovalo tuto nemoc u mladých lidí. Vezměme si například konsorcium Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium, které podniklo největší studii mapování DNA genů spojených s progresí Huntingtonovy choroby (GeM-HD Consortium, Cell 162, 516-526; 2015). Podle neurogenetika Jong-Min Leeho, jednoho z vedoucích pracovníků konsorcia z Massachusetts General Hospital v Bostonu, bylo ze 4 082 účastníků studie pouze 29 diagnostikováno před 20. rokem života.

V posledních letech se zájem vědců o JHD zvýšil – a pozornost se pomalu přesouvá na tuto jedinečnou populaci pacientů. „Příliš dlouho byla JHD pod drobnohledem,“ říká Peg Nopoulosová, psychiatrička a neuroložka z University of Iowa v Iowa City. „Je načase věnovat pozornost dětem, které touto nemocí trpí.“

Zachytit příznaky

Pro Nopoulosovou znamenalo doplnění chybějících údajů začít jednoduchým katalogem mnoha způsobů, kterými se příznaky u dětí a dospělých s Huntingtonovou chorobou liší. Mezi mladými lidmi s tímto onemocněním je zřejmě nejčastější stížností svalová ztuhlost. Je to proto, že u dětí se obvykle objevuje ztuhlost jako jeden z počátečních příznaků souvisejících s pohybem a jen zřídka se u nich objevují trhavé, mimovolní pohyby známé jako chorea, které jsou charakteristické pro onemocnění dospělých. Když však Nopolousová a její kolegové provedli průzkum mezi pečovateli o pacienty s JHD, dozvěděli se také o řadě dalších problémů, které se v lékařské literatuře nikde nevyskytují.

Jak Nopolousová a její tým uvedli v loňském roce (A. D. Moser et al. Neurodegener. Dis. Manag. 7, 307-315; 2017), více než tři čtvrtiny respondentů uvedly, že jejich svěřenci trpí tiky, 69 % uvedlo, že mají nějaký druh bolesti, a přibližně polovina uvedla, že se potýká se středně silným až silným svěděním. Tyto příznaky byly u dospělých zaznamenány zřídka, ale u dětí s JHD se zdály být rozšířené. „Naznačuje to, že Huntingtonova choroba v juvenilním věku ovlivňuje části mozku jiným způsobem než u onemocnění dospělých,“ říká Nance, který na průzkumu spolupracoval.

K dalšímu zkoumání těchto neurologických rozdílů použil Nopoulos magnetickou rezonanci ke skenování mozků asi 25 dětí s JHD (včetně Elli) a také mozků stovek zdravých mladých lidí. Charakteristickým rysem Huntingtonovy choroby je, že nervové buňky striata, oblasti řídící motoriku v centru mozku, se s postupující chorobou scvrkávají a odumírají – a skutečně, u účastníků studie s JHD „je striatum prostě opečené“, říká Nopoulos.

Snímky však také odhalily, že jak se striatum u těchto dětí scvrkává, zvětšuje se jiná struktura mozku související s pohybem – mozeček. Tato „patologická kompenzace“, jak ji nazývá Nopoulos, by mohla vysvětlit, proč se zdá, že mladí lidé s Huntingtonovou chorobou přeskočí fázi chorey a přejdou rovnou ke strnulosti.

Tím, že se mozeček příliš zvětšuje, nejenže nahrazuje chybějící motorické funkce striata, ale překračuje hranici a zcela brzdí pohyb.

Nopoulos prezentoval tyto výsledky v únoru na 13. výroční konferenci o terapii Huntingtonovy choroby – na které jako jeden z mála dalších vědců diskutoval o údajích o JHD Mahmoud Pouladi, neurogenetik z A*STAR Translational Laboratory in Genetic Medicine a National University of Singapore. Pouladiho tým přiměl linie kmenových buněk vytvořené z dětí s Huntingtonovou chorobou, aby vytvořily něco jako miniaturní 3D mozky. Onemocnění je obvykle spojováno s neurodegenerací, ale experimenty s Pouladiho mozkovými strukturami naznačují, že souvisí také s neurodevelopmentem – a čím větší je počet tripletových repetic, tím abnormálnější tento vývoj bude.

Dalším způsobem, jak studovat molekulární podstatu JHD – a pokusit se vyvinout léčbu, která by toto onemocnění zvrátila – je použití transgenních myších modelů. Jen málo vědců, kteří geneticky upravují myši za účelem studia Huntingtonovy choroby, si výslovně klade za cíl modelovat JHD, a nikoli nemoc dospělých. Podle Gillian Batesové, molekulární neuroložky z University College London, to však výzkumná komunita možná udělala neúmyslně. „Všechny naše myší modely jsou modely juvenilní formy nemoci,“ říká.“

Chceme-li pozorovat neurodegeneraci během krátkého života myši – a v časovém průběhu, který je vhodný pro experimenty – „často cíleně tlačíme na nemoc“, vysvětluje Cat Lutzová, ředitelka myšího úložiště v Jacksonově laboratoři v Bar Harboru ve státě Maine. V případě Huntingtonovy choroby to znamená zvýšit počet tripletových repetic na úroveň, která by u lidí způsobila nástup nemoci v dětství.

Tento protokol by mohl vysvětlit, proč většina myších modelů vykazuje mnoho charakteristických znaků JHD, včetně ztuhlosti a náchylnosti k záchvatům – a mohl by dokonce zpochybnit platnost extrapolace údajů z myší na Huntingtonovu chorobu dospělých. Mohlo by to také znamenat, že vědci vědí o základní neurologii JHD více, než si uvědomují.

Také by tyto příznaky mohly být jen odrazem toho, jak se Huntingtonova choroba projevuje u hlodavců, a nemusely by mít nic společného s počtem tripletových repetic nebo typy onemocnění u lidí. Pravdou je, říká David Howland, ředitel výzkumu nových zvířecích modelů Huntingtonovy choroby v americké neziskové organizaci CHDI Foundation, že „nevíme, jak dobré naše modely ve skutečnosti jsou“.

Záležitost rozsahu

Větší úsilí se vynakládá na vývoj nástrojů pro klinické vyšetřování JHD. Pracovní skupina Evropské sítě pro Huntingtonovu chorobu, vedená klinickým genetikem Oliverem Quarrellem z Dětské nemocnice v Sheffieldu ve Velké Británii, provedla pětiletou observační studii, která sledovala 95 osob, u nichž byla Huntingtonova choroba diagnostikována ve věku 25 let nebo dříve, pomocí Unifikované stupnice hodnocení Huntingtonovy choroby, která je nejpoužívanějším a nejlépe ověřeným ukazatelem klinické progrese.

Výsledky zatím nebyly zveřejněny, ale Quarrell tvrdí, že tento hodnotící nástroj byl pro měření motorických funkcí u těchto mladých pacientů nevhodný, protože klade velký důraz na choreu a mnohem menší na příznaky související s rigiditou. On a jeho kolegové nyní pracují na upravené škále, která by lépe odpovídala odlišným rysům JHD.

Tento nástroj bude důležitý ve světle rozhodnutí Evropské agentury pro léčivé přípravky, které stanoví, že od července 2018 budou muset společnosti, které vyvíjejí léky na Huntingtonovu chorobu, testovat takovou léčbu na dětské populaci, než budou moci tyto přípravky získat povolení k uvedení na trh. V současné době jsou všechny léky používané k léčbě příznaků JHD – včetně modulátorů dopaminu, léků proti záchvatům, léků proti úzkosti a svalových relaxancií – užívány mimo značku. Elli například užívá lék, který se běžně předepisuje při Parkinsonově chorobě, aby zmírnila svou ztuhlost, volně prodejné léky proti bolesti, aby se vypořádala s bolestmi, a fyzikální terapii, aby zůstala co nejvíce pružná.

Její matka sleduje webové stránky, jako je HDBuzz, aby měla přehled o nejnovějších testech léků. Poté probírá možnosti s Nance, Elliinou neuroložkou, ale zatím nenašla nic slibného, co by přijímalo i mladší účastníky. Aby se dobrovolníci mohli přihlásit do studie jedné z léčebných metod, jejímž cílem je například umlčet mutovaný gen huntingtin, musí jim být alespoň 25 let. „Právě teď mám pocit, že máme velmi omezené možnosti,“ říká Tulenchik.

Ellimu bylo v únoru 20 let. Tři dny v týdnu navštěvuje přechodový program pro mladé dospělé se speciálními potřebami, kde pomáhá vést kavárnu. Pracuje také jako dobrovolnice v nedalekém domově důchodců, kde zdobí nástěnku a uklízí karty na bingo, nudle do bazénu a hudební nástroje. Své poslední narozeniny Elli oslavila tak, že uspořádala přespání pouze pro své nejbližší příbuzné ženského pohlaví, včetně sestry Violet, což znamenalo, že její bratr Zander se nemohl zúčastnit. „Klukům vstup zakázán!“ říká Elli pomalu a nezřetelně.

Zdobily masky, jedly dort a zmrzlinu a zůstaly vzhůru i po půlnoci, kdy se dívaly na Odlet domů, pohodové rodinné drama z devadesátých let o teenagerce, která učí své domácí husy létat. „Naším mottem je: „Dnes je náš nejlepší den,“ říká Tulenchik. „Soustředíme se jen na dnešek.“

Leave a Reply

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.